فوسفات بولي إستراديول

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 19 صور
الموسوعة الحرة

فوسفات بولي إستراديول ( PEP )، الذي يُباع تحت الاسم التجاري إسترادورين ، هو دواء إستروجيني يُستخدم بشكل أساسي في علاج سرطان البروستاتا لدى الرجال. [ 1 ] [ 9 ] [ 2 ] [ 10 ] كما يُستخدم أيضًا لدى النساء لعلاج سرطان الثدي ، كجزء من العلاج الهرموني لعلاج انخفاض مستويات الإستروجين وأعراض انقطاع الطمث ، وكجزء من العلاج الهرموني الأنثوي للنساء المتحولات جنسيًا . [ 1 ] [ 11 ] يُعطى عن طريق الحقن العضلي مرة كل أربعة أسابيع. [ 1 ] [ 2 ] [ 12 ]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة لـ PEP الصداع ، وألم الثدي ، ونمو الثدي ، والتأنيث ، والضعف الجنسي ، والعقم ، والنزيف المهبلي . [ 1 ] [ 2 ] يُعد PEP هرمونًا إستروجينيًا ، وبالتالي فهو مُحفز لمستقبلات الإستروجين ، وهي الهدف البيولوجي لهرمونات الإستروجين مثل الإستراديول . [ 2 ] [ 6 ] [ 5 ] وهو عبارة عن إستر إستروجيني على شكل بوليمر ، ويُعتبر دواءً أوليًا طويل الأمد للإستراديول في الجسم. [ 2 ] [ 12 ] [ 5 ] [ 6 ] يبلغ نصف العمر البيولوجي لـ PEP أكثر من شهرين. [ 7 ] ولأن PEP يعمل عن طريق التحول إلى إستراديول، فإنه يُعتبر شكلاً طبيعيًا ومتطابقًا بيولوجيًا من الإستروجين. [ 5 ] [ 2 ] إن مستوى أمان إسترات الإستراديول التي تُعطى عن طريق الحقن، مثل PEP، قد تحسن بشكل كبير مقارنة بالإستروجينات الفموية الاصطناعية مثل إيثينيل إستراديول ودي إيثيل ستيلبيسترول . [ 2 ]

اكتُشف دواء PEP حوالي عام 1953، وطُرح للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة عام 1957. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] إلى جانب إستراديول أنديسيلات وإستراديول فاليرات ، استُخدم بكثرة في الولايات المتحدة وأوروبا كشكل من أشكال الإستروجين يُعطى عن طريق الحقن لعلاج الرجال المصابين بسرطان البروستاتا. [ 15 ] إلا أنه لم يعد متوفرًا في الولايات المتحدة [ 13 ] [ 16 ] وأوروبا. [ 1 ] [ 17 ] [ 18 ]

الاستخدامات الطبية

يُستخدم دواء PEP كحقنة عضلية لعلاج سرطان البروستاتا لدى الرجال باستخدام هرمون الإستروجين . [ 1 ] [ 2 ] كما يُستخدم لعلاج سرطان الثدي لدى النساء بعد انقطاع الطمث  بخمس سنوات على الأقل . [ 1 ] [ 19 ] [ 20 ] بالإضافة إلى ذلك، يُستخدم PEP في العلاج الهرموني التعويضي لانخفاض مستويات الإستروجين الناتج عن قصور الغدد التناسلية أو انقطاع الطمث لدى النساء. [ 1 ] كما يُستخدم في العلاج الهرموني الأنثوي للنساء المتحولات جنسيًا . [ 11 ] [ 21 ] يُعد PEP أحد أشكال العلاج بجرعات عالية من الإستروجين . [ 2 ] بعد الحقن، يُطلق ببطء شديد المادة الفعالة ، الإستراديول، على مدى عدة أشهر على الأقل. [ 22 ] [ 7 ]

تمت مقارنة العلاج الوقائي بعد الاستئصال الجراحي (PEP) بالحصار الأندروجيني المركب (CAB؛ الخصي بالإضافة إلى فلوتاميد ) لعلاج سرطان البروستاتا في تجربة سريرية عشوائية واسعة النطاق شملت 915 مريضًا. [ 23 ] [ 24 ] بعد 18.5 شهرًا، لم يُلاحظ أي فرق في معدل البقاء على قيد الحياة أو السمية القلبية الوعائية بين طريقتي العلاج. [ 23 ] [ 24 ] تشير هذه النتائج إلى أن أشكال الإستراديول المُعطاة عن طريق الحقن قد تتمتع بفعالية وأمان مماثلين للعلاج بحرمان الأندروجين (ADT) في علاج سرطان البروستاتا. [ 23 ] [ 24 ] بالإضافة إلى ذلك، قد تتمتع الإستروجينات بمزايا كبيرة مقارنةً بالعلاج بحرمان الأندروجين من حيث فقدان العظام والكسور ، والهبات الساخنة ، والوظيفة الجنسية ، ونوعية الحياة ، فضلًا عن توفير كبير في التكاليف مع أشكال الإستراديول المُعطاة عن طريق الحقن مقارنةً بالعلاج بنظائر الهرمون المُطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH) . [ 23 ] [ 24 ] من جهة أخرى، يحدث ألم الثدي والتثدي بنسب عالية جدًا مع استخدام الإستروجين، بينما تكون نسب حدوثهما منخفضة مع استئصال الخصيتين أو العلاج الكيميائي المساعد. [ 25 ] ومع ذلك، فإن التثدي المصاحب للإستروجين يكون عادةً خفيفًا إلى متوسط ​​الشدة، وعادةً ما يكون مزعجًا بشكل طفيف فقط. [ 2 ] إضافةً إلى ذلك، يمكن الوقاية من التثدي الناتج عن الإستروجين عن طريق التشعيع الوقائي للثديين، أو يمكن علاجه باستئصال الثدي . [ 2 ]

تمت دراسة دواء PEP لعلاج سرطان البروستاتا بجرعات 160  ملغ/شهر (ثلاث دراسات) و240  ملغ/شهر (أربع دراسات). [ 26 ] عند جرعة 160  ملغ/شهر، لا يُثبّط PEP مستويات التستوستيرون بشكل كامل ، إذ لا يصل إلى مستوى الخصاء، وهو أقل فعالية بشكل ملحوظ من استئصال الخصية في إبطاء تطور المرض. [ 26 ] [ 2 ] في المقابل، يؤدي PEP بجرعة 240  ملغ/شهر إلى تثبيط أكبر للتستوستيرون، ليصل إلى مستوى الخصاء بشكل مشابه لاستئصال الخصية، وهو مكافئ لاستئصال الخصية في الفعالية. [ 26 ] [ 2 ]

لعلاج سرطان البروستاتا لدى الرجال، يُعطى العلاج الوقائي بعد التعرض (PEP) عادةً بجرعة تتراوح بين 80 و320  ملغ كل 4  أسابيع خلال أول شهرين إلى ثلاثة  أشهر لرفع مستويات الإستراديول بسرعة. [ 1 ] بعد ذلك، وللحفاظ على مستويات الإستراديول، تُخفَّض الجرعة عادةً إلى ما بين 40 و160  ملغ كل 4  أسابيع بناءً على النتائج السريرية والمخبرية. [ 1 ] أما بالنسبة لسرطان الثدي وانخفاض مستويات الإستروجين لدى النساء، فتكون الجرعة من 40 إلى 80  ملغ كل 4  أسابيع. [ 1 ] وبالنسبة للنساء المتحولات جنسيًا، تكون الجرعة من 80 إلى 160  ملغ كل 4  أسابيع. [ 11 ] [ 21 ] [ 27 ] [ 5 ]

النماذج المتاحة

يُقدَّم دواء PEP على شكل مسحوق أو محلول مائي في قوارير وأمبولات ، إما بمفرده أو مع ميبفاكايين و/أو نيكوتيناميد ( فيتامين ب 3 ) للإعطاء عن طريق الحقن العضلي . [ 1 ] [ 28 ] [ 29 ] يُستخدم الميبفاكايين كمخدر موضعي لتجنب الشعور بالحرقان أثناء حقن PEP. [ 1 ] تحتوي كل قارورة/أمبولة من إسترادورين على 80  ملغ من PEP، و5  ملغ من هيدروكلوريد الميبفاكايين، و40  ملغ من النيكوتيناميد، و2  مل من الماء. [ 29 ]

موانع الاستخدام

إن موانع استخدام العلاج الوقائي بعد التعرض (PEP) هي نفسها إلى حد كبير موانع استخدام الإستراديول وتشمل: [ 1 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

تأثيرات جانبية

تفتقر الدراسات المنهجية إلى تناول الآثار الجانبية للعلاج الوقائي بعد التعرض. [ 1 ] ومع ذلك، يُفترض أن آثاره الجانبية مماثلة لتلك الخاصة بالإستراديول وإسترات الإستراديول الأخرى . [ 1 ] وتعتمد الآثار الجانبية للعلاج الوقائي بعد التعرض جزئيًا على الجنس. [ 1 ] وتشمل الآثار الجانبية الشائعة أو المتكررة (>10%) الصداع ، وآلام البطن ، والغثيان ، والطفح الجلدي ، والحكة ، وفقدان الرغبة الجنسية ، وضعف الانتصاب ، وألم الثدي ، والتثدي ، وظهور علامات الأنوثة ، وظهور علامات الذكورة ، والعقم ، والنزيف المهبلي أو التبقيع . [ 1 ] [ 34 ] تشمل الآثار الجانبية التي تحدث أحيانًا أو بشكل غير شائع (0.1-1%) احتباس الصوديوم والماء ، والوذمة ، وفرط الحساسية ، وتوتر الثدي ، والاكتئاب ، والدوخة ، واضطرابات الرؤية ، والخفقان ، وعسر الهضم ، والحمامى العقدية ، والشرى ، وألم الصدر . [ 1 ] تُعتبر جميع الآثار الجانبية الأخرى للعلاج الوقائي بعد التعرض نادرة. [ 1 ]

تشمل الآثار الجانبية النادرة (<0.1%) للعلاج الوقائي بعد التعرض زيادة الوزن ، وضعف تحمل الجلوكوز ، وتغيرات المزاج ( ابتهاج أو اكتئاب )، والعصبية ، والتعب ، والصداع ، والصداع النصفي ، وعدم تحمل العدسات اللاصقة ، وارتفاع ضغط الدم ، والجلطات الدموية ، والتهاب الوريد الخثاري ، والانسداد التجلطي ، وفشل القلب ، واحتشاء عضلة القلب ، والتقيؤ ، والانتفاخ ، واليرقان الركودي ، وحصى المرارة ، وارتفاعات عابرة في إنزيمات ناقلة الأمين والبيليروبين ، والحمامى متعددة الأشكال ، وفرط التصبغ ، وتشنجات العضلات ، وعسر الطمث ، والإفرازات المهبلية ، وأعراض تشبه أعراض ما قبل الحيض ، وتضخم الثدي ، وضمور الخصيتين ، وردود الفعل التحسسية (مثل الشرى ، والربو القصبي ، والصدمة التأقية ) الناتجة عن الميبفاكايين ، وردود الفعل في موضع الحقن (مثل الألم ، والخراجات المعقمة ). ، ارتشاحات التهابية ). [ 1 ]

بما أن المضاعفات الانصمامية الخثارية وغيرها من مضاعفات القلب والأوعية الدموية ترتبط بشكل رئيسي بالإستروجينات الفموية الاصطناعية مثل إيثينيل إستراديول ودي إيثيل ستيلبيسترول ، فإنها تحدث بشكل أقل بكثير مع الأشكال المتطابقة بيولوجيًا من الإستروجين التي تُعطى عن طريق الحقن مثل PEP. [ 1 ] [ 2 ]

التأثيرات القلبية الوعائية

يُحدث العلاج بـ PEP آثارًا جانبية طفيفة على عوامل التخثر ، ويُعتقد أنه لا يزيد من خطر الإصابة بالجلطات الدموية إلا بشكل طفيف أو معدوم. [ 35 ] [ 36 ] وذلك على الرغم من أن مستويات الإستراديول قد تصل إلى تركيزات عالية تصل إلى 700  بيكوغرام/مل مع جرعات عالية (320  ملغ/شهر) من العلاج بـ PEP. [ 37 ] وهذا على عكس الإستروجينات الاصطناعية الفموية مثل ثنائي إيثيل ستيلبوسترول وإيثينيل إستراديول ، التي تُحدث زيادات ملحوظة في عوامل التخثر ومعدلات عالية من الجلطات الدموية عند الجرعات العالية المستخدمة للوصول إلى مستويات منخفضة من التستوستيرون في سرطان البروستاتا. [ 35 ] [ 36 ] [ 6 ] ويعود الفرق بين نوعي العلاج إلى الطبيعة المتطابقة بيولوجيًا للعلاج بـ PEP وإمكانية إعطائه عن طريق الحقن ، وتأثيره الطفيف على تخليق البروتين في الكبد . [ 35 ] [ 36 ] [ 6 ] قد يقلل العلاج بالبلازما بعد التعرض (PEP) من خطر الإصابة بالجلطات الدموية، وذلك لانخفاض مستويات بعض البروتينات المحفزة للتخثر. [ 35 ] [ 36 ] على الرغم من أن العلاج بالبلازما بعد التعرض لا يزيد من إنتاج الكبد أو مستويات عوامل التخثر، فقد وُجد أنه يُقلل بشكل ملحوظ من مستويات مضاد التخثر أنتي ثرومبين III ، مما قد يُشير إلى خطر محتمل لحدوث مضاعفات انصمامية خثرية وقلبية وعائية. [ 2 ] من ناحية أخرى، يزيد العلاج بالبلازما بعد التعرض بشكل ملحوظ من مستويات الكوليسترول عالي الكثافة (HDL) ويُقلل بشكل ملحوظ من مستويات الكوليسترول منخفض الكثافة (LDL) ، وهي تغييرات يُعتقد أنها تُساهم في الوقاية من أمراض الشريان التاجي . [ 2 ] يبدو أن دواء PEP قد يكون له آثار مفيدة على صحة القلب والأوعية الدموية عند تناول جرعات منخفضة (مثل 160  ملغ/يوم) نظرًا لتأثيراته المفيدة على مستويات الكوليسترول عالي الكثافة (HDL) ومنخفض الكثافة (LDL)، ولكن هذه الآثار تتضاءل عند تناول جرعات أعلى (مثل 240  ملغ/يوم) بسبب تأثيراته غير المواتية على التوازن الدموي ، وتحديدًا مستويات مضاد الثرومبين III، والتي تعتمد على الجرعة. [ 2 ]

أظهرت دراسات تجريبية أولية صغيرة الحجم حول استخدام دواء PEP لعلاج سرطان البروستاتا لدى الرجال عدم وجود سمية قلبية وعائية مصاحبة للعلاج. [ 35 ] كما أن جرعة 160  ملغ/شهر من PEP لا يبدو أنها تزيد من خطر حدوث مضاعفات قلبية وعائية. [ 2 ] في الواقع، لوحظت آثار مفيدة محتملة على معدل الوفيات القلبية الوعائية عند هذه الجرعة. [ 2 ]  ومع ذلك، فقد وُجد لاحقًا في دراسات واسعة النطاق أن جرعة أعلى من PEP تبلغ 240 ملغ/شهر تزيد بشكل ملحوظ من معدل الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مقارنةً بمعدلات GnRH واستئصال الخصية لدى الرجال الذين عولجوا به لسرطان البروستاتا. [ 35 ] [ 36 ] [ 2 ] ويُعزى ازدياد معدل الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مع علاج PEP إلى زيادة في حوادث القلب والأوعية الدموية غير المميتة، بما في ذلك مرض القلب الإقفاري واختلال وظائف القلب ، وتحديدًا قصور القلب . [ 36 ] [ 38 ] [ 39 ] في المقابل، لم يُلاحظ أن PEP يزيد بشكل ملحوظ من معدل الوفيات القلبية الوعائية مقارنةً بمعدلات GnRH واستئصال الخصية. [ 35 ] [ 36 ] علاوة على ذلك، في إحدى الدراسات الكبيرة، تم توزيع عدد أكبر من المرضى المصابين بأمراض القلب والأوعية الدموية الموجودة مسبقًا عشوائيًا على مجموعة العلاج الوقائي بعد التبويض (17.1% مقابل 14.5%؛ لم يُذكر مستوى الدلالة الإحصائية)، وقد يكون هذا قد ساهم في زيادة معدل الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية التي لوحظت مع العلاج الوقائي بعد التبويض. [ 36 ] على أي حال، وجدت بعض الدراسات أن زيادة معدل الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مع العلاج الوقائي بعد التبويض تقتصر بشكل رئيسي على السنة أو السنتين الأوليين من العلاج، بينما وجدت دراسة أخرى زيادة مستمرة في معدل الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية على مدار ثلاث سنوات من العلاج. [ 35 ] أشار تحليل المخاطر الطولي الذي امتد على مدى 10  سنوات إلى أن مخاطر القلب والأوعية الدموية للعلاج الوقائي بعد التبويض قد تنعكس مع العلاج طويل الأمد، وأن العلاج قد يؤدي في النهاية إلى انخفاض كبير في مخاطر القلب والأوعية الدموية مقارنةً بمعدلات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية واستئصال الخصية، على الرغم من أن هذا لم يتم تأكيده. [ 35 ]

تُعدّ سمية PEP على القلب والأوعية الدموية أقل بكثير من سمية الإستروجينات الاصطناعية الفموية مثل ثنائي إيثيل ستيلبوسترول وإيثينيل إستراديول، والتي تزيد من خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية والشريانية ، وبالتالي تزيد من خطر الإصابة بنوبة نقص التروية العابرة ، والسكتة الدماغية، واحتشاء عضلة القلب ، مما يؤدي إلى زيادات كبيرة في معدل الوفيات القلبية الوعائية. [ 35 ] [ 36 ] يُعتقد أن السمية القلبية الوعائية المنخفضة نسبيًا للأشكال الحقنية من الإستراديول، مثل PEP ولصقات الإستراديول عبر الجلد عالية الجرعة، [ 40 ] تعود إلى عدم تأثيرها على عوامل التخثر الكبدية. [ 35 ] [ 36 ]

جرعة زائدة

لم تُظهر دراسات السمية الحادة أي خطر لحدوث آثار جانبية حادة مع جرعة زائدة من البيبروبيونين. [ 1 ] تبلغ الجرعة المميتة المتوسطة (LD50 ) من البيبروبيونين في الفئران حوالي 700  ملغم/كغم. [ 41 ] تم إعطاء البيبروبيونين بجرعات إجمالية تتراوح بين 2000 و3000  ملغم على مدى عدة أشهر لمرضى السرطان دون ملاحظة أي سمية . [ 41 ] العلامة الأكثر ترجيحًا للجرعة الزائدة هي التأنيث القابل للعكس ، أي التثدي . [ 1 ] قد تشمل الأعراض الأخرى لجرعة الإستروجين الزائدة الغثيان والقيء والانتفاخ وزيادة الوزن واحتباس السوائل وألم الثدي والإفرازات المهبلية وثقل الساقين وتشنجات الساق . [ 30 ] يمكن تقليل هذه الآثار الجانبية عن طريق خفض جرعة الإستروجين. [ 30 ] لا يوجد ترياق محدد لجرعة زائدة من البيبروبيونين. [ 1 ] يجب أن يعتمد علاج جرعة البيبروبيونين الزائدة على الأعراض . [ 1 ]

التفاعلات

إن التفاعلات المحتملة المعروفة لـ PEP هي في الغالب نفس تفاعلات الإستراديول وتشمل: [ 1 ]

قد تكون التفاعلات مع PEP أقل من التفاعلات مع الإستروجينات الفموية بسبب عدم المرور الأول عبر الكبد . [ 1 ]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

الإستراديول ، الشكل النشط من PEP.

يُعدّ PEP إسترًا للإستراديول على شكل بوليمر ، وهو دواء أولي طويل المفعول للغاية للإستراديول . [ 2 ] [ 7 ] [ 5 ] [ 6 ] وبذلك، فهو يُعتبر إستروجينًا ، أو مُنشطًا لمستقبلات الإستروجين . [ 2 ] [ 6 ] [ 5 ] يمتلك PEP تأثيرات مضادة للغدد التناسلية ومضادة للأندروجين وظيفية نظرًا لنشاطه الإستروجيني. [ 37 ] وحدة التكرار الواحدة من PEP، والتي تُقابل فوسفات الإستراديول (بدون مجموعة OH )، ذات وزن جزيئي أعلى بنسبة 23% تقريبًا من الإستراديول نظرًا لوجود إستر الفوسفات C17β . [ 17 ] [ 15 ] ولأن PEP دواء أولي للإستراديول، يُعتبر شكلاً طبيعيًا ومتطابقًا حيويًا من الإستروجين. [ 5 ]

يُعدّ PEP مثبطًا قويًا للعديد من الإنزيمات ، بما في ذلك الفوسفاتاز الحمضي ، والفوسفاتاز القلوي ، والهيالورونيداز ، في المختبر . [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] ونظرًا لوجود الفوسفاتازات ، التي تُحلل PEP إلى إستراديول وحمض الفوسفوريك، في معظم أنسجة الجسم، فقد قيل إن طول فترة نصف العمر للتخلص من PEP وبطء إطلاقه أمران مثيران للدهشة نوعًا ما. [ 47 ] ويُعتقد أن PEP قد يُثبط استقلابه الذاتي . [ 47 ]

  • v
  • ت
  • هـ
فعالية ومدة تأثير الإستروجينات الطبيعية عن طريق الحقن العضلي
الإستروجيناستمارةالجرعة (ملغ)مدة التأثير حسب الجرعة (ملغ)
EPDCICD
إستراديولمحلول مائي؟–أقل من يوم واحد
محلول زيتي40–60–1–2 ≈ 1–2 د
معلق مائي؟3.50.5–2 ≈ 2–7 أيام؛ 3.5 ≈ >5 أيام
ميكروسف.؟–1 ≈ 30 يومًا
بنزوات الإستراديولمحلول زيتي25-35–1.66 ≈ 2-3 أيام؛ 5 ≈ 3-6 أيام
معلق مائي20–10 ≈ 16–21 يومًا
مستحلب؟–10 ≈ 14–21 يومًا
إستراديول ديبروبيوناتمحلول زيتي25-30–5 ≈ 5–8 أيام
فاليرات الإستراديولمحلول زيتي20-3055 ≈ 7–8 أيام؛ 10 ≈ 10–14 يومًا؛ 40 ≈ 14–21 يومًا؛ 100 ≈ 21–28 يومًا
إستراديول بنز. بوتيراتمحلول زيتي؟1010 ≈ 21 يومًا
سيبيونات الإستراديولمحلول زيتي20-30–5 ≈ 11–14 يومًا
معلق مائي؟55 ≈ 14–24 يومًا
إينانثات الإستراديولمحلول زيتي؟5-1010 ≈ 20–30 يومًا
إستراديول ثنائيانثاتمحلول زيتي؟–7.5 ≈ >40 يومًا
إستراديول أنديسيلاتمحلول زيتي؟–10-20 ≈ 40-60 يومًا؛ 25-50 ≈ 60-120 يومًا
فوسفات بولي إستراديولمحلول مائي40–60–40 ≈ 30 يومًا؛ 80 ≈ 60 يومًا؛ 160 ≈ 120 يومًا
إسترونمحلول زيتي؟–1–2 ≈ 2–3 د
معلق مائي؟–0.1–2 ≈ 2–7 د
إستريولمحلول زيتي؟–1–2 ≈ 1–4 د
فوسفات بوليستريولمحلول مائي؟–50 ≈ 30 يومًا؛ 80 ≈ 60 يومًا
ملاحظات ومصادر
ملاحظات: جميع المعلقات المائية ذات حجم جسيمات دقيق التبلور . يتراوح إنتاج الإستراديول خلال الدورة الشهرية بين 30 و640 ميكروغرام/يوم (6.4-8.6 ملغ إجمالاً شهرياً أو دورة). وقد ذُكر أن جرعة نضج ظهارة المهبل من بنزوات الإستراديول أو فاليرات الإستراديول تتراوح بين 5 و7 ملغ/أسبوع. أما الجرعة الفعالة لتثبيط الإباضة من أنديسيلات الإستراديول فهي 20-30 ملغ/شهرياً. المصادر: انظر القالب.    

التأثيرات المضادة للغدد التناسلية

يُظهر دواء PEP تأثيرات مضادة للغدد التناسلية نتيجةً لنشاطه الإستروجيني. [ 38 ] وقد وُجد أنه يُثبّط مستويات التستوستيرون لدى الرجال بنسبة 55%، و75%، و85% عند إعطائه بجرعات عضلية مقدارها 80، و160، و240  ملغ كل 4  أسابيع على التوالي. [ 47 ]  كما وُجد أن حقنة عضلية واحدة من 320 ملغ من PEP لدى الرجال تُثبّط مستويات التستوستيرون إلى ما يُقارب مستوى الخصاء (< 50  نانوغرام/ديسيلتر) خلال 3  أسابيع. [ 7 ] وقد ارتبط ذلك بمستويات إستراديول في الدم تزيد قليلاً عن 200  بيكوغرام/مل. [ 37 ] ويُعادل تثبيط مستويات التستوستيرون الذي يُمكن تحقيقه باستخدام PEP التثبيط الناتج عن استئصال الخصيتين . [ 48 ] ​​مع ذلك، لتحقيق هذه التركيزات من التستوستيرون، والتي تبلغ حوالي 15  نانوغرام/ديسيلتر في المتوسط،  كانت هناك حاجة إلى تركيزات أعلى من الإستراديول تصل إلى حوالي 500 بيكوغرام/مل. [ 37 ] [ 48 ] [ 49 ] وقد ارتبط ذلك بجرعة 320  ملغ من البيبروبيونين عن طريق الحقن العضلي كل أربعة أسابيع، وحدث ذلك في غضون 90  يومًا من العلاج. [ 37 ] ومع ذلك، فقد أُفيد أيضًا أن جرعة 240  ملغ من البيبروبيونين كل أربعة أسابيع تؤدي في النهاية إلى تثبيط مستويات التستوستيرون إلى النطاق المماثل لمستويات الخصاء. [ 50 ] [ 51 ]

آلية العمل في سرطان البروستاتا

يُحفز هرمون ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT) نمو سرطان البروستاتا بشكل عام ، ويمكن علاجه، ما لم يكن السرطان مقاومًا للإخصاء ، عن طريق حرمانه من الأندروجينات . يُحقق الإستراديول فوائده العلاجية بشكل رئيسي من خلال ممارسة التغذية الراجعة السلبية على محور الغدة النخامية-الوطائية-التناسلية . [ 38 ] [ 47 ] [ 7 ] يُثبط هذا إفراز الهرمون اللوتيني ، مما يُقلل بدوره من إنتاج التستوستيرون في خلايا ليديج في الخصيتين . [ 38 ] [ 47 ] [ 7 ] كما يُقلل الإستراديول من النسبة المئوية للتستوستيرون الحر عن طريق زيادة مستويات الجلوبيولين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG). [ 7 ] بالإضافة إلى ذلك، يُظهر سمية خلوية مباشرة على خلايا سرطان البروستاتا. [ 52 ] [ 22 ]

الاختلافات عن أنواع الإستروجين الأخرى

مستويات SHBG مع 1) حقنة عضلية من 320  ملغ من PEP كل 4  أسابيع؛ 2) حقنة عضلية من 320  ملغ من PEP كل 4  أسابيع بالإضافة إلى 150 ميكروغرام/يوم من إيثينيل إستراديول عن طريق الفم ؛ 3) استئصال الخصية . [ 37 ]
تأثيرات الإستروجينات على عوامل التخثر
عواملالإستروجينات الفموية أالإستروجينات عن طريق الحقن
العامل السابعالزياداتلا تغيير
نشاط العامل الثامنالزياداتلا تغيير
نشاط مضاد الثرومبين IIIانخفاضانخفاض
جزء البروثرومبين 1+2الزياداتلا تغيير
مقاومة البروتين C المنشطالزياداتلا تغيير
الفيبرينوجينانخفاضلا تغيير
الحواشي: أ = مثال، DES (ثنائي إيثيل ستيلبيسترول) ، EE (إيثينيل إستراديول) . ب = PEP. المصادر: [ 36 ]

تؤثر هرمونات الإستروجين على تخليق البروتين في الكبد ، بما في ذلك تخليق بروتينات البلازما ، وعوامل التخثر ، والبروتينات الدهنية ، والدهون الثلاثية . [ 48 ] قد تؤدي هذه التأثيرات إلى زيادة خطر الإصابة بمضاعفات انصمامية خثرية وقلبية وعائية ، مما قد يؤدي بدوره إلى زيادة معدل الوفيات . [ 48 ] وقد وجدت الدراسات زيادة ملحوظة في خطر الوفاة بأمراض القلب والأوعية الدموية خلال خمس سنوات بنسبة تتراوح بين 14 و26% لدى الرجال الذين عولجوا بالإستروجينات الاصطناعية الفموية، مثل إيثينيل إستراديول ودي إيثيل ستيلبوسترول، لعلاج سرطان البروستاتا. [ 48 ] ومع ذلك، فبينما يكون للإستروجينات الاصطناعية الفموية تأثير قوي على تخليق البروتين في الكبد، فإن تأثيرات الإستروجينات المتطابقة بيولوجيًا التي تُعطى عن طريق الحقن، مثل بيبسيفيرول، على تخليق البروتين في الكبد ضعيفة جدًا نسبيًا أو حتى معدومة تمامًا. [ 48 ] ويعود ذلك إلى تجنب المرور الأولي عبر الكبد عند تناولها عن طريق الفم، وإلى تعطيل الإستروجينات المتطابقة بيولوجيًا بكفاءة في الكبد. [ 48 ] ​​وبناءً على ذلك، فإن دواء PEP له تأثير ضئيل على الكبد عند جرعة تصل إلى 240  ملغ/شهر على الأقل. [ 53 ]

أظهرت دراسة أن إعطاء 320  ملغ/شهر من فوسفات البولي إستراديول (PEP) عضليًا يزيد من مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) بنسبة 166% لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا، بينما أدى الجمع بين 80  ملغ/شهر من فوسفات البولي إستراديول عضليًا و150  ميكروغرام/يوم من إيثينيل إستراديول فمويًا إلى زيادة مستويات SHBG بنسبة 617%، أي بزيادة تقارب 8 أضعاف وفرق يقارب 4 أضعاف في المستويات المطلقة بين نظامي العلاج. [ 37 ] [ 7 ] [ 54 ] إضافةً إلى ذلك، في حين لم تُسجّل أي مضاعفات قلبية وعائية في المجموعة التي تلقت PEP فقط، فقد سُجّلت نسبة حدوث مضاعفات قلبية وعائية بلغت 25% على مدار عام في المجموعة التي عُولجت أيضًا بإيثينيل إستراديول. [ 7 ] كما لم تجد دراسة أخرى أي تغيير في مستويات عامل التخثر السابع ، وهو بروتين ذو أهمية خاصة في الآثار الجانبية القلبية الوعائية للإستروجينات، مع إعطاء 240  ملغ/شهر من PEP عضليًا. [ 53 ] تُظهر هذه النتائج التأثير الهائل للإستروجينات الفموية الاصطناعية مثل إيثينيل إستراديول على إنتاج بروتين الكبد مقارنةً بالأشكال المتطابقة بيولوجيًا من الإستروجين التي تُعطى عن طريق الحقن مثل PEP. [ 7 ]

في الأصل، كان يُستخدم دواء PEP عادةً بجرعة 80  ملغ شهريًا مع 150  ميكروغرامًا يوميًا من إيثينيل إستراديول عن طريق الفم لعلاج سرطان البروستاتا. [ 47 ] [ 55 ] وقد وُجد أن هذا المزيج يُسبب نسبة كبيرة من السمية القلبية الوعائية، [ 48 ] ونُسبت هذه السمية بشكل خاطئ إلى دواء PEP في بعض المنشورات. [ 56 ] وقد أظهرت الأبحاث اللاحقة أن السمية لا تعود إلى دواء PEP، بل إلى مُكوّن الإيثينيل إستراديول. [ 57 ] [ 47 ] [ 48 ]

أظهرت دراسة أن العلاج بحقن البيبراسيلين العضلي، والذي أدى إلى مستويات إستراديول تبلغ حوالي 400  بيكوغرام/مل في الرجال المصابين بسرطان البروستاتا، لم يؤثر على مستويات هرمون النمو أو عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 ، في حين أن إضافة إيثينيل إستراديول عن طريق الفم أدت إلى زيادة ملحوظة في مستويات هرمون النمو وانخفاض في مستويات عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1. [ 58 ] [ 59 ]

الحركية الدوائية

يتميز دواء PEP بفترة فعالية طويلة جدًا، ويُعطى عن طريق الحقن العضلي مرة كل 4  أسابيع. [ 37 ] عند الرجال، يؤدي الحقن العضلي الأولي لدواء PEP إلى ارتفاع سريع في مستويات الإستراديول المقاسة بعد  24 ساعة، يليه ارتفاع تدريجي وبطيء في المستويات حتى اليوم  28 على الأقل (موعد الحقنة التالية). [ 37 ] تؤدي الحقن اللاحقة إلى تراكم تدريجي وكبير في مستويات الإستراديول لمدة تصل إلى 6  أشهر على الأقل. [ 37 ] وُجد أن متوسط ​​عمر النصف للتخلص  من دواء PEP هو 70 يومًا (10  أسابيع) مع جرعة واحدة مقدارها 320 ملغ  تُعطى عن طريق الحقن العضلي. [ 7 ] وكان زمن الوصول إلى أقصى تركيز للإستراديول ( tmax ) حوالي 16  يومًا. [ 7 ] تستمر فعالية دواء PEP لمدة شهر تقريبًا  مع جرعة واحدة مقدارها 40  ملغ، وشهرين  مع جرعة 80  ملغ، و4  أشهر مع جرعة 160  ملغ. [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 41 ]

يصل الببتيد PEP إلى مجرى الدم في غضون ساعات بعد الحقن (90% بعد 24  ساعة)، حيث يدور ويتراكم في الجهاز الشبكي البطاني . [ 52 ] ثم يُفصل الإستراديول عن البوليمر بواسطة الفوسفاتازات ، وإن كان ذلك ببطء شديد. [ 64 ] بلغت مستويات الإستراديول لدى الرجال الذين تلقوا حقنًا عضلية من الببتيد PEP مرة كل 4  أسابيع حوالي 350  بيكوغرام/مل مع جرعة 160  ملغ، و450  بيكوغرام/مل مع جرعة 240  ملغ، وحوالي 700  بيكوغرام/مل مع جرعة 320  ملغ، وقد قُيست جميعها بعد 6  أشهر من العلاج. [ 37 ] مع الحقن الشهرية، يتم الوصول إلى تركيزات الإستراديول الثابتة  بعد 6 إلى 12 شهرًا. [ 52 ] يُستقلب الإستراديول بشكل أساسي في الكبد بواسطة إنزيم CYP3A4 وإنزيمات السيتوكروم P450 الأخرى ، ويُستقلب بدرجة أقل في الأنسجة خارج الكبد. [ 22 ] [ 1 ] تُطرح نواتج الأيض بشكل رئيسي في البول عن طريق الكليتين . [ 1 ]

أظهرت دراسات مبكرة أن جرعة 80  ملغ من بيبسيترولين كل 4  أسابيع تُنتج بسرعة مستويات عالية نسبيًا من الإستراديول، تتراوح بين 400 و800  بيكوغرام/مل. [ 65 ] هذه المستويات مشابهة لتلك الناتجة عن جرعة 100  ملغ من إستراديول أنديسيلات شهريًا، والتي وُجد أنها تُنتج مستويات من الإستراديول تتراوح بين 500 و600  بيكوغرام/مل. [ 66 ] [ 67 ] ونتيجة لذلك، قيل سابقًا إن جرعة 80  ملغ من بيبسيترولين شهريًا وجرعة 100  ملغ من إستراديول أنديسيلات شهريًا متكافئتان تقريبًا. [ 68 ] [ 69 ] [ 7 ] ومع ذلك، أظهرت دراسات لاحقة أن هذه الجرعة من بيبسيترولين تُحقق في الواقع مستويات إستراديول أقل بكثير مما تم إثباته في البداية. [ 37 ]

كيمياء

يُعدّ PEP ستيرويدًا إسترينيًا اصطناعيًا ، وهو إستر حمض الفوسفوريك ( فوسفات) C17β للإستراديول ( إستراديول 17β-فوسفات ) على شكل بوليمر . [ 70 ] [ 15 ] [ 47 ] [ 71 ] يُعرف أيضًا باسم بوليمر الإستراديول مع حمض الفوسفوريك، أو بوليمر إستراديول 17β-فوسفات، بالإضافة إلى بوليمر إسترا-1،3،5(10)-ترايين-3،17β-ديول 17β-فوسفات. [ 15 ] [ 70 ] [ 47 ] [ 71 ] وقد حُدِّدَ، عبر الطرد المركزي الفائق، أن متوسط ​​الوزن الجزيئي لـ PEP يُعادل طول سلسلة يبلغ حوالي 13 وحدة متكررة من إستراديول 17β-فوسفات. [ 47 ] يرتبط PEP ارتباطًا وثيقًا بفوسفات بولي إستريول (جيناسان، كليمادورين، تريودورين) وفوسفات بولي تستوستيرون فلوريتين (غير مُسَوَّق تجاريًا)، وهما إسترات إستريول وتستوستيرون على التوالي في صورة بوليمرات . [ 60 ] [ 72 ] كما يرتبط أيضًا بفوسفات بولي ثنائي إيثيل ستيلبيسترول (غير مُسَوَّق تجاريًا)، وهو إستر ثنائي إيثيل ستيلبيسترول في صورة بوليمر . [ 73 ] 

  • v
  • ت
  • هـ
الخصائص البنيوية لبعض إسترات الإستراديول
الإستروجينبناءإستراتالوزن الجزيئي النسبيالمحتوى النسبي من الإستراديول (E2) بlog P c
المنصب(المناصب)نصف (أو نصفين)يكتبالطول أ
إستراديول
––––1.001.004.0
أسيتات الإستراديول
ج3حمض الإيثانويكالأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة21.150.874.2
بنزوات الإستراديول
ج3حمض البنزويكالأحماض الدهنية العطرية– (~4–5)1.380.724.7
إستراديول ديبروبيونات
C3، C17βحمض البروبانويك (×2)الأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة3 (×2)1.410.714.9
فاليرات الإستراديول
C17βحمض البنتانويكالأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة51.310.765.6–6.3
بنزوات بوتيرات الإستراديول
C3، C17βحمض البنزويك ، حمض الزبدةالأحماض الدهنية المختلطة– (~6, 2)1.640.616.3
سيبيونات الإستراديول
C17βحمض السيكلوبنتيل بروبانويكالأحماض الدهنية الحلقية– (~6)1.460.696.9
إينانثات الإستراديول
C17βحمض الهيبتانويكالأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة71.410.716.7–7.3
إستراديول ثنائيانثات
C3، C17βحمض الهيبتانويك (×2)الأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة7 (×2)1.820.558.1–10.4
إستراديول أنديسيلات
C17βحمض الأنديكانويكالأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة111.620.629.2–9.8
ستيرات الإستراديول
C17βحمض الأوكتاديكانويكالأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة181.980.5112.2–12.4
إستراديول ديستيرات
C3، C17βحمض الأوكتاديكانويك (×2)الأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة18 (×2)2.960.3420.2
كبريتات الإستراديول
ج3حمض الكبريتيكمُقترن قابل للذوبان في الماء–1.290.770.3–3.8
غلوكورونيد الإستراديول
C17βحمض الجلوكورونيكمُقترن قابل للذوبان في الماء–1.650.612.1–2.7
فوسفات إستراموستين د
C3، C17βنورموستين ، حمض الفوسفوريكمُقترن قابل للذوبان في الماء–1.910.522.9–5.0
فوسفات بولي إستراديول هـ
C3–C17βحمض الفوسفوريكمُقترن قابل للذوبان في الماء–1.23 f0.81 f2.9 غرام
الهوامش: أ = طول سلسلة الإستر بذرات الكربون للأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة ، أو الطول التقريبي لسلسلة الإستر بذرات الكربون للأحماض الدهنية العطرية أو الحلقية . ب = المحتوى النسبي للإستراديول بالوزن (أي التعرض النسبي للإستروجين ). ج = معامل التوزيع التجريبي أو المتوقع بين الأوكتانول والماء (أي محبة الدهون / كراهية الماء ). تم استرجاعه من PubChem و ChemSpider و DrugBank . د = يُعرف أيضًا باسم فوسفات نورموستين الإستراديول . هـ = بوليمر فوسفات الإستراديول ( حوالي 13 وحدة متكررة ). و = الوزن الجزيئي النسبي أو محتوى الإستراديول لكل وحدة متكررة. ز = لوغاريتم معامل التوزيع (log P) للوحدة المتكررة (أي فوسفات الإستراديول). المصادر: انظر المقالات الفردية.

الذوبانية

يتميز PEP بانخفاض ذوبانه في الماء والأسيتون والكلوروفورم والديوكسان والإيثانول ، ولكنه يذوب بسهولة في القواعد ، وخاصة في البيريدين المائي . [ 52 ]

توليف

على غرار متعددات فوسفات البوليفينولات ، يمكن تحضير بولي إيثيلين فوسفات (PEP) من المونومر (في هذه الحالة، الإستراديول) وكلوريد الفوسفوريل . يتفاعل الأخير مع كل من مجموعة الهيدروكسيل الفينولية في الموضع 3 ومجموعة الهيدروكسيل الأليفاتية في الموضع 17β. يمكن التحكم في الكتلة الجزيئية للبوليمر الناتج عن طريق إيقاف التفاعل بعد فترة زمنية محددة: فكلما طالت مدة التفاعل، زادت الكتلة. [ 64 ] [ 74 ]

تاريخ

أدت التجارب الدوائية التي أُجريت على فوسفات الإستراديول حوالي عام 1950 إلى ظهور فرضية مفادها أن إستراديول 3،17β-ثنائي الفوسفات يعمل كمثبط للفوسفاتاز القلوي الكلوي . [ 64 ] وعندما أراد العلماء أنفسهم تصنيع فوسفاتات بسيطة من الفلوريتين ، وهو مركب موجود في أوراق شجرة التفاح، [ 75 ] قاموا عن طريق الخطأ بتكوين بوليمر بدلاً من ذلك. [ 74 ] وقد تبين لاحقًا أن هذا البوليمر يُظهر نفس الخصائص المضادة للفوسفاتاز التي يُظهرها إستراديول ثنائي الفوسفات، ولذلك تم افتراض أن النتيجة الأصلية كانت بسبب التلوث ببوليمرات فوسفات الإستراديول. [ 64 ] ونتيجة لذلك، دُرست هذه البوليمرات بمزيد من التفصيل، مما أدى إلى تطوير PEP في وقت مبكر من عام 1953 [ 12 ] وإدخاله لاحقًا للاستخدام الطبي في عام 1957 في الولايات المتحدة . [ 13 ] [ 14 ] [ 76 ] ظل دواء PEP متوفرًا في السوق الأمريكية حتى عام 2000 على الأقل. وكان آخر ظهور له في الأسواق الأوروبية عام 2018، ولكنه توقف بيعه في معظم أو جميع الدول الأخرى. [ 1 ] [ 15 ] [ 13 ] [ 17 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 18 ]

المجتمع والثقافة

الأسماء العامة

فوسفات بوليستراديول هو الاسم العام للدواء، واسمه الدولي غير المسجل الملكية (INN) واسمه البريطاني المعتمد (BAN) . [ 15 ] [ 70 ] [ 17 ] يُعرف أيضًا باسمه الرمزي أثناء التطوير، ليو-114 . [ 15 ] [ 17 ]

أسماء العلامات التجارية

تم تسويق دواء PEP حصريًا تحت الاسم التجاري Estradurin أو Estradurine. [ 15 ] [ 17 ]

التوافر

توافر فوسفات بولي إستراديول في دول العالم اعتبارًا من مارس 2018. اللون الأزرق هو المنتج المسوق حاليًا، واللون الأخضر كان مسوقًا سابقًا.

تم تسويق دواء PEP في الولايات المتحدة وعلى نطاق واسع في جميع أنحاء أوروبا ، بما في ذلك النمسا وبلجيكا وجمهورية التشيك والدنمارك وفنلندا وألمانيا وإيطاليا وهولندا والنرويج وروسيا وإسبانيا والسويد وسويسرا وأوكرانيا والمملكة المتحدة . [ 15 ] [ 28 ] [ 1 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 14 ] لم يعد متوفرًا في الولايات المتحدة وأوروبا . [ 13 ] [ 1 ] [ 17 ] [ 18 ]

بحث

تمت دراسة استخدام PEP كوسيلة لتكبير الثدي الهرموني لدى النساء. [ 79 ]

تمت دراسة مزيج من دواء الوقاية بعد التعرض (PEP) وأسيتات ميدروكسي بروجستيرون لدى النساء كوسيلة منع حمل مركبة طويلة الأمد قابلة للحقن ، تُستخدم عن طريق الحقن العضلي مرة كل ثلاثة أشهر. [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 "إسترادورين® - فارمانوفيا" . مؤرشف من الأصل في 2 يناير 2018. تم الاطلاع عليه في 1 يناير 2018 .
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 ميكولا أ، روتو م، آرو ج، رانيكو س، سالو ج (1999). "دور فوسفات بولي إستراديول المُعطى عن طريق الحقن في علاج سرطان البروستاتا المتقدم على أعتاب الألفية الجديدة". حوليات الجراحة وأمراض النساء . 88 (1): 18-21 . PMID 10230677. استُخدم استئصال الخصية والإستروجينات لأكثر من 50 عامًا في علاج سرطان البروستاتا المتقدم. على الرغم من أن استئصال الخصية إجراء بسيط، إلا أنه قد يُسبب ضغطًا نفسيًا. يُعدّ العلاج بالإستروجين عن طريق الفم فعالاً كاستئصال الخصية من حيث تثبيط نمو السرطان، إلا أن قبوله كعلاج هرموني أساسي يُقابله ارتفاع في خطر حدوث مضاعفات قلبية وعائية. ويُعدّ الإستروجين المُعطى عن طريق الحقن، فوسفات بولي إستراديول (PEP)، فعالاً أيضاً، ولكنه يرتبط بمضاعفات قلبية وعائية، وإن كانت بدرجة أقل. وخلال العشرين عاماً الماضية، حلت نظائر الهرمون المُطلق للهرمون اللوتيني (LHRH) جيدة التحمل محل استئصال الخصية والإستروجينات. وقد بُذلت جهود لزيادة فعالية العلاج بإضافة مضادات الأندروجين إلى نظائر LHRH، وكذلك إلى استئصال الخصية (الحصار الأندروجيني المُركب، CAB). ومع ذلك، لم تثبت فعالية نظائر LHRH والحصار الأندروجيني المُركب تفوقها على فعالية استئصال الخصية وحده، فضلاً عن كونها طرق علاجية باهظة الثمن. ويرتبط استئصال الخصية ونظائر LHRH بآثار سلبية على كتلة العظام، وقد يُسببان هشاشة العظام، بينما يُحدث علاج PEP تأثيراً معاكساً. لا يزال فوسفات البولي إستراديول عن طريق الحقن علاجًا محتملاً ورخيصًا لسرطان البروستاتا المتقدم، ولكن ينبغي إجراء المزيد من الدراسات لتحديد دوره المستقبلي، على سبيل المثال الجمع بينه وبين حمض الأسيتيل ساليسيليك للوقاية من مضاعفات القلب والأوعية الدموية. 
  3. ↑ ستانكزيك إف زد، آرتشر دي إف، بهافناني بي آر (يونيو 2013). "إيثينيل إستراديول و17β-إستراديول في موانع الحمل الفموية المركبة: الحركية الدوائية، والديناميكية الدوائية، وتقييم المخاطر". منع الحمل . 87 (6): 706-727 . doi : 10.1016/j.contraception.2012.12.011 . PMID 23375353 . 
  4. ↑ غوبتا إم كيه، تشيا إس واي (2007). "هرمونات المبيض: التركيب، والتخليق الحيوي، والوظيفة، وآلية العمل، والتشخيص المختبري" . في: فالكون تي، هيرد دبليو دبليو (محرران). الطب والجراحة التناسلية السريرية . إلسيفير للعلوم الصحية. الصفحات 22، 362، 388. ISBN  978-0-323-03309-1.
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 كونز دبليو، بلود إتش، زيمرمان إتش (6 ديسمبر 2012). "الحركية الدوائية للإستروجينات الطبيعية والاصطناعية الخارجية" . في: أوتيل إم، شيلينجر إي (محرران). الإستروجينات ومضادات الإستروجين II: علم الأدوية والتطبيق السريري للإستروجينات ومضادات الإستروجين . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 261، 544. ISBN  978-3-642-60107-1تشمل الإستروجينات الطبيعية المذكورة هنا: [...] إسترات 17β-إستراديول، مثل إستراديول فاليرات، وإستراديول بنزوات، وإستراديول سيبيونات. يهدف تكوين الإسترات إما إلى تحسين الامتصاص بعد تناوله عن طريق الفم، أو إلى إطلاقه بشكل مستدام من مستودعه بعد حقنه عضليًا. أثناء الامتصاص ، تُفصل الإسترات بواسطة الإسترازات الداخلية، ويُطلق 17β-إستراديول النشط دوائيًا؛ ولذلك، تُعتبر هذه الإسترات إستروجينات طبيعية.
  6. 1 2 3 4 5 6 7 كول، هـ. (أغسطس 2005). "علم الأدوية الخاص بالإستروجينات والبروجستوجينات: تأثير طرق الإعطاء المختلفة". سن اليأس . 8 (ملحق 1): 3-63 . doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947. S2CID 24616324 .  
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Stege R, Gunnarsson PO, Johansson CJ, Olsson P, Pousette A, Carlström K (مايو 1996). "الحركية الدوائية وتثبيط هرمون التستوستيرون لجرعة واحدة من فوسفات بولي إستراديول (إستراديورين) لدى مرضى سرطان البروستاتا". مجلة البروستاتا . 28 (5): 307-310 . doi : 10.1002/(SICI)1097-0045(199605)28:5 < 307::AID - PROS6 > 3.0.CO ; 2-8 . PMID 8610057. S2CID 33548251 .  
  8. ↑ دوستربرغ ب، نيشينو ي (ديسمبر 1982). "الخصائص الحركية الدوائية والدوائية لفاليرات الإستراديول". ماتوريتاس . 4 (4): 315-324 . doi : 10.1016/0378-5122(82)90064-0 . PMID 7169965 . 
  9. ↑ Stege R, Carlström K, Hedlund PO, Pousette A, von Schoultz B, Henriksson P (سبتمبر 1995). "[الإستروجينات طويلة المفعول (إستراديورين) في علاج مرضى سرطان البروستاتا. الجوانب التاريخية، وآلية العمل، والنتائج، والوضع السريري الحالي]" [ الإستروجينات طويلة المفعول (إستراديورين) في علاج مرضى سرطان البروستاتا. الجوانب التاريخية، وآلية العمل، والنتائج، والوضع السريري الحالي ] . Der Urologe. Ausg. A (بالألمانية). 34 (5): 398– 403. PMID 7483157. منذ أكثر من 50 عامًا، كان الإستروجين يُعطى عن طريق الفم ويُستخدم بالفعل في علاج سرطان البروستاتا. ونظرًا للآثار الجانبية القلبية الوعائية التي تصل نسبة الإصابة بها إلى 25%، لم يصبح هذا العلاج علاجًا قياسيًا. أظهرت الدراسات الحديثة أن الحقن الوريدي يقلل من خطر الآثار الجانبية القلبية الوعائية، لأنه يتجنب مرور الإستروجين عبر الكبد بتركيزات عالية، وهو ما يحدث عادةً بعد تناوله عن طريق الفم. وبالتالي، يمكن تجنب زيادة إنتاج بروتينات الكبد "الحساسة للستيرويدات"، مثل عوامل التخثر (وخاصة العامل السابع). يُظهر هذا الأسلوب الحديث في إعطاء الإستروجين عن طريق الحقن الوريدي نتائج واعدة كعلاج هرموني فعال ومنخفض التكلفة، مع معدل منخفض من الآثار الجانبية، لدى مرضى سرطان البروستاتا. 
  10. ↑ ميكولا أ، آرو ج، رانيكو س، روتو م (مارس 2007). "معدل البقاء على قيد الحياة لمدة عشر سنوات ومعدل الوفيات القلبية الوعائية لدى مرضى سرطان البروستاتا المتقدم الذين عولجوا بشكل أساسي بحقن فوسفات بولي إستراديول العضلي أو استئصال الخصية". مجلة البروستاتا . 67 (4): 447-455 . doi : 10.1002/pros.20547 . PMID 17219379. S2CID 20549248 .  
  11. 1 2 3 أوردل دبليو (2009). "Behandlungsgrundsätze bei Transsexualität" [ المبادئ العلاجية في التحول الجنسي ] . Gynäkologische Endokrinologie (باللغة الألمانية). 7 (3): 153-160 . دوى : 10.1007 / s10304-009-0314-9 . ISSN 1610-2894 . S2CID 8001811 .  
  12. 1 2 3 4 شتاينباخ تي، وورم إف آر (مايو 2015). “Poly(phosphoester)s: منصة جديدة للبوليمرات القابلة للتحلل”. أنجيواندتي كيمي . 54 (21): 6098–6108 . دوى : 10.1002/anie.201500147 . بميد 25951459 . 
  13. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ "الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: إستراديورين" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف من الأصل بتاريخ ١٧ فبراير ٢٠١٧. تم الاطلاع عليه بتاريخ ٢٤ يونيو ٢٠١٨ .
  14. 1 2 3 دار نشر ويليام أندرو (22 أكتوبر 2013). موسوعة تصنيع الأدوية . إلسيفير. الصفحات 2934-2935 . ISBN  978-0-8155-1856-3.
  15. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 فهرس الأسماء 2000: الدليل الدولي للأدوية . تايلور وفرانسيس. يناير 2000. الصفحات 856 وما بعدها. ISBN  978-3-88763-075-1.
  16. ↑ موسبي (11 فبراير 2009). قاموس موسبي الجيب للطب والتمريض والمهن الصحية . إلسيفير للعلوم الصحية. الصفحات 3672 وما بعدها. ISBN  978-0-323-06604-4.
  17. 1 2 3 4 5 6 7 "فوسفات بوليستراديول - Drugs.com International" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 29 يونيو 2018.
  18. 1 2 3 "Estradurin® (المسحوق والحقن حتى الحقن، فقدان 80 ملغ) • Översikt ! FASS للمريض" . فاس، بوابة معلومات الأدوية السويدية . تم الاسترجاع 17 يوليو 2026 . 
  19. ↑ أوستروفسكي إم جيه، جاكسون إيه دبليو (1979). "فوسفات متعدد الإستراديول: تقييم أولي لتأثيره على سرطان الثدي". تقارير علاج السرطان . 63 ( 11-12 ): 1803-1807 . PMID 393380 . 
  20. ↑ برونر ن، سبانغ-تومسن م، كولين ك (1996). "زرع سرطان الثدي البشري T61: نموذج تجريبي للعلاج بالإستروجين لسرطان الثدي". أبحاث وعلاج سرطان الثدي . 39 (1): 87-92 . doi : 10.1007/bf01806080 . PMID 8738608. S2CID 27430232. [...] في دراسة أجريت على مرضى سرطان الثدي النقيلي باستخدام العلاج بالإستروجين عن طريق الحقن، حقق 14 من أصل 24 مريضًا استجابة موضوعية ( بما في ذلك المرضى الذين استقرت حالتهم لأكثر من 6 أشهر) [13]. وكان الأثر الجانبي الوحيد المُبلغ عنه هو النزيف من بطانة الرحم المتضخمة.  
  21. 1 2 أرفير دي إس (2015). "التحول الجنسي، اضطراب الهوية الجنسية" [ التحول الجنسي، اضطراب الهوية الجنسية ] . تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 نوفمبر 2018 .
  22. 1 2 3 جاسيك دبليو، أد. (2007). النمسا-الدستور الغذائي (بالألمانية) ( الطبعة 62). فيينا: Österreichischer Apothekerverlag. ص 2992 – 4. ISBN   978-3-85200-181-4.
  23. 1 2 3 4 سيد ي، تاكسل ب (ديسمبر 2003). "استخدام العلاج بالإستروجين لدى الرجال". الرأي الحالي في علم الأدوية . 3 (6): 650-654 . doi : 10.1016/j.coph.2003.07.004 . PMID 14644018 . 
  24. 1 2 3 4 هيدلوند، ب.و.، وهنريكسون، ب. (مارس 2000). "الإستروجين عن طريق الحقن مقابل الاستئصال الكامل للأندروجين في علاج سرطان البروستاتا المتقدم: التأثيرات على البقاء على قيد الحياة بشكل عام والوفيات القلبية الوعائية. دراسة المجموعة الإسكندنافية لسرطان البروستاتا (SPCG)-5". علم المسالك البولية . 55 (3): 328-333 . doi : 10.1016/s0090-4295(99)00580-4 . PMID 10699602 . 
  25. ↑ ديبيندر ف ، براونشتاين جي دي (سبتمبر 2012). "التثدي الناجم عن الأدوية: مراجعة قائمة على الأدلة". رأي الخبراء في سلامة الأدوية . 11 (5): 779-795 . doi : 10.1517/14740338.2012.712109 . PMID 22862307. S2CID 22938364. يُعد العلاج بالإستروجين الأكثر تسببًا في التثدي، بنسبة تتراوح بين 40 و80%، يليه مضادات الأندروجين، بما في ذلك فلوتاميد، وبيكالوتاميد ، ونيلوتاميد، بنسبة تتراوح بين 40 و70%، ثم نظائر GnRH (جوسيريلين، وليوبروريلين) والحرمان الأندروجيني المركب، بنسبة 13% لكل منهما.  
  26. 1 2 3 نورمان جي، دين إم إي، لانغلي آر إي، هودجز زد سي، ريتشي جي، بارمار إم كيه، وآخرون . (فبراير 2008). " الإستروجين عن طريق الحقن في علاج سرطان البروستاتا: مراجعة منهجية" . المجلة البريطانية للسرطان . 98 (4): 697-707 . doi : 10.1038/sj.bjc.6604230 . PMC 2259178. PMID 18268497 .   
  27. ↑ شلاترر ك، فون فيردر ك، ستالا ج ك (1996). "مفهوم العلاج متعدد الخطوات للمرضى المتحولين جنسيًا". علم الغدد الصماء والسكري التجريبي والسريري . 104 (6): 413-419 . doi : 10.1055 / s-0029-1211479 . PMID 9021341. S2CID 25099676 .  
  28. 1 2 مولر، ن. ف.، وديسينغ، ر. ب. (19 يونيو 1998). فهرس الأدوية الأوروبي: تسجيلات الأدوية الأوروبية ( الطبعة الرابعة). مطبعة سي آر سي. ص 455–. ISBN   978-3-7692-2114-5.
  29. 1 2 "إستراديورين" (ملف PDF) . صحيفة بيانات سلامة المواد . شركة فايزر. 2 يناير 2007. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) في 20 أغسطس 2013.
  30. 1 2 3 لوريتزن سي (سبتمبر 1990). "الاستخدام السريري للإستروجينات والبروجستوجينات". ماتوريتاس . 12 (3): 199-214 . doi : 10.1016/0378-5122(90)90004-P . PMID 2215269 . 
  31. ↑ لوريتزن، سي (22 يونيو 2005). "ممارسة العلاج بالهرمونات البديلة" . في: لوريتزن، سي، وستود، جيه دبليو (محرران). الإدارة الحالية لانقطاع الطمث . مطبعة سي آر سي. الصفحات 95-98 ، 488. ISBN  978-0-203-48612-2.
  32. ↑ لورتيزن، سي (2001). "العلاج الهرموني البديل قبل وأثناء وبعد انقطاع الطمث" (ملف PDF) . في: فيش، إف إتش (محرر). انقطاع الطمث - انقطاع الطمث عند الرجال: العلاج الهرموني البديل عبر العصور . كراوس وباتشرنيغ: غابليتز. الصفحات 67-88 . ISBN  978-3-901299-34-6.
  33. ↑ ميدوينتر أ (1976). "موانع استخدام العلاج بالإستروجين وإدارة متلازمة انقطاع الطمث في هذه الحالات". في كامبل س (محرر). إدارة سن اليأس وسنوات ما بعد انقطاع الطمث: وقائع الندوة الدولية التي عُقدت في لندن في الفترة من 24 إلى 26 نوفمبر 1975. من تنظيم معهد طب التوليد وأمراض النساء، جامعة لندن . دار نشر إم تي بي المحدودة. الصفحات 377-382 . doi : 10.1007/978-94-011-6165-7_33 . ISBN  978-94-011-6167-1.
  34. ^ ألتوين جي إي (12 مارس 2013). "علاج العذراء المنتقلة للبروستاتاكارزينوم" . في Helpap B، Rübben H (محرران). Prostatakarzinom — علم الأمراض والتطبيق العملي والعيادة: علم الأمراض والتطبيق العملي والعيادة . سبرينغر-فيرلاغ. ص 126–. رقم ISBN  978-3-642-72110-6.
  35. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 أوكريم ج، لالاني إي إن، أبيل ب (أكتوبر 2006). "نظرة علاجية: العلاج بالإستروجين عن طريق الحقن لسرطان البروستاتا - فجر جديد لعلاج قديم". مجلة نيتشر كلينيكال براكتس. علم الأورام . 3 (10): 552-563 . doi : 10.1038/ncponc0602 . PMID 17019433. S2CID 6847203 .  
  36. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Lycette JL, Bland LB, Garzotto M, Beer TM (ديسمبر 2006). "الإستروجينات الوريدية لعلاج سرطان البروستاتا: هل يمكن لطريقة إعطاء جديدة التغلب على الآثار الجانبية القديمة؟". مجلة السرطان البولي التناسلي السريري . 5 (3): 198-205 . doi : 10.3816/CGC.2006.n.037 . PMID 17239273 . 
  37. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ Stege R, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A (1988). "العلاج الأحادي بفوسفات متعدد الإستراديول في سرطان البروستاتا". المجلة الأمريكية لعلم الأورام السريري . ١١ (ملحق ٢): ص ١٠١-١٠٣ . doi : 10.1097/00000421-198801102-00024 . PMID 3242384. S2CID 32650111 .  
  38. 1 2 3 4 دينميد إس آر (2010). "استراتيجيات حرمان الأندروجين في علاج سرطان البروستاتا المتقدم" . في هونغ دبليو كيه، وهولاند جيه إف (محرران). طب السرطان هولاند-فري 8. بي إم بي إتش-يو إس إيه. ص 753–. ISBN  978-1-60795-014-1.
  39. ↑ راسل ن، تشيونغ أ، غروسمان م (أغسطس 2017). "الإستراديول للتخفيف من الآثار الجانبية لعلاج حرمان الأندروجين" . السرطان المرتبط بالغدد الصماء . 24 (8): R297– R313. doi : 10.1530/ERC-17-0153 . PMID 28667081 . 
  40. ↑ لانغلي، ر. إي.، كافيرتي، ف. هـ.، الحسو، أ. أ.، روزن، س. د.، سوندارام، س. ك.، فريمان، س. س.، وآخرون . (أبريل 2013). "النتائج القلبية الوعائية لدى مرضى سرطان البروستاتا المتقدم موضعياً والمنتشر الذين عولجوا بمحفزات الهرمون المطلق للهرمون اللوتيني أو الإستروجين عبر الجلد: تجربة MRC PATCH العشوائية من المرحلة الثانية (PR09)" . مجلة لانسيت للأورام . 14 (4): 306-316 . doi : 10.1016/S1470-2045(13)70025-1 . PMC 3620898. PMID 23465742 .   
  41. 1 2 3 ديتزفالوسي إي، ويستمان أ (أبريل 1956). "إفراز الإستروجينات الطبيعية في البول لدى النساء المستأصلات للمبيض والمعالجات بفوسفات بولي إستراديول (PEP)". مجلة الغدد الصماء . 21 (4): 321-336 . doi : 10.1530/acta.0.0210321 . PMID 13312990 . 
  42. ↑ تشنغ زد إن، شو واي، ليو زد كيو، وانغ إل إس، أو-يانغ دي إس، تشو إتش إتش (فبراير 2001). "دور السيتوكروم P450 في استقلاب الإستراديول في المختبر". مجلة Acta Pharmacologica Sinica . 22 (2): 148-154 . PMID 11741520 . 
  43. ↑ مازر، ن. أ. (2004). "تفاعل العلاج بالإستروجين مع العلاج التعويضي بهرمون الغدة الدرقية لدى النساء بعد انقطاع الطمث". الغدة الدرقية . 14 (ملحق 1): ص27- ص34. doi : 10.1089/105072504323024561 . PMID 15142374 . 
  44. ↑ ليندستيدت إي (1980). "فوسفات متعدد الإستراديول وإيثينيل إستراديول في علاج سرطان البروستاتا". المجلة الإسكندنافية لجراحة المسالك البولية وأمراض الكلى. ملحق . 55 : 95-97 . PMID 6938044. فوسفات متعدد الإستراديول هو إستر بوليمري من إستراديول-17 بيتا وحمض الفوسفوريك. يتميز هذا الجزيء الكبير بخصائص إستروجينية ضعيفة للغاية ، ولكنه مثبط قوي للعديد من الإنزيمات، مثل الفوسفاتاز الحمضي والقلوي والهيالورونيداز. 
  45. ↑ ستيفن إف إس، غريفين إم إم (1982). "تثبيط انشطار الثرومبين للفيبرينوجين بواسطة فوسفات متعدد الإستراديول؛ التفاعل مع بقايا الأرجينين الأساسية في الفيبرينوجين اللازمة للانشطار الإنزيمي". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية . 14 (8): 699-700 . doi : 10.1016/0020-711X(82)90004-0 . PMID 7117668. وقد ثبت أن فوسفات متعدد الإستراديول (PEP) له نشاط مثبط ضد الهيالورونيداز، والفوسفاتاز الحمضي، والفوسفاتاز القلوي (فيرنو وآخرون، 1958). 
  46. ↑ فيرنو أو، فيكس إتش، هوغبيرغ بي، لينديروت تي، فيج إس (1958). "مثبطات الإنزيمات ذات الوزن الجزيئي العالي. 3. فوسفات بولي إستراديول (PEP)، وهو إستروجين طويل المفعول" . مجلة أكتا كيميكا سكاندينافيكا . 12 (8): 1675-1689 . doi : 10.3891/acta.chem.scand.12-1675 .
  47. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 غونارسون ، ب. أ.، ونورلين، ب. ج. (1988). "علم الأدوية السريري لفوسفات متعدد الإستراديول". البروستاتا . 13 (4): 299-304 . doi : 10.1002/pros.2990130405 . PMID 3217277. S2CID 33063805 .  
  48. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 فون شولتز ب، كارلستروم ك، كولست إل، إريكسون أ، هنريكسون ب، بوسيت أ، ستيج آر (1989). "العلاج بالاستروجين ووظيفة الكبد - التأثيرات الأيضية للإعطاء عن طريق الفم والحقن". البروستاتا . 14 (4): 389-395 . دوى : 10.1002 / pros.2990140410 . بميد 2664738 . S2CID 21510744 .  
  49. ↑ هورمز ب، أكيول ف، غولتكين م، يازيجي ج، ساري س ي، أوزيغيت ج (1 أغسطس 2017). "دور العلاج الهرموني في سرطان البروستاتا" . في: أوزيغيت ج، سيليك يو (محرران). مبادئ وممارسة طب أورام المسالك البولية: العلاج الإشعاعي والجراحة والعلاج الجهازي . سبرينغر. ص 334 وما بعدها. ISBN  978-3-319-56114-1كان مستوى هرمون التستوستيرون بعد الخصي يُعرَّف منذ سنوات عديدة بأنه أقل من 50 نانوغرام/ديسيلتر (1.7 نانومول/لتر). إلا أن طرق الفحص المخبري الحديثة أظهرت أن متوسط ​​القيمة بعد الخصي الجراحي هو 15 نانوغرام/ديسيلتر [1]. لذا ، يُعرَّف المستوى حاليًا بأنه أقل من 20 نانوغرام/ديسيلتر (1 نانومول/لتر).
  50. ↑ ميكولا إيه كيه، روتو إم إل، آرو جيه إل، رانيكو إس إيه، سالو جيه أو (يوليو 1998). "فوسفات بولي إستراديول عن طريق الحقن مقابل استئصال الخصية في علاج سرطان البروستاتا المتقدم. الفعالية والمضاعفات القلبية الوعائية: تقرير متابعة لمدة عامين لدراسة وطنية مستقبلية لسرطان البروستاتا. مجموعة فينبروستات". المجلة البريطانية لجراحة المسالك البولية . 82 (1): 63-68 . doi : 10.1046/j.1464-410x.1998.00688.x . PMID 9698663 . 
  51. ↑ ستيج آر، كارلستروم ك، كولست إل، إريكسون أ، هنريكسون ب (1987). "العلاج الأحادي بفوسفات متعدد الإستراديول (PEP) في سرطان البروستاتا (CAP)". المجلة الأوروبية للسرطان وعلم الأورام السريري . 23 (8): 1249. doi : 10.1016/0277-5379(87)90236-7 . ISSN 0277-5379 . 
  52. 1 2 3 4 دينيندال ف، فريك يو، محرران. (2010). ملف Arzneistoff (باللغة الألمانية). المجلد. 4 (23 طبعة). إشبورن، ألمانيا: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. رقم ISBN   978-3-7741-98-46-3.
  53. 1 2 هنريكسون ب، كارلستروم ك، بوسيت أ، غونارسون ب.و، يوهانسون س.ج، إريكسون ب، وآخرون . (يوليو 1999). "هل حان الوقت لإحياء استخدام الإستروجينات في علاج سرطان البروستاتا المتقدم؟ الحركية الدوائية، والتأثيرات الهرمونية والسريرية لنظام الإستروجين عن طريق الحقن". البروستاتا . 40 (2): 76-82 . doi : 10.1002/(sici)1097-0045(19990701)40:2 < 76::aid - pros2 > 3.0.co ; 2-q . PMID 10386467. S2CID 12240276 .   
  54. ↑ كارلستروم ك، كولست ل، إريكسون أ، هنريكسون ب، بوسيت أ، ستيج ر، فون شولتز ب (1989). "مقارنة حالة الأندروجين لدى مرضى سرطان البروستاتا المعالجين بالإستروجينات عن طريق الفم و/أو الحقن أو باستئصال الخصية". البروستاتا . 14 ( 2): 177-182 . doi : 10.1002/pros.2990140210 . PMID 2523531. S2CID 25516937 .  
  55. ↑ كوكس آر إل، كروفورد إي دي (ديسمبر 1995). "الإستروجينات في علاج سرطان البروستاتا". مجلة جراحة المسالك البولية . 154 (6): 1991-1998 . doi : 10.1016/S0022-5347(01)66670-9 . PMID 7500443 . 
  56. ↑ ويندروث، يو كيه، وجاكوبي، جي إتش (1983). "نظائر هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية لتخفيف أعراض سرطان البروستاتا". المجلة العالمية لجراحة المسالك البولية . 1 (1): 40-48 . doi : 10.1007/BF00326861 . ISSN 0724-4983 . S2CID 23447326 .  
  57. ↑ أوه، دبليو كيه (سبتمبر 2002). "الدور المتطور للعلاج بالإستروجين في سرطان البروستاتا". سرطان البروستاتا السريري . 1 (2): 81-89 . doi : 10.3816/CGC.2002.n.009 . PMID 15046698 . 
  58. ↑ ستيج آر، فروهلاندر إن، كارلستروم كيه، بوسيت إيه، فون شولتز بي (1987). "البروتينات الحساسة للستيرويدات، وهرمون النمو، والسوماتوميدين سي في سرطان البروستاتا: آثار العلاج بالإستروجين عن طريق الحقن والفم". البروستاتا . 10 ( 4): 333-338 . doi : 10.1002/pros.2990100407 . PMID 2440014. S2CID 36814574 .  
  59. ↑ فون شولتز ب، كارلستروم ك (فبراير 1989). "حول تنظيم الغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية - تحدٍّ لعقيدة قديمة وملامح آلية بديلة". مجلة الكيمياء الحيوية للستيرويدات . 32 (2): 327-334 . doi : 10.1016/0022-4731(89)90272-0 . PMID 2646476 . 
  60. 1 2 شراينر، دبليو إي (6 ديسمبر 2012). "المبيض" . في لابارت، أ (محرر). علم الغدد الصماء السريري: النظرية والتطبيق . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 551–. ISBN  978-3-642-96158-8يتميز بوليمر الإستراديول أو الإستريول وحمض الفوسفوريك بتأثير تخزيني ممتاز عند إعطائه عضليًا (فوسفات بولي إستريول أو فوسفات بولي إستراديول) (الجدول 16) . يتحد حمض الفوسفوريك مع جزيء الإستروجين عند ذرتي الكربون C3 وC17 لتكوين جزيء ضخم. يُخزن هذا المركب في الكبد والطحال حيث يُطلق الإستروجين تدريجيًا عن طريق فصل جزء الفوسفات بفعل إنزيم الفوسفاتاز القلوي. [...] يمكن أيضًا إعطاء الإستروجينات المقترنة وفوسفات بولي إستريول وإستراديول وريديًا في محلول مائي. مع ذلك، لا يوفر إعطاء هرمونات المبيض وريديًا أي مزايا، وبالتالي لا أهمية عملية له. [...] وقد تم الحصول على فترات التأثير التالية مع جرعة واحدة (WlED، 1954؛ LAURITZEN، 1968): [...] 50 ملغ من فوسفات بولي إستراديول ~ شهر واحد؛ 50 ملغ فوسفات بوليستريول ~ شهر واحد؛ 80 ملغ فوسفات بوليستريول ~ شهرين.
  61. ^ كنور ك، كنور جارتنر إتش، بيلر إف كيه، لوريتزن سي (8 مارس 2013). "Prinzipien der Hormonbehandlung" . Lehrbuch der Geburtshilfe und Gynäkologie: فسيولوجيا وعلم أمراض التكاثر . سبرينغر-فيرلاغ. ص 508–. رقم ISBN  978-3-662-00526-2.
  62. ^ كنور ك، بيلر إف كيه، لوريتزن سي (17 أبريل 2013). "Prinzipien der Hormonbehandlung" . ليهربوش دير أمراض النساء . سبرينغر-فيرلاغ. ص. 213. ردمك  978-3-662-00942-0.
  63. ↑ برامبيلا إف، بيرتزيلر بي إتش، إبستين جيه إيه، بلات إم إتش، كوبيرمان إتش إس (1961). "تجارب استخدام فوسفات بولي إستراديول، وهو إستروجين طويل المفعول" . طب التوليد وأمراض النساء . 17 (1): 115-118 .
  64. 1 2 3 4 ديتزفالوسي إي (أبريل 1954). "فوسفات متعدد الإستراديول (PEP)؛ إستروجين طويل المفعول قابل للذوبان في الماء". علم الغدد الصماء . 54 (4): 471-477 . doi : 10.1210/endo-54-4-471 . PMID 13151143 . 
  65. ↑ جاكوبي، جي آر (1 ديسمبر 1982). "الأساس التجريبي لدراسة مضادات البرولاكتين كعلاج تلطيفي لسرطان البروستاتا". في: جاكوبي، جي، وهوهنفيلنر، آر (محرران). سرطان البروستاتا . ويليامز وويلكنز. ص 426. ISBN  978-0-683-04354-9.
  66. ↑ فيرمولين أ (1975). "مستحضرات الستيرويد طويلة المفعول". مجلة أكتا كلينيكا بلجيكا . 30 (1): 48-55 . doi : 10.1080/17843286.1975.11716973 . PMID 1231448 . 
  67. ↑ جاكوبي جي إتش، ألتوين جي إي (1979). "[بروموكريبتين لتخفيف أعراض سرطان البروستاتا المتقدم. لمحة تجريبية وسريرية عن دواء (ترجمة المؤلف)]" [ بروموكريبتين كعلاج تلطيفي في سرطان البروستاتا المتقدم: لمحة تجريبية وسريرية عن دواء. المجلة: يورولوجيا إنترناشوناليس ] . يورولوجيا إنترناشوناليس . 34 (4): 266-290 . doi : 10.1159/000280272 . PMID 89747 . 
  68. ↑ جاكوبي جي إتش، ألتوين جي إي، كورت كيه إتش، باستينغ آر، هوهينفيلنر آر (يونيو 1980). "علاج سرطان البروستاتا المتقدم باستخدام أسيتات سيبروتيرون عن طريق الحقن: تجربة عشوائية من المرحلة الثالثة". المجلة البريطانية لجراحة المسالك البولية . 52 (3): 208-215 . doi : 10.1111/j.1464-410x.1980.tb02961.x . PMID 7000222 . 
  69. ↑ ألتوين ج (29 يونيو 2013). "الجوانب المثيرة للجدل للتلاعب بالهرمونات في سرطان البروستاتا" . في سميث ب.هـ. (محرر). سرطان البروستاتا والكلى . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 307 وما بعدها. ISBN  978-1-4684-4349-3.
  70. 1 2 3 جانجولي، س. (1999). قاموس المواد وتأثيراتها: OS . الجمعية الملكية للكيمياء. ص 425–. ISBN  978-0-85404-833-5.
  71. 1 2 يوهانسون سي جيه، غونارسون بي أو (يونيو 2000). "نموذج ديناميكي دوائي لكبح هرمون التستوستيرون بعد العلاج بالإستروجين طويل المفعول عن طريق الحقن العضلي في سرطان البروستاتا". البروستاتا . 44 ( 1): 26-30 . doi : 10.1002/1097-0045(20000615)44:1 < 26::AID-PROS4 > 3.0.CO ; 2-P . PMID 10861754. S2CID 30678644 .  
  72. ↑ براءة اختراع أمريكية رقم 2928849 ، بيرتيل إتش كيه، بيرجر إف أو، إينوك إل تي، جاكوب إف إتش، ريهاردت دي إي، "مشتقات عالية الوزن الجزيئي من الستيرويدات التي تحتوي على مجموعات هيدروكسيل وطريقة إنتاجها"، نُشرت في 15 مارس 1960، مُسجلة باسم ليو إيه بي 
  73. ↑ ديتزفالوسي إي، فيرنو إتش، فيكس بي، هوغبيرغ بي، كنيب بي (1959). "مثبطات الإنزيمات ذات الوزن الجزيئي العالي. الجزء الرابع: فوسفات البوليمرات للإستروجينات الاصطناعية" (ملف PDF) . مجلة Acta Chem. Scand . 13 (5): 1011–1018 . doi : 10.3891/acta.chem.scand.13-1011 .
  74. 1 2 ديتزفالوسي إي، فيرنو أو، فيكس إتش، هوغبيرغ بي، ليندروت تي، روزنبرغ تي (1953). "مثبطات إنزيمية اصطناعية ذات وزن جزيئي عالٍ. 1. فوسفات بوليمرية من الفلوريتين ومركبات ذات صلة" (ملف PDF) . مجلة Acta Chem Scand . 7 (6): 921-927 . doi : 10.3891/acta.chem.scand.07-0913 .
  75. ↑ بيتشينيلي أ، دابينا إي، مانغاس جيه جيه (1995). "نمط البوليفينول في أوراق أشجار التفاح وعلاقته بمقاومة الجرب: دراسة أولية" (ملف PDF) . مجلة الكيمياء الزراعية والغذائية . 43 (8): 2273-2278 . Bibcode : 1995JAFC...43.2273P . doi : 10.1021/jf00056a057 . تاريخ الاسترجاع: 23 أبريل 2012 .
  76. ^ سفينسك فارماسيوتيسك تيدزكريفت . Sveriges Apotekareförbunds. 1973. ص. 728. 
  77. 1 2 "منتجات IBM Watson الصحية" .
  78. 1 2 سويتمان إس سي، محرر. (2009). "الهرمونات الجنسية ومعدلاتها" . مارتينديل: المرجع الكامل للأدوية ( الطبعة 36). لندن: دار النشر الصيدلانية. ص 2082. ISBN   978-0-85369-840-1.
  79. ↑ هارتمان، ب. و.، لامل، ت.، كيرشنغاست، س.، ألبريشت، أ. إ.، هوبر، ج. س. (أبريل 1998). "تكبير الثدي الهرموني: الأهمية التنبؤية لعامل النمو الشبيه بالأنسولين-1". علم الغدد الصماء النسائية . 12 (2): 123-127 . doi : 10.3109/09513599809024960 . PMID 9610425 . 
  80. ↑ غولدزيهر، جيه دبليو، وفوثربي، كيه (1994). علم الأدوية للستيرويدات المانعة للحمل . دار رافين للنشر. ص 154. ISBN  978-0-7817-0097-9.
  81. ↑ زانارتو ج، رايس-راي إي، غولدزيهر جيه دبليو (أكتوبر 1966). "التحكم في الخصوبة باستخدام الستيرويدات القابلة للحقن طويلة المفعول. تقرير أولي" . طب التوليد وأمراض النساء . 28 (4): 513-515 . PMID 5925038 . 
  82. ↑ بيكمان هـ (1967). الكتاب السنوي للعلاج الدوائي . دار نشر الكتاب السنوي.

للمزيد من القراءة

  • هنريكسون، ب. (1991) . "الإستروجين لدى مرضى سرطان البروستاتا: تقييم للمخاطر والفوائد". سلامة الأدوية . 6 (1): 47-53 . doi : 10.2165/00002018-199106010-00005 . PMID 2029353. S2CID 39861824 .  
  • ستيج آر، ساندر إس (مارس 1993). "[العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا: نهضة للإستروجين عن طريق الحقن]" . مجلة الجمعية الطبية النرويجية (باللغة النرويجية). 113 (7): 833-835 . PMID 8480286 . 
  • ستيج آر، كارلستروم كيه، هيدلوند بي أو، بوسيت إيه، فون شولتز بي، هنريكسون بي (سبتمبر 1995). "[الإستروجينات طويلة المفعول (إستراديورين) في علاج مرضى سرطان البروستاتا. الجوانب التاريخية، وآلية العمل، والنتائج، والوضع السريري الحالي]". [ الإستروجينات طويلة المفعول (إستراديورين) في علاج مرضى سرطان البروستاتا. الجوانب التاريخية، وآلية العمل، والنتائج، والوضع السريري الحالي ] . مجلة أطباء المسالك البولية. العدد أ (بالألمانية). 34 (5): 398-403 . PMID 7483157 . 
  • سميث، بي. إتش.، وروبنسون، إم. آر. (سبتمبر 1995). "[نهضة العلاج بالإستروجين في سرطان البروستاتا المتقدم؟]" . مجلة أطباء المسالك البولية. العدد أ (بالألمانية). 34 (5): 393-397 . PMID 7483156 . 
  • أوكريم ج، أبيل ب د (2009). "العلاج بحرمان الأندروجين لسرطان البروستاتا - إمكانات الإستروجين عن طريق الحقن". المجلة الأوروبية المركزية لجراحة المسالك البولية . 62 (3): 132-140 . doi : 10.5173/ceju.2009.03.art1 .
  • ويبوو إي، شيلهامر بي، واسرسوغ آر جيه (يناير 2011). "دور الإستروجين في الوظيفة الطبيعية للذكور: الآثار السريرية على مرضى سرطان البروستاتا الذين يتلقون العلاج بحرمان الأندروجين". مجلة جراحة المسالك البولية . 185 (1): 17-23 . doi : 10.1016/j.juro.2010.08.094 . PMID 21074215 . 
  • ويبوو إي، واسرسوغ آر جيه (سبتمبر 2013). "تأثير الإستروجين على الرغبة الجنسية لدى الذكور المخصيين: دلالات لمرضى سرطان البروستاتا الذين يتلقون العلاج بحرمان الأندروجين". مراجعات نقدية في علم الأورام/أمراض الدم . 87 (3): 224-238 . doi : 10.1016/j.critrevonc.2013.01.006 . PMID 23484454 . 
  • فيليبس آي، شاه إس آي، دوونغ تي، أبيل بي، لانغلي آر إي (2014). "العلاج بحرمان الأندروجين وعودة ظهور الإستروجين عن طريق الحقن في سرطان البروستاتا" . مراجعة علم الأورام وأمراض الدم . 10 (1): 42-47 . doi : 10.17925/OHR.2014.10.1.42 . PMC 4052190. PMID 24932461 .  
  • علي شاه، إس. آي. (2015). "الإمكانات الناشئة للإستروجين عن طريق الحقن كعلاج لحرمان الأندروجين لسرطان البروستاتا" . مجلة جنوب آسيا للسرطان . 4 (2): 95-97 . doi : 10.4103/2278-330X.155699 . PMC 4418092. PMID 25992351 .