بنزوات الإستراديول

بنزوات الإستراديول ( EB )، الذي يُباع تحت الاسم التجاري بروجينون-ب، من بين أسماء أخرى، هو دواء إستروجيني يُستخدم في العلاج الهرموني لأعراض انقطاع الطمث وانخفاض مستويات الإستروجين لدى النساء، وفي العلاج الهرموني للنساء المتحولات جنسيًا ، وفي علاج الاضطرابات النسائية . ^{[ 8 ] [ 12 ] [ 13 ]} كما يُستخدم أيضًا في علاج سرطان البروستاتا لدى الرجال. ^{[ 8 ]} ويُستخدم بنزوات الإستراديول أيضًا في الطب البيطري . ^{[ 14 ] [ 15 ]} عند استخدامه سريريًا، يُعطى الدواء عن طريق الحقن العضلي عادةً مرتين إلى ثلاث مرات أسبوعيًا. ^{[ 8 ] [ 12 ] [ 16 ]}

تشمل الآثار الجانبية لبنزوات الإستراديول ألمًا في الثدي ، وتضخمًا فيه ، وغثيانًا ، وصداعًا، واحتباسًا للسوائل . ^{[ 17 ]} بنزوات الإستراديول هو إستروجين ، وبالتالي فهو منبه لمستقبلات الإستروجين ، وهي الهدف البيولوجي للإستروجينات مثل الإستراديول . ^{[ 4 ] [ 5 ]} وهو إستر إستروجيني ودواء أولي للإستراديول في الجسم. ^{[ 4 ] [ 5 ]} لهذا السبب، يُعتبر شكلاً طبيعيًا ومطابقًا بيولوجيًا للإستروجين . ^{[ 4 ]}

اكتُشف بنزوات الإستراديول عام 1933، وطُرح للاستخدام الطبي في العام نفسه. ^{[ 4 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} وكان أول إستر إستراديول يُكتشف أو يُسوّق، ومن أوائل الإستروجينات التي استُخدمت في الطب. ^{[ 24 ]} إلى جانب ثنائي بروبيونات الإستراديول ، كان بنزوات الإستراديول من بين أكثر إسترات الإستراديول استخدامًا لسنوات عديدة بعد طرحه. ^{[ 25 ]} مع ذلك، في خمسينيات القرن العشرين، طُوّرت إسترات إستراديول طويلة المفعول تتطلب حقنًا أقل تكرارًا، مثل فاليرات الإستراديول وسيبيونات الإستراديول ، والتي حلت منذ ذلك الحين محل بنزوات الإستراديول إلى حد كبير. ^{[ 9 ]} ومع ذلك، لا يزال بنزوات الإستراديول متوفرًا على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم. ^{[ 15 ]} وهو غير متوفر للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة ، ولكنه متوفر هناك للاستخدام في الطب البيطري. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

تتشابه الاستخدامات الطبية لبنزوات الإستراديول مع استخدامات الإستراديول والإستروجينات الأخرى. [ 8 ^{] [ 12 ] يُستخدم بنزوات} الإستراديول في العلاج الهرموني لعلاج أعراض انقطاع الطمث، مثل الهبات الساخنة وضمور المهبل ، وفي علاج نقص الإستروجين وتأخر البلوغ الناتج عن قصور الغدد التناسلية أو لأسباب أخرى لدى النساء. ^{[ 8 ] [ 12 ]} كما يُستخدم في العلاج الهرموني للنساء المتحولات جنسيًا . ^{[ 13 ] [ 28 ] [ 29 ]} بالإضافة إلى العلاج الهرموني، يُستخدم بنزوات الإستراديول في علاج الاضطرابات النسائية ، مثل اضطرابات الدورة الشهرية ، ونزيف الرحم غير الطبيعي ، واحتقان الثدي . ^{[ 8 ] [ 12 ]} علاوة على ذلك، يُستخدم كشكل من أشكال العلاج بالإستروجين بجرعات عالية في العلاج التلطيفي لسرطان البروستاتا لدى الرجال. ^{[ 8 ]}

يتميز بنزوات الإستراديول بفترة تأثير قصيرة نسبيًا ، ويُعطى عن طريق الحقن العضلي عادةً مرتين إلى ثلاث  مرات أسبوعيًا. ^{[ 8 ] [ 12 ]} يُستخدم في علاج أعراض انقطاع الطمث بجرعة  ابتدائية تتراوح بين 1 و1.66 ملغ، ثم  بجرعة مداومة تتراوح بين 0.33 و1 ملغ مرتين أسبوعيًا، وفي علاج نقص الإستروجين وتأخر البلوغ بجرعة 1.66  ملغ مرتين إلى ثلاث مرات أسبوعيًا. ^{[ 8 ] [ 30 ]} أما الجرعة المستخدمة في العلاج الهرموني للنساء المتحولات جنسيًا فهي تتراوح بين 0.5 و1.5  ملغ مرتين إلى ثلاث مرات أسبوعيًا. ^{[ 13 ]} وفي علاج سرطان البروستاتا، يُستخدم بنزوات الإستراديول بجرعة 1.66  ملغ ثلاث مرات أسبوعيًا (بإجمالي 5  ملغ أسبوعيًا). ^{[ 8 ]}

تشمل موانع استخدام الإستروجين مشاكل التخثر ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، وأمراض الكبد ، وبعض أنواع السرطان الحساسة للهرمونات مثل سرطان الثدي وسرطان بطانة الرحم ، وغيرها. ^{[ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]}

تتشابه الآثار الجانبية لبنزوات الإستراديول مع تلك الخاصة بالإستراديول. ومن أمثلة هذه الآثار الجانبية : ألم وتضخم الثدي ، والغثيان ، والانتفاخ ، والوذمة ، والصداع ، والكلف . ^{[ 17 ]}

قد تشمل أعراض فرط جرعة الإستروجين الغثيان والقيء والانتفاخ وزيادة الوزن واحتباس السوائل وألم الثدي والإفرازات المهبلية وثقل الساقين وتشنجات الساق . [ ^{59 ]} ويمكن تخفيف هذه الآثار الجانبية عن طريق تقليل جرعة ^{الإستروجين .} [ ^{59 ]}

قد تؤثر مثبطات ومحفزات السيتوكروم P450 على استقلاب الإستراديول ، وبالتالي على مستويات الإستراديول في الدورة الدموية. ^{[ 63 ]}

بنزوات الإستراديول هو ستيرويد إستران اصطناعي ، وهو إستر بنزوات (بنزين كاربوكسيلات) C3 للإستراديول . ^{[ 15 ] [ 65 ] [ 100 ]} يُعرف أيضًا باسم 3-بنزوات الإستراديول أو 3-بنزوات إسترا-1،3،5(10)-ترايين-3،17β-ديول. ^{[ 15 ] [ 65 ] [ 100 ]} من إسترات الإستراديول المرتبطة ببنزوات الإستراديول: ثنائي بروبيونات الإستراديول ، وهو إستر ثنائي بروبيونات C3،17β للإستراديول، وأسيتات الإستراديول ، وهو إستر أسيتات C3 للإستراديول.

معامل التوزيع التجريبي بين الأوكتانول والماء (logP) لبنزوات الإستراديول هو 4.7. ^{[ 101 ]}

• v
• ت
• هـ

الخصائص البنيوية لبعض إسترات الإستراديول

الإستروجين	بناء	إسترات				الوزن الجزيئي النسبي	المحتوى النسبي من الإستراديول (E2) ب	log P c
		المنصب(المناصب)	نصف (أو نصفين)	يكتب	الطول أ
إستراديول		–	–	–	–	1.00	1.00	4.0
أسيتات الإستراديول		ج3	حمض الإيثانويك	الأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة	2	1.15	0.87	4.2
بنزوات الإستراديول		ج3	حمض البنزويك	الأحماض الدهنية العطرية	– (~4–5)	1.38	0.72	4.7
إستراديول ديبروبيونات		C3، C17β	حمض البروبانويك (×2)	الأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة	3 (×2)	1.41	0.71	4.9
فاليرات الإستراديول		C17β	حمض البنتانويك	الأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة	5	1.31	0.76	5.6–6.3
بنزوات بوتيرات الإستراديول		C3، C17β	حمض البنزويك ، حمض الزبدة	الأحماض الدهنية المختلطة	– (~6, 2)	1.64	0.61	6.3
سيبيونات الإستراديول		C17β	حمض السيكلوبنتيل بروبانويك	الأحماض الدهنية الحلقية	– (~6)	1.46	0.69	6.9
إينانثات الإستراديول		C17β	حمض الهيبتانويك	الأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة	7	1.41	0.71	6.7–7.3
إستراديول ثنائيانثات		C3، C17β	حمض الهيبتانويك (×2)	الأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة	7 (×2)	1.82	0.55	8.1–10.4
إستراديول أنديسيلات		C17β	حمض الأنديكانويك	الأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة	11	1.62	0.62	9.2–9.8
ستيرات الإستراديول		C17β	حمض الأوكتاديكانويك	الأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة	18	1.98	0.51	12.2–12.4
إستراديول ديستيرات		C3، C17β	حمض الأوكتاديكانويك (×2)	الأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة	18 (×2)	2.96	0.34	20.2
كبريتات الإستراديول		ج3	حمض الكبريتيك	مُقترن قابل للذوبان في الماء	–	1.29	0.77	0.3–3.8
غلوكورونيد الإستراديول		C17β	حمض الجلوكورونيك	مُقترن قابل للذوبان في الماء	–	1.65	0.61	2.1–2.7
فوسفات إستراموستين د		C3، C17β	نورموستين ، حمض الفوسفوريك	مُقترن قابل للذوبان في الماء	–	1.91	0.52	2.9–5.0
فوسفات بولي إستراديول هـ		C3–C17β	حمض الفوسفوريك	مُقترن قابل للذوبان في الماء	–	1.23 f	0.81 f	2.9 غرام
الهوامش: أ = طول سلسلة الإستر بذرات الكربون للأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة ، أو الطول التقريبي لسلسلة الإستر بذرات الكربون للأحماض الدهنية العطرية أو الحلقية . ب = المحتوى النسبي للإستراديول بالوزن (أي التعرض النسبي للإستروجين ). ج = معامل التوزيع التجريبي أو المتوقع بين الأوكتانول والماء (أي محبة الدهون / كراهية الماء ). تم استرجاعه من PubChem و ChemSpider و DrugBank . د = يُعرف أيضًا باسم فوسفات نورموستين الإستراديول . هـ = بوليمر فوسفات الإستراديول ( حوالي 13 وحدة متكررة ). و = الوزن الجزيئي النسبي أو محتوى الإستراديول لكل وحدة متكررة. ز = لوغاريتم معامل التوزيع (log P) للوحدة المتكررة (أي فوسفات الإستراديول). المصادر: انظر المقالات الفردية.

كان بنزوات الإستراديول من أوائل الإستروجينات التي طُوّرت وسُوّقت. ^{[ 21 ]} في عام 1932، وصف أدولف بوتيناندت بنزوات الإسترون ، وأفاد بأن مفعوله طويل الأمد . [ ^{11 ] [ 102 ] اكتشف} شوينك وهيلدبرانت في شركة شيرينغ الإستراديول عن طريق اختزال الإسترون في عام 1933، وشرعا في تصنيع بنزوات الإستراديول من الإستراديول في العام نفسه. ^{[ 4 ] [ 18 ]} حصلت شركة شيرينغ على براءة اختراع بنزوات الإستراديول في عام 1933 ، وطُرحت في محلول زيتي للاستخدام عن طريق الحقن العضلي تحت الاسم التجاري بروجينون ب في ذلك العام أيضًا. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} بحلول عام 1936، تم تسويق العديد من تركيبات بنزوات الإستراديول في محلول زيتي، بما في ذلك تحت الأسماء التجارية بروجينون ب من شركة شيرينغ، وديمينفورمون بنزوات من شركة روش - أورغانون ، وأويستروفورم ب من شركات الأدوية البريطانية . ^{[ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ]} وبحلول أوائل الأربعينيات، طرحت شركة سيبا أيضًا بن-أوفوسيلين . ^{[ 104 ] [ 105 ] [ 106 ]} وفي أواخر الأربعينيات، غيّرت سيبا الاسم التجاري بن-أوفوسيلين إلى بنزوات أوفوسيلين . ^{[ 110 ]} بعد طرحهما، كان بنزوات الإستراديول وديبروبيونات الإستراديول أكثر إسترات الإستراديول استخدامًا لسنوات عديدة. ^{[ 25 ]} ومع ذلك، تم تطوير وطرح فاليرات الإستراديول وسيبيونات الإستراديول ، وهما إسترات طويلة المفعول تتطلب تناولًا أقل تكرارًا، في الخمسينيات من القرن ^الماضي ، ومنذ ذلك الحين حلا محل بنزوات الإستراديول وديبروبيونات الإستراديول إلى حد كبير.^{9 ]}

تمت دراسة بنزوات الإستراديول بالاشتراك مع إينانثات نوريثيستيرون كوسيلة منع حمل مركبة قابلة للحقن مرة واحدة شهريًا ، ولكن في نهاية المطاف لم يكتمل تطويرها لهذا الغرض. ^{[ 115 ]}