العلاج بجرعات عالية من الإستروجين

العلاج بالإستروجين عالي الجرعة ( HDE ) هو نوع من العلاج الهرموني يُعطى فيه جرعات عالية من الإستروجين . ^{[ 1 ]} وعند إعطائه مع جرعة عالية من البروجستوجين ، يُطلق عليه اسم الحمل الكاذب . ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} ويُسمى كذلك لأن مستويات الإستروجين والبروجستوجين التي يتم الوصول إليها تقع ضمن نطاق المستويات العالية جدًا لهذه الهرمونات التي تحدث أثناء الحمل . ^{[ 6 ]} وقد استُخدم العلاج بالإستروجين عالي الجرعة والحمل الكاذب في الطب لعلاج عدد من الحالات المرتبطة بالهرمونات، مثل سرطان الثدي وسرطان البروستاتا وبطانة الرحم المهاجرة ، وغيرها. ^{[ 1 ] [ 7 ] [ 2 ]} وقد استُخدمت كل من الإستروجينات الطبيعية أو المتطابقة بيولوجيًا والإستروجينات الاصطناعية ^، ويمكن استخدام كل من الطريقتين الفموية والحقنية . ^{[ 8 ] [} 9 ^]

تم استخدام الإجهاض الدوائي و/أو الحمل الكاذب في الطب السريري للأسباب التالية:

• سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين لدى النساء ^{[ 1 ]}
• كوسيلة لعلاج حرمان الأندروجين لسرطان البروستاتا وتضخم البروستاتا الحميد عند الرجال ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 10 ]}
• يُستخدم هذا العلاج بالاشتراك مع البروجستينات لعلاج الانتباذ البطاني الرحمي لدى النساء. على الرغم من استخدامه منفردًا في البداية، أُضيف البروجستين في الستينيات والسبعينيات من القرن الماضي. ^{[ 11 ]} إضافةً إلى ذلك، يُعدّ الإستروجين ثنائي إيثيل ستيلبيسترول مثالًا على عكس التأثير الدوائي ، إذ يزيد من خطر الإصابة بالانتباذ البطاني الرحمي لدى النساء المُعالَجات ولدى بناتهن. ^{[ 12 ] [ 13 ]}
• نقص كثافة العظام وهشاشة العظام لدى النساء ^{[ 3 ]}
• الوقاية من طول القامة لدى الفتيات المراهقات الطويلات ^{[ 14 ]}
• تثبيط مستويات عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 في حالات ضخامة الأطراف والعملقة ^{[ 15 ]}
• كعنصر من عناصر العلاج الهرموني للنساء المتحولات جنسياً لتحقيق التأنيث وقمع الأندروجينات ^{[ 16 ] [ 17 ]}
• نقص تنسج الثدي أو كوسيلة لتحسين الثدي الهرموني عند النساء ^{[ 18 ] [ 19 ]}
• نقص تنسج الرحم عند النساء ^{[ 20 ] [ 3 ] [ 4 ]}
• متلازمة ما قبل الحيض واضطراب الاكتئاب ما قبل الحيض لدى النساء ^{[ 21 ]}
• الاكتئاب والذهان بعد الولادة لدى النساء ^{[ 22 ] [ 23 ]}

كان يُستخدم سابقًا هرمون الإستروجين غير الستيرويدي ثنائي إيثيل ستيلبيسترول بالإضافة إلى أنواع أخرى من الستيلبيسترول لدعم الحمل وتقليل خطر الإجهاض ، ولكن الأبحاث اللاحقة وجدت أن ثنائي إيثيل ستيلبيسترول غير فعال ومسبب للتشوهات الخلقية . ^{[ 24 ]}

ينبغي الجمع بين هرمون الإستروجين عالي الجرعة والبروجستيرون لدى النساء ذوات الرحم السليم ، إذ أن الإستروجين غير المقترن، وخاصةً بجرعات عالية، يزيد من خطر فرط تنسج بطانة الرحم وسرطان بطانة الرحم . ^{[ 25 ]} ستصاب غالبية النساء ذوات الرحم السليم بفرط تنسج بطانة الرحم في غضون بضع سنوات من العلاج بالإستروجين، حتى مع جرعات تعويضية بسيطة من الإستروجين، إذا لم يتم تناول البروجستيرون بالتزامن معه. ^{[ 25 ]} يؤدي إضافة البروجستيرون إلى الإستروجين إلى إلغاء زيادة هذا الخطر. ^{[ 26 ]}

قد تشمل الآثار الجانبية العامة لـ HDE تضخم الثدي ، وألم الثدي وحساسيته ، وتضخم الحلمة وفرط التصبغ ، والغثيان والقيء ، والصداع ، واحتباس السوائل ، والوذمة ، والكلف ، وفرط برولاكتين الدم ، وإفراز الحليب ، وانقطاع الطمث ، والعقم المؤقت ، وغيرها. ^{[ 30 ]} أما الآثار الجانبية الأقل شيوعًا ولكنها خطيرة فقد تشمل الجلطات الدموية (مثل الانسداد التجلطي الوريدي )، وأحداث قلبية وعائية أخرى (مثل احتشاء عضلة القلب ، والسكتة الدماغية )، وورم البرولاكتين ، واليرقان الركودي ، وأمراض المرارة ، وحصى المرارة . ^{[ 30 ]} عند النساء، قد يسبب HDE انقطاع الطمث ، ونادرًا ما يسبب تضخم بطانة الرحم أو سرطان بطانة الرحم ، ولكن يتم تقليل خطر حدوث تغيرات ضارة في بطانة الرحم أو تعويضه باستخدام أنظمة الحمل الكاذب نظرًا لوجود البروجستيرون. يُعدّ تحمّل الرجال لعقار HDE أسوأ من النساء. تشمل الآثار الجانبية الخاصة بالرجال لعقار HDE التثدي ( نمو الثدي )، وظهور علامات الأنوثة ونقص الذكورة بشكل عام (مثل انخفاض شعر الجسم ، وانخفاض كتلة العضلات وقوتها ، وتغيرات أنثوية في كتلة الدهون وتوزيعها ، وانخفاض حجم القضيب والخصيتين )، وضعف الوظيفة الجنسية ( مثل انخفاض الرغبة الجنسية وضعف الانتصاب ) . ^{[ 30 ]}

ارتبط استخدام هرمون الاستروجين عالي الكثافة لدى الرجال بظهور السيلوليت ، والذي يُعزى إلى نقص الأندروجين . ^{[ 31 ]}

الإستروجينات هي منبهات لمستقبلات الإستروجين (ERs)، وهي الهدف البيولوجي للإستروجينات الداخلية مثل الإستراديول . عند استخدامها بجرعات عالية، تُعدّ الإستروجينات مضادات قوية للغدد التناسلية ، حيث تُثبّط بشدة إفراز هرمون اللوتين (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH) من الغدة النخامية ، وفي الرجال، تستطيع كبح إنتاج الأندروجينات التناسلية تمامًا وخفض مستويات التستوستيرون إلى مستويات ما بعد الخصاء . ^{[ 32 ]} هذا هو الأساس الرئيسي لاستخدامها في علاج سرطان البروستاتا وتضخم البروستاتا الحميد. ^{[ 32 ] [ 28 ]} عند استخدام الإستراديول أو أحد إستراته لعلاج ضعف الانتصاب لدى الرجال، يلزم وجود مستويات من الإستراديول لا تقل عن 200 بيكوغرام/مل تقريبًا لكبح مستويات التستوستيرون إلى مستويات ما بعد الخصاء. ^{[ 33 ]} 

تُقاوم الإستروجينات الاصطناعية وغير الستيرويدية، مثل إيثينيل إستراديول ودي إيثيل ستيلبيسترول، عملية الأيض الكبدي ، ولذلك تزداد فعاليتها الموضعية في الكبد بشكل ملحوظ. ^{[ 34 ] [ 9 ] [ 35 ]} ونتيجةً لذلك، يكون لها تأثيرات غير متناسبة على إنتاج البروتين الكبدي ، وتزيد بشكل كبير من خطر الإصابة بجلطات الدم مقارنةً بالإستروجينات الذاتية والمتطابقة بيولوجيًا، مثل إستراديول وإسترات الإستراديول . ^{[ 36 ]} وعلى عكس الإستروجينات الاصطناعية، يتم تعطيل الإستروجينات المتطابقة بيولوجيًا بكفاءة في الكبد حتى عند الجرعات العالية أو المستويات العالية في الدورة الدموية، كما هو الحال أثناء الحمل، على الرغم من إمكانية حدوث تغيرات في إنتاج البروتين الكبدي. ^{[ 34 ] [ 9 ] [ 35 ]}

أظهرت دراسة استخدمت جرعات عالية إلى عالية جدًا من الإستراديول عن طريق الفم لعلاج النساء بعد انقطاع الطمث المصابات بسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين، أن متوسط ​​مستويات الإستراديول في حالة الاستقرار في المجموعة التي تناولت 6 ملغ/يوم كان حوالي 300 بيكوغرام/مل، وفي المجموعة التي تناولت 30 ملغ/يوم كان حوالي 2400 بيكوغرام/مل. ^{[ 37 ]} ومن الأمثلة على نظام الحمل الكاذب لدى النساء، والذي استُخدم في الدراسات السريرية، الحقن العضلي لـ 40 ملغ/أسبوع من فاليرات الإستراديول و250 ملغ/أسبوع من كابروات هيدروكسي بروجستيرون . ^{[ 3 ]} وقد وُجد أن هذا النظام يؤدي إلى مستويات إستراديول تبلغ حوالي 3100 بيكوغرام/مل بعد 3 أشهر من العلاج، و2500 بيكوغرام/مل بعد 6 أشهر من العلاج. ^{[ 3 ]}          

تكون مستويات هرموني الإستروجين والبروجسترون مرتفعة جدًا خلال الحمل الطبيعي لدى النساء. ^{[ 6 ]} تتراوح مستويات الإستراديول بين 1000 و5000  بيكوغرام/مل خلال الثلث الأول من الحمل، وبين 5000 و15000  بيكوغرام/مل خلال الثلث الثاني، وبين 10000 و40000  بيكوغرام/مل خلال الثلث الثالث، ^{[ 38 ]} بمتوسط ​​25000  بيكوغرام/مل عند اكتمال الحمل، وقد تصل مستوياته إلى 75000  بيكوغرام/مل لدى بعض النساء. ^{[ 39 ]} أما مستويات البروجسترون فتتراوح بين 10 و50  نانوغرام/مل في الثلث الأول من الحمل، وترتفع إلى ما بين 50 و280  نانوغرام/مل في الثلث الثالث، ^{[ 40 ]} بمتوسط ​​حوالي 150  نانوغرام/مل عند اكتمال الحمل. ^{[ 41 ]} على الرغم من أن جزءًا صغيرًا فقط من الإستراديول والبروجسترون يكون غير مرتبط في الدورة الدموية، فإن كميات الإستراديول والبروجسترون الحر، وبالتالي النشط بيولوجيًا، تزداد بشكل كبير مماثل لمستوياتهما الكلية أثناء الحمل. ^{[ 41 ]} ولذلك، يُعد الحمل حالة فرط إستروجين وبروجستيرون ملحوظة . ^{[ 42 ] [ 43 ]} تصل مستويات الإستراديول والبروجسترون إلى 100 ضعف خلال الحمل مقارنةً بمستوياتها خلال الدورة الشهرية الطبيعية. ^{[ 44 ]}

يحاكي الحمل الكاذب الوضع الهرموني للثلث الأول من الحمل . ^{[ 45 ]}

استُخدمت تقنية HDE منذ اكتشاف الإستروجينات وإدخالها في ثلاثينيات القرن العشرين. ^{[ 44 ]} وقد وُجد أنها فعّالة لأول مرة في علاج سرطان البروستاتا عام 1941 ^{[ 46 ]} وفي علاج سرطان الثدي عام 1944. ^{[ 1 ] [ 47 ]} وكانت HDE أول علاج طبي لسرطان البروستاتا وسرطان الثدي. ^{[ 48 ]} طُوّرت تقنية الحمل الكاذب في خمسينيات القرن العشرين بعد إدخال البروجستينات ذات الفعالية والحركية الدوائية المحسّنة ، حيث استُخدمت آنذاك لعلاج نقص تنسج الرحم والثديين وبطانة الرحم المهاجرة. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 49 ]} في العصر الحديث، نادرًا ما تُستخدم تقنية الحمل الكاذب. ^{[ 4 ]} ومع ذلك، أُجريت دراسات في منتصف تسعينيات القرن العشرين ووجدت أنها فعّالة بسرعة في زيادة كثافة المعادن في العظام لدى النساء المصابات بهشاشة العظام الناتجة عن نقص الإستروجين . ^{[ 3 ] [ 4 ]} كما شاع استخدام هرمون النمو البشري (HDE) لدى النساء المتحولات جنسياً منذ ستينيات القرن الماضي. ^{[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]}

استُخدم العلاج الفموي عالي الجرعة بالإستروجين (HDE) باستخدام ثنائي إيثيل ستيلبيسترول على نطاق واسع لعلاج سرطان البروستاتا لدى الرجال حتى منتصف الستينيات، عندما قورن مباشرةً باستئصال الخصية، وارتبط بتحسن معدل الوفيات المرتبطة بالسرطان، ولكنه ارتبط بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة بشكل عام ، ويعود ذلك أساسًا إلى آثار جانبية قلبية وعائية لم تكن معروفة سابقًا . ^{[ 46 ] [ 53 ]} ونتيجةً لهذه الدراسة، تراجع الإقبال على العلاج الفموي عالي الجرعة بالإستروجين لعلاج سرطان البروستاتا. ^{[ 46 ]} ومع ذلك، شهدت الفترة الأخيرة عودة الاهتمام بهذا العلاج باستخدام أشكال أكثر أمانًا من الإستروجين، متطابقة بيولوجيًا، وحقنية، لا تنطوي على نفس المخاطر، بما في ذلك فوسفات متعدد الإستراديول والإستراديول عبر الجلد. ^{[ 54 ]} يتميز العلاج الفموي عالي الجرعة بالإستروجين الحديث لعلاج سرطان البروستاتا بمجموعة متنوعة من المزايا والفوائد مقارنةً بالعلاج التقليدي لحرمان الأندروجين مع استئصال الخصيتين، بما في ذلك آثار جانبية أقل مثل هشاشة العظام ، والهبات الساخنة ، وضعف القدرات المعرفية والعاطفية والجنسية، وإمكانية تحسين جودة الحياة ، وتوفير كبير في التكاليف. ^{[ 54 ]} يتمثل العيب الرئيسي للعلاج الإشعاعي عالي الجرعة الحديث لسرطان البروستاتا في ارتفاع نسبة الإصابة بالتثدي، والتي تتراوح بين 40 و77%، على الرغم من أنها عادةً ما تكون مزعجة بشكل طفيف أو متوسط. ^{[ 54 ]} بالإضافة إلى ذلك، يمكن استخدام التشعيع الوقائي للثديين لمنع حدوثه، وله آثار جانبية طفيفة، تتمثل في الغالب في تغير مؤقت في لون الجلد . ^{[ 54 ]}

بعد استمرار الأبحاث السريرية عقب اكتشاف فعالية العلاج بالهرمونات عالية الجرعة (HDE) لسرطان الثدي عام 1944، أصبح هذا العلاج، الذي يُستخدم فيه عادةً ثنائي إيثيل ستيلبوسترول وبدرجة أقل إيثينيل إستراديول، المعيار العلاجي المعتمد لسرطان الثدي لدى النساء بعد انقطاع الطمث منذ أوائل الستينيات. ^{[ 1 ]} في السبعينيات، وُجد أن مضاد الإستروجين تاموكسيفين فعال في علاج سرطان الثدي، وتم إدخاله للاستخدام الطبي. ^{[ 1 ]} أظهرت الدراسات المقارنة أن العلاجين متكافئان في الفعالية، ولكن تاموكسيفين يتميز بانخفاض سميته . ^{[ 1 ]} ونتيجة لذلك، أصبح العلاج بمضادات الإستروجين الخط العلاجي الأول لسرطان الثدي، وحلّ محل العلاج بالهرمونات عالية الجرعة (HDE) بشكل شبه كامل. ^{[ 1 ]} مع ذلك، في التسعينيات، أُعيد النظر في استخدام العلاج بالهرمونات عالية الجرعة (HDE) لسرطان الثدي، ووُجد أنه فعال في علاج النساء اللاتي اكتسبن مقاومة للعلاج بمضادات الإستروجين. ^{[ 1 ]} منذ ذلك الحين، استمر البحث في استخدام الإستروجين عالي الجرعة لعلاج سرطان الثدي، كما دُرست أشكال أكثر أمانًا ومتطابقة بيولوجيًا من الإستروجين، مثل الإستراديول وفاليرات الإستراديول، وثبتت فعاليتها. ^{[ 1 ]} نُشرت مراجعة شاملة في عام 2017 تلخص الدراسات المنشورة حتى ذلك الحين. ^{[ 1 ]}

اقترح استخدام الحمل الكاذب لتقليل خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء، على الرغم من عدم تقييم ذلك في الدراسات السريرية. ^{[ 55 ]} وقد ارتبط الحمل الطبيعي قبل سن العشرين بانخفاض خطر الإصابة بسرطان الثدي بنسبة 50% طوال العمر. ^{[ 56 ]} ووجد أن الحمل الكاذب يُحدث انخفاضًا في خطر الإصابة بأورام الغدد الثديية لدى القوارض مماثلًا لانخفاض خطر الإصابة بالحمل الطبيعي، مما يشير إلى دور المستويات العالية من هرموني الإستروجين والبروجسترون في هذا التأثير. ^{[ 56 ]}

• العلاج بالهرمونات البديلة
• العلاج بحرمان الإستروجين
• فرط الإستروجينية