الإستروجينات المقترنة

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

الإستروجينات المقترنة ( CEs )، أو الإستروجينات الخيلية المقترنة ( CEEs )، والتي تُباع تحت الاسم التجاري بريمارين، من بين أسماء أخرى، هي أدوية إستروجينية تُستخدم في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث ولأغراض علاجية أخرى متنوعة. [ 10 ] [ 6 ] [ 1 ] [ 11 ] وهي عبارة عن مزيج من أملاح الصوديوم للإستروجينات المقترنة الموجودة في الخيول ، مثل كبريتات الإسترون وكبريتات الإيكويلين . [ 1 ] [ 11 ] [ 10 ] تتوفر الإستروجينات الخيلية المقترنة في صورة مستحضرات طبيعية مُصنّعة من بول الأفراس الحوامل ، بالإضافة إلى نسخ اصطناعية بالكامل من هذه المستحضرات الطبيعية. [ 12 ] [ 13 ] تُصنع هذه الإستروجينات منفردة أو مُدمجة مع البروجستينات، مثل أسيتات ميدروكسي بروجستيرون . [ 10 ] عادةً ما يتم تناول الإستروجينات المقترنة عن طريق الفم ، ولكن يمكن أيضًا إعطاؤها عن طريق وضعها على الجلد أو المهبل على شكل كريم أو عن طريق الحقن في وعاء دموي أو عضلة . [ 1 ] [ 2 ]

تشمل الآثار الجانبية للإستروجينات المقترنة (CEEs) ألمًا وتضخمًا في الثدي ، وصداعًا ، واحتباسًا للسوائل ، وغثيانًا ، وغيرها. [ 6 ] [ 1 ] قد تزيد من خطر الإصابة بتضخم بطانة الرحم وسرطان بطانة الرحم لدى النساء اللاتي لديهن رحم سليم إذا لم يتم تناولها مع بروجستيرون . [ 6 ] [ 1 ] قد يزيد هذا الدواء أيضًا من خطر الإصابة بجلطات الدم ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، وسرطان الثدي عند تناوله مع معظم البروجستيرون . [ 14 ] الإستروجينات المقترنة هي إستروجينات، أو منبهات لمستقبلات الإستروجين ، وهي الهدف البيولوجي للإستروجينات مثل الإستراديول . [ 1 ] [ 6 ] بالمقارنة مع الإستراديول ، فإن بعض الإستروجينات الموجودة في الإستروجينات المقترنة أكثر مقاومةً لعملية التمثيل الغذائي، ويُظهر الدواء تأثيرات متزايدة نسبيًا في أجزاء معينة من الجسم مثل الكبد . [ 1 ] ينتج عن ذلك زيادة في خطر الإصابة بجلطات الدم ومشاكل القلب والأوعية الدموية مع الإستروجينات المقترنة مقارنةً بالإستراديول. [ 1 ] [ 15 ]

بريمارين، العلامة التجارية الرئيسية للإستروجينات المقترنة المستخدمة، من إنتاج شركة فايزر ، وقد طُرح في الأسواق لأول مرة عام 1941 في كندا وعام 1942 في الولايات المتحدة . [ 11 ] وهو الشكل الأكثر شيوعًا للإستروجين في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث في الولايات المتحدة. [ 16 ] [ 17 ] مع ذلك، بدأ استخدامه يتراجع مقارنةً بالإستراديول الحيوي ، وهو الشكل الأكثر استخدامًا للإستروجين في أوروبا للعلاج الهرموني لانقطاع الطمث. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] تتوفر الإستروجينات المقترنة على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم. [ 10 ] وهناك مستحضر إستروجيني مشابه جدًا للإستروجينات المقترنة، ولكنه يختلف عنها في المصدر والتركيب، وهو الإستروجينات المؤسترة . [ 1 ] في عام 2020، احتلت الإستروجينات المقترنة المرتبة 283 بين الأدوية الأكثر شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من مليون وصفة طبية. [ 21 ] [ 22 ] 

الاستخدامات الطبية

تُعدّ الإستروجينات المقترنة شكلاً من أشكال العلاج الهرموني المستخدم لدى النساء. [ 23 ] ويُستخدم هذا العلاج بشكل شائع لدى النساء بعد انقطاع الطمث اللواتي خضعن لاستئصال الرحم لعلاج الهبات الساخنة ، والحرقان، والحكة، وجفاف المهبل والمناطق المحيطة به. [ 24 ] ويجب استخدامه مع البروجستيرون لدى النساء اللواتي لم يخضعن لاستئصال الرحم . [ 1 ] بالنسبة للنساء اللواتي يتناولن هذا الدواء بالفعل، يمكن استخدامه لعلاج هشاشة العظام ، على الرغم من أنه لا يُنصح باستخدامه لهذا الغرض وحده. [ 25 ] ومن الاستخدامات الأقل شيوعًا استخدامه كعلاج بجرعات عالية من الإستروجين في علاج سرطان الثدي لدى كل من النساء والرجال، وفي علاج سرطان البروستاتا لدى الرجال. [ 26 ] [ 27 ] وقد استُخدم بجرعة 2.5  ملغ ثلاث مرات يوميًا (7.5  ملغ/يوم إجمالاً) لعلاج سرطان البروستاتا. [ 28 ] [ 29 ]

تُعتمد الإستروجينات المقترنة (CEEs) تحديدًا في دول مثل الولايات المتحدة وكندا لعلاج أعراض انقطاع الطمث المتوسطة إلى الشديدة (الهبات الساخنة) وضمور الفرج والمهبل (التهاب المهبل الضموري، التهاب الإحليل الضموري) ، ونقص الإستروجين الناتج عن قصور الغدد التناسلية ، أو استئصال المبيض ، أو فشل المبيض الأولي ، والنزيف الرحمي غير الطبيعي ، والعلاج التلطيفي لسرطان الثدي النقيلي لدى النساء، والعلاج التلطيفي لسرطان البروستاتا المتقدم المعتمد على الأندروجين لدى الرجال، والوقاية من هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث . [ 9 ] [ 30 ] [ 10 ] يُستخدم الشكل الوريدي من الإستروجينات المقترنة (CEEs) تحديدًا للحد السريع من النزيف لدى النساء المصابات بنزيف ناتج عن خلل وظيفي في الدورة الشهرية . [ 2 ] [ 31 ] : 318 [ 32 ] : 60

  • v
  • ت
  • هـ
جرعات الإستروجين لعلاج انقطاع الطمث بالهرمونات
المسار/النموذجالإستروجينقليلمعيارعالي
شفويإستراديول0.5-1 ملغ/يوم1-2 ملغ/يوم2-4 ملغ/يوم
فاليرات الإستراديول0.5-1 ملغ/يوم1-2 ملغ/يوم2-4 ملغ/يوم
أسيتات الإستراديول0.45–0.9 ملغ/يوم0.9–1.8 ملغ/يوم1.8–3.6 ملغ/يوم
الإستروجينات المقترنة0.3-0.45 ملغ/يوم0.625 ملغ/يوم0.9–1.25 ملغ/يوم
الإستروجينات المؤسترة0.3-0.45 ملغ/يوم0.625 ملغ/يوم0.9–1.25 ملغ/يوم
إستروپات0.75 ملغ/يوم1.5 ملغ/يوم3 ملغ/يوم
إستريول1-2 ملغ/يوم2-4 ملغ/يوم4-8 ملغ/يوم
إيثينيل إستراديول أ2.5–10 ميكروغرام/يوم5-20 ميكروغرام/يوم–
بخاخ أنفيإستراديول150 ميكروغرام/يوم300 ميكروغرام/يوم600 ميكروغرام/يوم
لصقة جلديةإستراديول25 ميكروغرام/يوم ب50 ميكروغرام/يوم ب100 ميكروغرام/يوم ب
جل عبر الجلدإستراديول0.5 ملغ/يوم1-1.5 ملغ/يوم2-3 ملغ/يوم
المهبلإستراديول25 ميكروغرام/يوم––
إستريول30 ميكروغرام/يوم0.5 ملغ مرتين أسبوعياً0.5 ملغ/يوم
IM Toolptip الحقن العضلي أو تحت الجلدفاليرات الإستراديول––4 ملغ مرة واحدة كل 4 أسابيع
سيبيونات الإستراديول1 ملغ مرة واحدة كل 3-4 أسابيع3 ملغ مرة واحدة كل 3-4 أسابيع5 ملغ مرة واحدة كل 3-4 أسابيع
بنزوات الإستراديول0.5 ملغ مرة واحدة أسبوعياً1 ملغ مرة واحدة في الأسبوع1.5 ملغ مرة واحدة أسبوعياً
زرع تحت الجلدإستراديول25 ملغ مرة واحدة كل 6 أشهر50 ملغ مرة واحدة كل 6 أشهر100 ملغ مرة واحدة كل 6 أشهر
الهوامش: أ = لم يعد يُستخدم أو يُوصى به، نظرًا لمخاوف صحية. ب = لاصقة واحدة تُوضع مرة أو مرتين أسبوعيًا (لمدة 3-4 أيام أو 7 أيام)، حسب التركيبة. ملاحظة: الجرعات ليست بالضرورة متساوية. المصادر: انظر النموذج.

النماذج المتاحة

تتوفر الإستروجينات المقترنة الطبيعية، مثل بريمارين، على شكل أقراص فموية (بتركيزات 0.3 ملغ، 0.625 ملغ، 0.9 ملغ، 1.25 ملغ، أو 2.5 ملغ)، وكريمات للاستخدام الموضعي أو المهبلي (بتركيز 0.625 ملغ/غ)، وقوارير للحقن الوريدي أو العضلي (بتركيز 25 ملغ/قارورة). [ 2 ] [ 33 ] أما الإستروجينات المقترنة الاصطناعية، مثل سينستين (اصطناعي أ)، وإنجوفيا (اصطناعي ب)، والتركيبات العامة، فتتوفر أيضاً على شكل أقراص فموية (بتركيزات 0.3 ملغ، 0.45 ملغ، 0.625 ملغ، 0.9 ملغ، أو 1.25 ملغ) وكريمات للاستخدام الموضعي أو المهبلي (بتركيز 0.625 ملغ/غ). [ 2 ] [ 34 ]             

موانع الاستخدام

تشمل موانع استخدام العلاج بالحقن الوريدية المستمرة سرطان الثدي وتاريخ الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية ، من بين أمور أخرى.

تأثيرات جانبية

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا المرتبطة بالإستروجينات المقترنة (CEEs) التهابات المهبل الفطرية ، والنزيف المهبلي الخفيف أو النزيف المهبلي ، وآلام الدورة الشهرية ، وتشنجات الساقين. وبالرغم من وجود بعض البيانات المتضاربة، لا يبدو أن الإستروجين وحده يزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب التاجية أو سرطان الثدي، على عكس حالة الإستروجين عند استخدامه مع بعض البروجستينات مثل ليفونورجيستريل أو أسيتات ميدروكسي بروجستيرون . [ 35 ] وقد قيّمت دراسات سريرية قليلة فقط الاختلافات بين الإستروجينات المقترنة الفموية والإستراديول الفموي من حيث المؤشرات الصحية. [ 36 ] وتبين أن الإستروجينات المقترنة الفموية تنطوي على خطر أكبر بكثير للإصابة بمضاعفات انصمامية خثرية وقلبية وعائية مقارنةً بالإستراديول الفموي ( نسبة الأرجحية = 2.08) والإستروجينات المؤسترة الفموية ( نسبة الأرجحية = 1.78). [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] مع ذلك، في دراسة أخرى، وُجد أن الزيادة في خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية مع تناول الإستروجينات المقترنة عن طريق الفم مع أسيتات ميدروكسي بروجستيرون، والإستراديول عن طريق الفم مع أسيتات نوريثيستيرون ، متساوية ( الخطر النسبي = 4.0 و3.9 على التوالي). [ 39 ] [ 40 ] حتى الآن، لا توجد تجارب معشاة مضبوطة بالشواهد تسمح باستخلاص استنتاجات قاطعة. [ 36 ]

  • v
  • ت
  • هـ
نتائج التجارب العشوائية المضبوطة لمبادرة صحة المرأة (WHI) لعلاج انقطاع الطمث بالهرمونات
النتائج السريريةالتأثير المفترض على المخاطرالإستروجين والبروجستوجين ( CEs Tooltip الإستروجينات المقترنة 0.625 ملغ/يوم عن طريق الفم + MPA Tooltip أسيتات ميدروكسي بروجستيرون 2.5 ملغ/يوم عن طريق الفم) (ن = 16608، مع وجود رحم، متابعة لمدة 5.2-5.6 سنوات)  الإستروجين وحده ( CEs Tooltip الإستروجينات المقترنة 0.625  ملغ/يوم عن طريق الفم) (ن = 10739، بدون رحم، متابعة من 6.8 إلى 7.1 سنوات)
نسبة المخاطر (تلميح الموارد البشرية )فاصل الثقة 95% (تلميح الأداة )تلميح الواقع المعزز: المخاطر المنسوبةنسبة المخاطر (تلميح الموارد البشرية )فاصل الثقة 95% (تلميح الأداة )تلميح الواقع المعزز: المخاطر المنسوبة
مرض القلب التاجيانخفض1.241.00–1.54+6 / 10,000 PYs0.950.79–1.15-3 / 10000 PYs
سكتة دماغيةانخفض1.311.02–1.68+8 / 10,000 PYs1.371.09–1.73+12 / 10,000 PYs
الانصمام الرئويزيادة2.131.45–3.11+10 / 10,000 PYs1.370.90–2.07+4 / 10,000 PYs
الانصمام الخثاري الوريديزيادة2.061.57–2.70+18 / 10,000 PYs1.320.99–1.75+8 / 10,000 PYs
سرطان الثديزيادة1.241.02–1.50+8 / 10,000 PYs0.800.62–1.04-6 / 10000 PYs
سرطان القولون والمستقيمانخفض0.560.38–0.81-7 / 10000 PYs1.080.75–1.55+1 / 10,000 PYs
سرطان بطانة الرحم–0.810.48–1.36-1 / 10000 PYs–––
كسور الوركانخفض0.670.47–0.96-5 / 10000 PYs0.650.45–0.94-7 / 10000 PYs
كسور كاملةانخفض0.760.69–0.83-47 / 10000 PYs0.710.64–0.80-53 / 10,000 PYs
إجمالي الوفياتانخفض0.980.82–1.18-1 / 10000 PYs1.040.91–1.12+3 / 10,000 PYs
المؤشر العالمي–1.151.03–1.28+19 / 10,000 PYs1.011.09–1.12+2 / 10,000 PYs
السكري–0.790.67–0.930.880.77–1.01
مرض المرارةزيادة1.591.28–1.971.671.35–2.06
سلس البول الإجهادي–1.871.61–2.182.151.77–2.82
سلس البول الإلحاحي–1.150.99–1.341.321.10–1.58
مرض الشرايين المحيطية–0.890.63–1.251.320.99–1.77
الخرف المحتملانخفض2.051.21–3.481.490.83–2.66
الاختصارات: CEs = الإستروجينات المقترنة . MPA = أسيتات ميدروكسي بروجستيرون . po = عن طريق الفم . HR = نسبة الخطر . AR = الخطر المنسوب . PYs = سنوات الشخص . CI = فاصل الثقة . ملاحظات: تشمل أحجام العينات (n) متلقيات العلاج الوهمي ، واللاتي شكلن حوالي نصف المرضى. يُعرَّف "المؤشر العالمي" لكل امرأة بأنه الوقت اللازم لتشخيص أول حالة من حالات أمراض القلب التاجية ، والسكتة الدماغية ، والانسداد الرئوي ، وسرطان الثدي ، وسرطان القولون والمستقيم ، وسرطان بطانة الرحم (في مجموعة الإستروجين والبروجستيرون فقط)، وكسور الورك ، والوفاة لأسباب أخرى. المصادر: انظر النموذج.
  • v
  • ت
  • هـ
خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية (VTE) مع العلاج الهرموني ومنع الحمل (QResearch/CPRD)
يكتبطريقالأدويةنسبة الأرجحية (95% فاصل الثقة )
العلاج الهرموني لانقطاع الطمثشفويالإستراديول وحده ≤1 ملغ/يوم >1 ملغ/يوم          1.27 (1.16–1.39)* 1.22 (1.09–1.37)* 1.35 (1.18–1.55)*
الإستروجينات المقترنة وحدها ≤0.625 ملغ/يوم >0.625 ملغ/يوم          1.49 (1.39–1.60)* 1.40 (1.28–1.53)* 1.71 (1.51–1.93)*
إستراديول/أسيتات ميدروكسي بروجستيرون1.44 (1.09–1.89)*
إستراديول/ديدروجستيرون ≤1 ملغ/يوم E2 >1 ملغ/يوم E2          1.18 (0.98–1.42) 1.12 (0.90–1.40) 1.34 (0.94–1.90)
إستراديول/نوريثيستيرون ≤1 ملغ/يوم E2 >1 ملغ/يوم E2          1.68 (1.57–1.80)* 1.38 (1.23–1.56)* 1.84 (1.69–2.00)*
إستراديول/نورجيستريل أو إستراديول/دروسبيرينون1.42 (1.00–2.03)
الإستروجينات المقترنة/أسيتات ميدروكسي بروجستيرون2.10 (1.92–2.31)*
الإستروجينات المقترنة/نورجيستريل ≤ 0.625 ملغ/يوم ، الإستروجينات المقترنة > 0.625 ملغ/يوم          1.73 (1.57–1.91)* 1.53 (1.36–1.72)* 2.38 (1.99–2.85)*
تيبولوني وحده1.02 (0.90–1.15)
رالوكسيفين وحده1.49 (1.24–1.79)*
عبر الجلدإستراديول وحده ≤ 50 ميكروغرام/يوم > 50 ميكروغرام/يوم        0.96 (0.88–1.04) 0.94 (0.85–1.03) 1.05 (0.88–1.24)
إستراديول / بروجستيرون0.88 (0.73–1.01)
المهبلالإستراديول وحده0.84 (0.73–0.97)
الإستروجينات المقترنة وحدها1.04 (0.76–1.43)
وسائل منع الحمل المركبةشفويإيثينيل إستراديول/نوريثيستيرون2.56 (2.15–3.06)*
إيثينيل إستراديول/ليفونورجيستريل2.38 (2.18–2.59)*
إيثينيل إستراديول/نورجيستيمات2.53 (2.17–2.96)*
إيثينيل إستراديول/ديسوجيستريل4.28 (3.66–5.01)*
إيثينيل إستراديول/جيستودين3.64 (3.00–4.43)*
إيثينيل إستراديول/دروسبيرينون4.12 (3.43–4.96)*
أسيتات إيثينيل إستراديول/سيبروتيرون4.27 (3.57–5.11)*
ملاحظات: (1) دراسات الحالات والشواهد المتداخلة (2015، 2019) استنادًا إلى بيانات من قواعد بيانات QResearch و Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) لم يُدرج البروجسترون المتطابق بيولوجيًا ، ولكن من المعروف أنه لا يرتبط بأي مخاطر إضافية مقارنةً بالإستروجين وحده. الحواشي: * = دلالة إحصائية ( p < 0.01). المصادر : انظر النموذج.

جرعة زائدة

تعتبر الإستروجينات، بما في ذلك الإستروجينات المقترنة، آمنة نسبياً في حالات الجرعة الزائدة الحادة .

التفاعلات

قد تتفاعل مثبطات ومحفزات إنزيمات السيتوكروم P450 مع CEEs .

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

الإستراديول ، الشكل النشط الرئيسي لكبريتات الإسترون والإستروجين النشط الرئيسي مع الإستروجينات المقترنة [ 1 ]
17β-Dihydroequilin ، الشكل النشط الرئيسي لكبريتات الإيكويلين وثاني أهم هرمون استروجين نشط مع CEEs [ 1 ]

تُعدّ الإستروجينات المقترنة (CEEs) مزيجًا من الإستروجينات ، أو منبهات مستقبلات الإستروجين . [ 1 ] الإستروجين الرئيسي في هذه الإستروجينات، وهو كبريتات إسترون الصوديوم ، غير نشط بحد ذاته، بل يعمل كدواء أولي للإسترون ثم للإستراديول . [ 1 ] [ 41 ] [ 42 ] يُحفّز إنزيم سلفاتاز الستيرويد تحويل كبريتات الإسترون إلى إسترون، بينما يُحفّز إنزيم 17β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز تحويل الإسترون إلى إستراديول . [ 1 ] [ 43 ] وقد وُجد أن الإستروجينات المقترنة (مثل بريمارين) والإسترون متكافئان في الفعالية في نموذج حيواني للنشاط الإستروجيني. [ 11 ] من جهة أخرى، تتمتع الأشكال النشطة من الإستروجينات الخيلية في مستخلصات الإستروجين المقترنة، مثل الإكويلين و 17β-ديهيدروإكويلين ، بفعالية أكبر في الكبد مقارنةً بالإستراديول المتطابق بيولوجيًا ، على غرار الإستروجينات الاصطناعية مثل إيثينيل إستراديول ودي إيثيل ستيلبيسترول . [ 1 ] ينتج عن ذلك تأثيرات غير متناسبة على إنتاج البروتين في الكبد مقارنةً بالإستراديول، وإن كانت بدرجة أقل من إيثينيل إستراديول ودي إيثيل ستيلبيسترول. [ 1 ] بالإضافة إلى ذلك، أظهر 17β-ديهيدروإكويلين نمطًا مشابهًا لمعدل مستقبلات الإستروجين الانتقائي (SERM) من حيث النشاط الإستروجيني في الدراسات التي أُجريت على القرود، حيث لوحظت تأثيرات مفيدة على العظام والجهاز القلبي الوعائي ، ولكن لم تُلاحظ استجابات تكاثرية في الثدي أو بطانة الرحم ، على الرغم من أن الأهمية السريرية لذلك غير معروفة. [ 44 ]

تتكون الإسترات المقترنة بالإستروجين (CEEs) من أملاح الصوديوم لإسترات الكبريتات الخاصة بالإستروجينات الخيلية بتركيبة محددة وثابتة (انظر الجدول). [ 1 ] [ 11 ] الإستروجينات الرئيسية في الإسترات المقترنة بالإستروجين هي كبريتات إسترون الصوديوم وكبريتات إيكويلين الصوديوم ، والتي تشكل معًا ما يقارب 71.5-92.0% من إجمالي محتوى الإسترات المقترنة بالإستروجين. [ 10 ] [ 1 ] [ 11 ] تُعد الإسترات المقترنة بالإستروجين طليعةً للأشكال النشطة من الإستروجينات. [ 1 ] [ 11 ] [ 10 ] كبريتات إسترون الصوديوم هي طليعة للإسترون ، الذي بدوره طليعة للإستراديول ، بينما كبريتات إيكويلين الصوديوم هي طليعة للإيكويلين ، ومن ثم لـ 17β-ديهيدروإيكويلين. [ 1 ] وبناءً على ذلك، فإن الإستروجينات النشطة الرئيسية في الإستروجينات المقترنة هي الإستراديول و17β-ديهيدروإيكويلين، والتي تتمتع بنشاط إستروجيني قوي وتُعزى إليها معظم تأثيرات هذه الإستروجينات. [ 1 ] أما إستروجينات 17α الموجودة في الإستروجينات المقترنة، مثل 17α-إستراديول و 17α-ديهيدروإيكويلين، فلها نشاط إستروجيني منخفض، ويُعتقد أنها تُساهم بشكل طفيف في تأثيراتها. [ 1 ] تحتوي منتجات الإستروجينات المقترنة الطبيعية، مثل بريمارين، على العديد من الستيرويدات المختلفة، يصل عددها إلى 230 مركباً، بما في ذلك الأندروجينات والبروجستوجينات ، ولكن الإستروجينات فقط هي الموجودة بكميات كافية لإحداث تأثيرات ذات أهمية سريرية. [ 11 ] [ 45 ] [ 16 ] 

 وُجد أن جرعة 0.625 ملغ/يوم من الإستروجينات المقترنة عن طريق الفم تزيد مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) بنسبة 100%. [ 45 ] [ 46 ] وللمقارنة، فإن جرعة 1  ملغ/يوم من الإستراديول عن طريق الفم تزيد مستويات SHBG بنسبة 45%، بينما جرعة 50  ميكروغرام/يوم من الإستراديول عبر الجلد تزيد مستويات SHBG بنسبة 12%. [ 45 ] [ 46 ] يُعد الإيثينيل إستراديول أكثر فعالية في تأثيره على تخليق البروتين في الكبد من الإستروجينات المقترنة أو الإستراديول، حيث  وُجد أن جرعة 10 ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول عن طريق الفم تعادل تقريبًا جرعة 1.25  ملغ/يوم من الإستروجينات المقترنة. [ 45 ]

  • v
  • ت
  • هـ
تركيب الإستروجينات المقترنة وخصائص مكوناتها
مُجَمَّعمرادفحَجم (٪)الفعالية النسبية في المهبل (%)القدرة النسبية في الرحم (%)تلميح أداة RBA : نسبة الارتباط النسبي بمستقبلات الإستروجين ألفا (%)RBA لـ ERβ (%)نسبة ERα / ERβ RBA
الإستروجينات المقترنة–10038100–––
إسترون–49.1–61.5303226520.50
إيكويلينΔ 7 -إسترون22.4–30.5428013490.26
17α-ديهيدروإيكويلينΔ 7 -17α-إستراديول13.5–19.50.062.641321.30
17α-إستراديول–2.5–9.50.113.519420.45
Δ 8 -إسترون–3.5–3.9؟؟19320.60
إيكويلينينΔ 6,8 -إسترون2.2–2.81.311.41520–290.50–0.75
17β-ديهيدروإيكويلينΔ 7 -17β-إستراديول0.5–4.0832001131081.05
17α-ديهيدروإيكويلينينΔ 6,8 -17α-إستراديول1.2–1.60.0181.320490.40
17β-إستراديول–0.56–0.9100؟1001001.00
17β-ديهيدروإيكويلينينΔ 6,8 -17β-إستراديول0.5–0.70.219.468900.75
Δ 8 -17β-إستراديول–كميات صغيرة؟؟68720.94
ملاحظات: جميع المركبات المذكورة موجودة في منتجات الإستروجين المقترن ، وتحديدًا على شكل أملاح الصوديوم لإسترات الكبريتات (مثل كبريتات إسترون الصوديوم، وكبريتات إيكويلين الصوديوم، إلخ). المصادر: انظر النموذج.
  • v
  • ت
  • هـ
فعالية الإستروجينات الفموية [ مصادر البيانات 1 ]
مُجَمَّعالجرعة للاستخدامات المحددة (ملغ عادةً) [ أ ]
ETD [ ب ]EPD [ ب ]MSD [ ب ]MSD [ ج ]OID [ c ]TSD [ ج ]
إستراديول (غير مُجزأ)30≥120–3001206--
إستراديول (ميكروني)6-1260–8014–421-2>5>8
فاليرات الإستراديول6-1260–8014–421-2->8
بنزوات الإستراديول-60–140----
إستريول≥20120–150 [ د ]28–1261-6>5-
سكسينات الإستريول-140–150 [ د ]28–1262-6--
كبريتات الإسترون1260422--
الإستروجينات المقترنة5-1260–808.4–250.625–1.25>3.757.5
إيثينيل إستراديول200 ميكروغرام1-2280 ميكروغرام20-40 ميكروغرام100 ميكروغرام100 ميكروغرام
ميسترانول300 ميكروغرام1.5–3.0300-600 ميكروغرام25-30 ميكروغرام>80 ميكروغرام-
كوينسترول300 ميكروغرام2-4500 ميكروغرام25-50 ميكروغرام--
ميثيل إستراديول-2----
ثنائي إيثيل ستيلبيسترول2.520-30110.5–2.0>53
ثنائي بروبيونات DES-15-30----
دينسترول530-40420.5–4.0--
ثنائي أسيتات دينسترول3-530–60----
هيكسيسترول-70–110----
الكلوروتريازين-أكثر من 100-->48-
ميثيلينستريل-400----
المصادر والحواشي:
  1. ↑ تُعطى الجرعات بالمليغرامات ما لم يُذكر خلاف ذلك.
  2. 1 2 3 يتم تناولها كل أسبوعين إلى ثلاثة أسابيع
  3. 1 2 3 جرعة يومية
  4. 1 2 بجرعات مقسمة، 3 مرات في اليوم؛ تكاثر غير منتظم وغير نمطي.
  • v
  • ت
  • هـ
الفعالية النسبية للإستروجينات عند تناولها عن طريق الفم
الإستروجينتلميح عالي التردد : الهبات الساخنةVE Tooltip ظهارة المهبلتلميح حول الكالسيوم في البولتلميح حول هرمون FSH : الهرمون المنبه للجريبLH Toolpit الهرمون اللوتينيHDL (البروتين الدهني عالي الكثافة) - C (الكوليسترول)SHBG Tooltip غلوبولين رابط للهرمونات الجنسيةCBG Tooltip Transcortinتلميح أداة AGT : أنجيوتنسينوجينالكبد
إستراديول1.01.01.01.01.01.01.01.01.01.0
إسترون؟؟؟0.30.3؟؟؟؟؟
إستريول0.30.30.10.30.30.2؟؟؟0.67
كبريتات الإسترون؟0.90.90.8–0.90.90.50.90.5–0.71.4–1.50.56–1.7
الإستروجينات المقترنة1.21.52.01.1–1.31.01.53.0–3.21.3–1.55.01.3–4.5
كبريتات الإيكويلين؟؟1.0؟؟6.07.56.07.5؟
إيثينيل إستراديول12015040060–150100400500–600500–6003502.9–5.0
ثنائي إيثيل ستيلبيسترول؟؟؟2.9–3.4؟؟26-2825-37205.7–7.5
المصادر والحواشي
ملاحظات: القيم هي نسب، مع اعتبار الإستراديول معيارًا (أي 1.0). الاختصارات: HF = تخفيف الهبات الساخنة سريريًا . VE = زيادة تكاثر ظهارة المهبل . UCa = انخفاض مستوى الكالسيوم في البول . FSH = تثبيط مستوى الهرمون المنبه للجريب . LH = تثبيط مستوى الهرمون اللوتيني . HDL - C ، SHBG ، CBG ، و AGT = زيادة مستويات هذه البروتينات الكبدية في الدم . الكبد = نسبة التأثيرات الإستروجينية الكبدية إلى التأثيرات الإستروجينية العامة/الجهازية (الهبات الساخنة/ الهرمونات التناسلية ). المصادر: انظر القالب.

التأثيرات المضادة للغدد التناسلية

مستويات هرمون التستوستيرون بدون علاج ومع أنواع مختلفة من الإستروجين لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا. [ 66 ] تم إجراء القياسات باستخدام فحص مناعي إشعاعي مبكر (RIA). [ 66 ]

أظهرت دراسة أولية حول تثبيط الإباضة لدى النساء أن فعالية الإستروجينات المقترنة عن طريق الفم بلغت 33% عند جرعة 1.25  ملغ/يوم، و94% عند جرعة 3.75  ملغ/يوم. [ 67 ] [ 68 ] كما وُجد أن جرعة 2.5  ملغ من الإستروجينات المقترنة عن طريق الفم ثلاث مرات يوميًا (7.5  ملغ/يوم إجمالًا) تُثبط مستويات التستوستيرون الكلي لدى الرجال بنفس فعالية جرعة 3  ملغ/يوم من ثنائي إيثيل ستيلبيسترول عن طريق الفم ، وهي الحد الأدنى من جرعة ثنائي إيثيل ستيلبيسترول اللازمة لخفض مستويات التستوستيرون الكلي باستمرار إلى مستوى الخصاء (<50  نانوغرام/ديسيلتر). [ 69 ]

الحركية الدوائية

تتحلل الإسترات المقترنة في الأمعاء خلال عملية الأيض الأولى عند تناولها عن طريق الفم . [ 70 ] [ 10 ] بعد امتصاصها ، تُعاد كبرتتها بشكل رئيسي في الكبد أيضًا خلال عملية الأيض الأولى. [ 70 ] بعد ذلك، تعمل كمخزون متداول وتُعاد تحللها ببطء إلى أشكالها النشطة غير المقترنة. [ 70 ]

تُحقق الإستروجينات المقترنة عن طريق الفم، بجرعة يومية قدرها 0.625  ملغ، مستويات من الإسترون والإستراديول تبلغ 150  بيكوغرام/مل و30-50 بيكوغرام/مل على التوالي، بينما تُحقق  جرعة يومية فموية قدرها 1.25 ملغ مستويات تتراوح بين 120-200 بيكوغرام/مل و40-60 بيكوغرام/مل من الإسترون والإستراديول على التوالي. [ 71 ] ويؤدي تناول 10 ملغ من الإستروجينات المقترنة عن طريق الفم، والتي تحتوي على حوالي 4.5 ملغ من كبريتات إسترون الصوديوم و2.5 ملغ من كبريتات إيكويلين الصوديوم، إلى بلوغ أقصى تركيز للإسترون والإيكويلين في البلازما 1400 بيكوغرام/مل و560 بيكوغرام/مل خلال ثلاث وخمس ساعات على التوالي. [ 71 ] بعد مرور 24 ساعة من تناول جرعة 10 ملغ، تنخفض مستويات الإسترون والإيكويلين إلى 280 بيكوغرام/مل و125 بيكوغرام/مل على التوالي. [ 71 ] يؤدي تناول الإستروجينات المقترنة عن طريق الفم بجرعة 1.25 ملغ يوميًا، والإستراديول الميكروني عن طريق الفم بجرعة 1 ملغ يوميًا، إلى تركيزات مماثلة من الإسترون والإستراديول في البلازما (150-300 بيكوغرام/مل و30-50 بيكوغرام/مل للإستراديول الميكروني على التوالي) (يتم استقلاب الإستراديول الفموي بشكل واسع إلى إسترون خلال عملية الاستقلاب الكبدي الأولي )، [ 71 ] على الرغم من أن هذا لا يأخذ في الاعتبار الإيكويلين والإستروجينات الخيلية الأخرى المشاركة في تأثيرات الإستروجينات المقترنة، والتي قد تكون أكثر فعالية بشكل ملحوظ مقارنةً بالإسترون. [ 72 ] [ 73 ] كما دُرست الحركية الدوائية للإستروجينات المقترنة المهبلية [ 74 ] والإستروجينات المقترنة الوريدية. [ 75 ]                  

تُنتج الجرعات السريرية المعتادة من الإستروجينات المقترنة تركيزات عالية جدًا من الإيكويلين مقارنةً بتركيزات الإستروجينات الأخرى. [ 76 ] عند تناول جرعة 1.25  ملغ من الإستروجينات المقترنة عن طريق الفم، لوحظت مستويات من الإيكويلين تتراوح بين 1082 و2465  بيكوغرام/مل. [ 76 ] ولا تزال الأهمية السريرية لهذه المستويات من الإيكويلين غير معروفة. [ 76 ]

تُستقلب الأشكال النشطة بشكل أساسي في الكبد. [ 10 ] وتوجد بعض عمليات إعادة التدوير المعوي الكبدي للإستروجينات المقترنة. [ 10 ] بعد تناول جرعة فموية واحدة مقدارها 0.625  ملغ من الإستروجينات المقترنة، بلغ نصف العمر البيولوجي للإسترون 26.7  ساعة، وللإسترون المعدل حسب خط الأساس 14.8  ساعة، وللإيكويلين 11.4  ساعة. [ 9 ]

  • v
  • ت
  • هـ
مستويات هرمون الإستروجين في البلازما بعد جرعة واحدة من الإستروجينات المقترنة عبر طرق مختلفة
طريقجرعةوقتE2 ( ↑Δ )E1 ( ↑Δ )نسبة
شفوي 0.3 ملغ 0.625 ملغ 1.25 ملغ 1.25 ملغ 2.5 ملغ6 ساعات 6 ساعات 6 ساعات ساعة واحدة 6 ساعات+20 بيكوغرام/مل +50 بيكوغرام/مل +70 بيكوغرام/مل +35–58 بيكوغرام/مل +160 بيكوغرام/ملغير محدد غير محدد غير محدد 110 بيكوغرام/مل غير محددغير محدد غير محدد غير محدد 0.32–0.52 غير محدد
كريم مهبلي​​0.3 ملغ 0.625 ملغ 0.625 ملغ 1.25 ملغ 1.25 ملغ 2.5 ملغغير محدد غير محدد غير محدد ساعتان غير محدد غير محدد+4 بيكوغرام/مل +13–29 بيكوغرام/مل +17 بيكوغرام/مل +25 بيكوغرام/مل +27 بيكوغرام/مل +32 بيكوغرام/مل+20 بيكوغرام/مل +29-55 بيكوغرام/مل +45 بيكوغرام/مل +50 بيكوغرام/مل +110 بيكوغرام/مل +40 بيكوغرام/مل0.2 0.24–1.0 0.38 0.5 0.25 0.8
عن طريق الوريد20 ملغ5 دقائق 30 دقيقة 60 دقيقة 120 دقيقة800 بيكوغرام/مل 3000 بيكوغرام/مل 3500 بيكوغرام/مل 3100 بيكوغرام/مل4500 بيكوغرام/مل 24000 بيكوغرام/مل 19000 بيكوغرام/مل 10500 بيكوغرام/مل1:5.3 1:8.1 1:5.5 1:3.4
ملاحظات: أ = المستويات المطلقة، وليس التغيير. المصادر: انظر القالب.
  • v
  • ت
  • هـ
معدلات ارتباط الإستروجينات بالبروتين ومعدلات التخلص الأيضي منها
مُجَمَّعتلميح أداة RBA : نسبة الارتباط النسبي بـ SHBG (الغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية ) (%)مرتبط بـ SHBG (%)مرتبط بالألبومين (%)إجمالي الارتباط (%)تلميح أداة MCR : معدل التصفية الأيضية (لتر/يوم/م 2 )
17β-إستراديول50376198580
إسترون121680961050
إستريول0.3191921110
كبريتات الإسترون00999980
17β-ديهيدروإيكويلين30؟؟؟1250
إيكويلين82613؟2640
كبريتات 17β-ديهيدروإيكويلين0؟؟؟375
كبريتات الإيكويلين0؟؟؟175
Δ 8 -إسترون؟؟؟؟1710
ملاحظات: تتم مقارنة نسبة RBA لـ SHBG (%) بنسبة 100% لهرمون التستوستيرون . المصادر: انظر النموذج.

كيمياء

الإستروجينات المقترنة (CEEs) هي ستيرويدات إستران طبيعية . [ 1 ] [ 11 ] وهي موجودة في صورة مترافقة ، على شكل أملاح الصوديوم لإسترات كبريتات C17β . [ 1 ] [ 11 ] تشمل الإستروجينات الموجودة في الإستروجينات المقترنة، في صورها النشطة غير المترافقة، إستروجينات بشرية متطابقة بيولوجيًا مثل الإستراديول والإسترون ، بالإضافة إلى إستروجينات خاصة بالخيول مثل الإكويلين و 17β-ثنائي هيدروإكويلين . [ 1 ] [ 11 ] تختلف إستروجينات الخيول عن الإستروجينات البشرية في احتوائها على روابط مزدوجة إضافية في الحلقة B لنواة الستيرويد . [ 1 ] [ 11 ] تحتوي الإستروجينات المقترنة على كل من الإستروجينات 17β مثل الإستراديول و17β-ديهيدروإيكويلين، بالإضافة إلى نظائرها C17α مثل 17α-إستراديول و 17α-ديهيدروإيكويلين . [ 1 ] [ 11 ]

  • v
  • ت
  • هـ
التركيبات الكيميائية لهرمونات الإستروجين الخيلية [ 16 ] [ 77 ]
التركيبات الكيميائية للإستروجينات الخيلية
تحتوي الصورة أعلاه على روابط قابلة للنقر
يوضح هذا الرسم التخطيطي التركيبات الكيميائية للأشكال النشطة/غير المقترنة من هرمونات الإستروجين الخيلية الموجودة في هرمونات الإستروجين المقترنة.

تاريخ

كان الإستريول المقترن ، وهو مستخلص من بول النساء الحوامل ، والذي بيع تحت الاسمين التجاريين بروجينون وإيمينين في ثلاثينيات القرن العشرين، سلفًا لبريمارين. [ 78 ] احتوى كلا المنتجين على إستروجينات مقترنة مشابهة لبريمارين، لكن الإستروجينات كانت بشرية وليست خيلية، كما اختلف تركيبها. وكان المكون النشط الرئيسي في بروجينون وإيمينين هو جلوكورونيد الإستريول .

عُزلت كبريتات الإسترون لأول مرة من بول الأفراس الحوامل في أواخر ثلاثينيات القرن العشرين على يد باحثين في قسم الكيمياء الحيوية بجامعة تورنتو . [ 79 ] طُرح دواء بريمارين لأول مرة عام 1941 من قِبل شركة وايث آيرست كعلاج للهبات الساخنة وأعراض أخرى لانقطاع الطمث؛ في ذلك الوقت، كان على وايث آيرست إثبات سلامته فقط، وليس فعاليته. [ 80 ] استجابةً لتعديل كيفوفر هاريس لعام 1962 ، أعادت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تقييم فعاليته، وفي عام 1972 وجدت أنه فعال في علاج أعراض انقطاع الطمث، وربما فعال في علاج هشاشة العظام. [ 81 ] كما حددت المراجعة أن نوعين من الإستروجين - كبريتات الإسترون وكبريتات الإيكويلين - هما المسؤولان بشكل أساسي عن فعالية بريمارين، ومهدت الطريق لتقديم طلبات الموافقة المختصرة على الأدوية الجديدة (ANDA) للنسخ الجنيسة منه. [ 80 ] في عام 1984، خلصت لجنة توافق آراء تابعة للمعاهد الوطنية للصحة إلى أن الإستروجينات فعالة في الوقاية من هشاشة العظام [ 82 ] ، وفي عام 1986، أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في السجل الفيدرالي أن دواء بريمارين فعال في الوقاية من هشاشة العظام. [ 83 ] أدى هذا الإعلان إلى نمو سريع في المبيعات، واهتمام من مصنعي الأدوية الجنيسة بطرح نسخ جنيسة منه. [ 80 ]

تم طرح الإستروجينات المقترنة للاستخدام الطبي تحت الاسم التجاري بريمارين في كندا عام 1941، وفي الولايات المتحدة عام 1942، وفي المملكة المتحدة عام 1956. [ 84 ]

دفعت الشركة المصنعة لدواء بريمارين سراً لطبيب النساء روبرت أ. ويلسون للترويج لاستخدامه من قبل النساء في سن اليأس في كتابه الصادر عام 1966 بعنوان " الأنوثة إلى الأبد" ، مما أدى إلى زيادة المبيعات. [ 85 ]

المجتمع والثقافة

الأسماء

الإستروجينات المقترنة هو الاسم العلمي للدواء، وهو الاسم العلمي المعتمد في دستور الأدوية الأمريكي (USP Tooltip) والاسم الياباني المعتمد (JAN Tooltip ) . [ 86 ] يُعرف أيضًا باسم الإستروجينات المقترنة أو الإستروجينات الخيلية المقترنة . [ 9 ] أما الاسم التجاري بريمارين فهو اختصار لعبارة " بول الفرس الحامل " . [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ]

تُسوَّق الإستروجينات المقترنة (CEEs) تحت عدد كبير من الأسماء التجارية في جميع أنحاء العالم. [ 10 ] الاسم التجاري الرئيسي للشكل الطبيعي من الإستروجينات المقترنة المُصنَّع من بول الأفراس الحوامل هو بريمارين. [ 10 ] تشمل الأسماء التجارية الرئيسية للنسخ الاصطناعية بالكامل من الإستروجينات المقترنة سينيستين وإنجوفيا في الولايات المتحدة ، وسي إي إس وكونجيست في كندا . [ 10 ] [ 12 ] [ 13 ] تُصاغ الإستروجينات المقترنة أيضًا بالاشتراك مع البروجستينات. [ 10 ] تشمل الأسماء التجارية الرئيسية للإستروجينات المقترنة المُدمجة مع أسيتات ميدروكسي بروجستيرون بريمبرو وبريمفايز في الولايات المتحدة، وبريمبلس في كندا، وبريميك في المملكة المتحدة وأيرلندا ، وبريميا في أستراليا ونيوزيلندا ، وبريميل في جنوب إفريقيا . [ 10 ] [ 90 ] بريمباك-سي هو مزيج من الإستروجينات المقترنة والنورجيستريل، ويُستخدم في المملكة المتحدة وأيرلندا، بينما بريمباك إن هو مزيج من الإستروجينات المقترنة والميدروجستون، ويُستخدم في جنوب أفريقيا. [ 10 ] تُستخدم العديد من الأسماء التجارية المذكورة أعلاه أيضًا في دول أخرى غير ناطقة باللغة الإنجليزية. [ 10 ]

التوافر

تُسوَّق منتجات CEEs وتُتاح على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم. [ 10 ] [ 30 ] ويشمل ذلك جميع الدول الناطقة باللغة الإنجليزية، في جميع أنحاء الاتحاد الأوروبي، وأمريكا اللاتينية، وآسيا، وأماكن أخرى في العالم. [ 10 ] [ 30 ]

الآثار الصحية

أظهرت الأبحاث التي بدأت عام 1975 زيادةً ملحوظةً في خطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم . [ 91 ] [ 92 ] ومنذ عام 1976، يحمل الدواء تحذيراً بشأن هذا الخطر. [ 93 ] وكجزء من مبادرة صحة المرأة التي ترعاها المعاهد الوطنية للصحة ، أظهرت تجربة سريرية واسعة النطاق للعلاج الهرموني البديل لانقطاع الطمث أن الاستخدام طويل الأمد للإستروجين والبروجستين قد يزيد من خطر الإصابة بالسكتات الدماغية والنوبات القلبية والجلطات الدموية وسرطان الثدي. [ 94 ] وعقب هذه النتائج، شهدت شركة وايث انخفاضاً كبيراً في مبيعاتها من بريمارين وبريمبرو (مشتقات الإستروجين المقترنة وأسيتات ميدروكسي بروجستيرون ) والمنتجات ذات الصلة، من أكثر من ملياري دولار في عام 2002 إلى ما يزيد قليلاً عن مليار دولار في عام 2006. [ 95 ]

التقاضي

كان هذا الدواء موضوعًا للتقاضي؛ إذ رفع أكثر من 13,000 شخص دعاوى قضائية ضد شركة وايث بين عامي 2002 و2009. وقد فازت وايث وفارماسيا آند أبجون في الغالبية العظمى من قضايا العلاج الهرموني التي كانت مقررة للمحاكمة، وذلك بفضل مزيج من أحكام القضاة، وقرارات هيئات المحلفين، ورفض المدعين أنفسهم للدعاوى. [ 96 ] ومن بين خسائر الشركة، تم نقض حكمين من أحكام هيئة المحلفين بعد المحاكمة، ويجري الطعن في أحكام أخرى. كما فازت وايث بخمسة أحكام موجزة في قضايا بريمبرو، وسقطت 15 قضية منها طواعية من قبل المدعين. وفازت الشركة برفض دعاوى في 3,000 قضية أخرى. [ 97 ] وفي عام 2006، حصلت ماري دانيال، في محاكمة في فيلادلفيا، على تعويضات قدرها 1.5 مليون دولار، بالإضافة إلى تعويضات عقابية لم يُفصح عنها. حتى عام 2010، كانت شركة وايث قد فازت في آخر أربع قضايا من أصل خمس، وكان آخرها في ولاية فرجينيا، حيث قضت المحكمة بعدم مسؤوليتها عن إصابة المدعية جورجيا توركي-تورك بسرطان الثدي. [ 98 ] ونُقل عن وايث قولها: "تم تحديد العديد من عوامل الخطر المرتبطة بسرطان الثدي، لكن العلم لا يستطيع تحديد دور أي عامل خطر معين أو مجموعة عوامل خطر في إصابة أي امرأة بسرطان الثدي". [ 99 ] كما أشار محامي وايث في القضية إلى أنه في تجربة مبادرة صحة المرأة (WHI)، تناولت 99.62% من النساء الدواء ولم يُصبن بسرطان الثدي. [ 97 ]

رعاية الحيوان

تزعم جماعات الرفق بالحيوان أن أساليب تربية الحيوانات وجمع البول المستخدمة في إنتاج هرمونات التلقيح الاصطناعي تسبب إجهادًا ومعاناة لا داعي لهما للأفراس المعنية . وقد ادعى نشطاء حقوق الحيوان وقوع انتهاكات تتراوح بين عدم كفاية مساحة الحظائر، وفترات الحبس الطويلة، وصعوبة جمع البول، ودورات التكاثر المستمرة. وبعد بلوغها سنًا متقدمة، يتم تبني العديد من الأفراس لأغراض ترفيهية، بينما يُرسل بعضها إلى مزارع التسمين تمهيدًا لذبحها. وعلى الرغم من الجدل الدائر، وصفت وزارة الزراعة الأمريكية صناعة هرمونات التلقيح الاصطناعي بأنها نموذج للتنظيم الذاتي. [ 100 ]

مراجع

  1. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ١٩ ٢٠ ٢١ ٢٢ ٢٣ ٢٤ ٢٥ ٢٦ ٢٧ ٢٨ ٢٩ ٣٠ ٣١ كول ، هـ . ( أغسطس ٢٠٠٥ ) . " علم الأدوية للإستروجينات والبروجستوجينات : تأثير طرق الإعطاء المختلفة ". سن اليأس . ٨ (ملحق ١): ٣-٦٣ . doi : 10.1080 / 13697130500148875 . PMID 16112947. S2CID 24616324 .  
  2. 1 2 3 4 5 "الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 فبراير 2018 .
  3. ↑ "معلومات عن منتج كريم بريمارين" . وزارة الصحة الكندية . 10 سبتمبر 1996. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 فبراير 2025 .
  4. ↑ "معلومات عن منتج حقن بريمارين" . وزارة الصحة الكندية . 10 سبتمبر 1996. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 فبراير 2025 .
  5. ↑ "معلومات عن منتج أقراص بريمارين" . وزارة الصحة الكندية . 10 سبتمبر 1996. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 فبراير 2025 .
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 "بريمارين - حقن إستروجينات مقترنة، مسحوق مجفف بالتجميد، لتحضير محلول" . ديلي ميد . 28 فبراير 2024. تم الاطلاع عليه في 17 فبراير 2025 .
  7. ↑ "بريمارين - إستروجينات، أقراص مترافقة، مغلفة بغشاء رقيق" . ديلي ميد . 16 يناير 2025. تم الاطلاع عليه في 17 فبراير 2025 .
  8. ↑ "كريم بريمارين المهبلي - إستروجينات مترافقة" . ديلي ميد . 8 أغسطس 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 فبراير 2025 .
  9. 1 2 3 4 "الإستروجينات المقترنة" .
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 سويتمان، إس سي، محرر. (2009). " الهرمونات الجنسية ومعدلاتها" . مارتينديل: المرجع الكامل للأدوية ( الطبعة 36). لندن: دار النشر الصيدلانية. ص 2087. ISBN   978-0-85369-840-1.
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 فريتز إم إيه، سبيروف إل (28 مارس 2012). طب الغدد الصماء السريري لأمراض النساء والعقم . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. الصفحات 751-753 . ISBN  978-1-4511-4847-3.
  12. 1 2 موسكو ك، سنايب ك (1 ديسمبر 2012). علم الأدوية لفنيي الصيدلة، كتاب إلكتروني من سلسلة Pageburst على منصة VitalSource2: علم الأدوية لفنيي الصيدلة، كتاب إلكتروني من سلسلة Pageburst على منصة VitalSource . إلسيفير للعلوم الصحية. الصفحات 573 وما بعدها. ISBN  978-0-323-08578-6.
  13. 1 2 فريق العمل التابع للوكالة الدولية لأبحاث السرطان والمعني بتقييم المخاطر المسببة للسرطان على البشر، منظمة الصحة العالمية، الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (2007). موانع الحمل المركبة من الإستروجين والبروجستوجين والعلاج المركب لانقطاع الطمث بالإستروجين والبروجستوجين . منظمة الصحة العالمية. الصفحات 378 وما بعدها. ISBN  978-92-832-1291-1.
  14. ↑ بيكار جيه إتش، آرتشر دي إف، كاجان آر، بينكرتون جيه في، تايلور إتش إس (أغسطس 2017). "اعتبارات السلامة والفوائد للعلاج الهرموني لانقطاع الطمث". رأي الخبراء في سلامة الأدوية . 16 (8): 941-954 . doi : 10.1080/14740338.2017.1343298 . PMID 28664754. S2CID 24155838 .  
  15. ↑ سكارابين ، بي واي (ديسمبر 2014). "الهرمونات والجلطات الدموية الوريدية لدى النساء بعد انقطاع الطمث". سن اليأس . 17 (ملحق 2): 34-37 . doi : 10.3109/13697137.2014.956717 . PMID 25223916. S2CID 5084606 .  
  16. 1 2 3 بهافناني بي آر، ستانكزيك إف زد (يوليو 2014). "علم الأدوية للإستروجينات الخيلية المقترنة: الفعالية والسلامة وآلية العمل". مجلة الكيمياء الحيوية الجزيئية للستيرويدات . 142 : 16-29 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2013.10.011 . PMID 24176763 . 
  17. 1 2 كويريدا ف (2017). "العلاج الهرموني (1): الإستروجينات والبروجستوجينات والأندروجينات". انقطاع الطمث . سبرينغر. ص 181-196 . doi : 10.1007/978-3-319-59318-0_11 . ISBN  978-3-319-59317-3.
  18. ↑ ليرميت م (أغسطس 2017). "العلاج الهرموني لانقطاع الطمث باستخدام الهرمونات المتطابقة بيولوجيًا: الهرمونات المسجلة (إستراديول غير فموي ± بروجسترون) هي الأمثل". سن اليأس . 20 (4): 331-338 . doi : 10.1080/13697137.2017.1291607 . PMID 28301216. S2CID 4771048 .  
  19. ↑ سيمون ، جيه إيه (يوليو 2014). "ماذا لو استخدمت مبادرة صحة المرأة الإستراديول عبر الجلد والبروجسترون الفموي بدلاً من ذلك؟". انقطاع الطمث . 21 (7): 769-783 . doi : 10.1097/GME.0000000000000169 . PMID 24398406. S2CID 30292136 .  
  20. ↑ هولتورف ك (يناير 2009). "الجدل الدائر حول الهرمونات المتطابقة بيولوجيًا: هل الهرمونات المتطابقة بيولوجيًا (الإستراديول، والإستريول، والبروجسترون) أكثر أمانًا أو فعالية من نظيراتها الاصطناعية الشائعة الاستخدام في العلاج بالهرمونات البديلة؟". طب الدراسات العليا . 121 (1): 73-85 . doi : 10.3810/pgm.2009.01.1949 . PMID 19179815. S2CID 2060730 .  
  21. ↑ "أفضل 300 لعام 2020" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 7 أكتوبر 2022 .
  22. ↑ "الإستروجينات المقترنة - إحصائيات استخدام الأدوية" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه في 7 أكتوبر 2022 .
  23. ↑ جرير، آي. إيه.، جينسبيرج، ج.، فوربس، سي. (29 ديسمبر 2006). صحة الأوعية الدموية لدى النساء . مطبعة سي آر سي. رقم ISBN 978-0-340-80997-6.
  24. ↑ نزهات ج، نزهات ف، نزهات ج (7 يوليو 2008). جراحة نزهات النسائية بالمنظار البطني والرحمي . مطبعة جامعة كامبريدج. ISBN 978-1-139-47200-5تم الاطلاع عليه بتاريخ 7 مايو 2015 .
  25. ^ مايدا إس إس، لازاريتي كاسترو م (مارس 2014). "نظرة عامة على علاج هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث" . المحفوظات البرازيلية للغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 58 (2): 162– 171. دوى : 10.1590/0004-2730000003039 . بميد 24830593 . 
  26. ↑ ماجد و، أسلم ب، جاويد إ، خالق ت، محمد ف، علي أ، وآخرون (2014). "سرطان الثدي: عوامل الخطر الرئيسية والتطورات الحديثة في العلاج" . مجلة آسيا والمحيط الهادئ للوقاية من السرطان . 15 (8): 3353-3358 . doi : 10.7314/apjcp.2014.15.8.3353 . PMID 24870721 .  
  27. ↑ دليل الأدوية للممرضات لعام ٢٠١٥. دار نشر جونز وبارتليت. ١٤ يناير ٢٠١٥. رقم ISBN 978-1-284-09137-3تم الاطلاع عليه بتاريخ 7 مايو 2015 .
  28. ↑ أوتيل م، شيلينجر إي (6 ديسمبر 2012). الإستروجينات ومضادات الإستروجين II: علم الأدوية والتطبيق السريري للإستروجينات ومضادات الإستروجين . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 540–. ISBN  978-3-642-60107-1.
  29. ↑ دينيس إل جيه، غريفيثس كيه، كايساري إيه في، مورفي جي بي (1 مارس 1999). كتاب سرطان البروستاتا: علم الأمراض والتشخيص والعلاج . مطبعة سي آر سي. الصفحات 297 وما بعدها. ISBN  978-1-85317-422-3.
  30. 1 2 3 "بريمارين" .
  31. ↑ هورسكي ج، بريسل ج (1981). "العلاج الهرموني لاضطرابات الدورة الشهرية" . في: هورسكي ج، بريسل ج (محرران). وظيفة المبيض واضطراباته . التطورات في طب التوليد وأمراض النساء. سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 309-332 . doi : 10.1007/978-94-009-8195-9_11 . ISBN  978-94-009-8195-9.
  32. ↑ بيرسول جي إم (1975). موسوعة الطب والجراحة والتخصصات . شركة إف إيه ديفيس.
  33. ^ مورلي جي إي، فان دن بيرج إل (5 نوفمبر 1999). الغدد الصماء للشيخوخة . سبرينغر العلوم والإعلام التجاري. ص 172–. رقم ISBN  978-1-59259-715-4.
  34. ↑ شور، آر آي (11 أبريل 2007). كتاب إلكتروني عن أدوية المرضى المسنين: نص مع برنامج إضافي للأجهزة المحمولة . إلسيفير للعلوم الصحية. الصفحات 462 وما بعدها. رقم ISBN  978-1-4377-1035-9.
  35. ↑ "كريم بريمارين (إستروجينات مترافقة) المهبلي" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل بتاريخ 26 أكتوبر 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 فبراير 2018 .
  36. 1 2 3 بينكوفسكا م (أكتوبر 2014). " العلاج الهرموني لانقطاع الطمث والجلطات الدموية الوريدية" . مجلة انقطاع الطمث = Menopauzalny . 13 (5): 267-272 . doi : 10.5114/pm.2014.46468 . PMC 4520375. PMID 26327865 .  
  37. ↑ سميث، ن. ل.، بلوندون، م.، ويغينز، ك. ل.، هارينغتون، ل. ب.، فان هيلكاما فليغ، أ.، فلويد، ج. س.، وآخرون . (يناير 2014). "انخفاض خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى النساء بعد انقطاع الطمث اللواتي يتناولن الإستراديول عن طريق الفم مقارنةً بالإستروجينات المقترنة عن طريق الفم" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية للطب الباطني . 174 (1): 25-31 . doi : 10.1001/jamainternmed.2013.11074 . PMC 4636198. PMID 24081194 .   
  38. ↑ سميث، ن. ل.، هيكبرت، س. ر.، ليماتير، ر. ن.، راينر، أ. ب.، لوملي، ت.، فايس، ن. س.، وآخرون . (أكتوبر 2004). "الإستروجينات المؤسترة والإستروجينات المقترنة من الخيول وخطر الإصابة بتجلط الأوردة" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 292 (13): 1581-1587 . doi : 10.1001/jama.292.13.1581 . hdl : 1887/5083 . PMID 15467060 .  
  39. ↑ ليكوفيتش د، ميلجيتش ب، دميتروفيتش أ، ثاتشيل ج (مايو 2017). "كيف يُتخذ قرار العلاج بالهرمونات البديلة للنساء المعرضات لخطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية؟". مراجعات الدم . 31 (3): 151-157 . doi : 10.1016/j.blre.2016.12.001 . PMID 27998619 . 
  40. ↑ روتش، ر. إي.، ليجفرينغ، و. م.، هيلمرهورست، ف. م.، كانيجيتر، س . س .، روزندال، ف. ر.، فان هيلكاما فليغ، أ. (يناير 2013). "خطر الإصابة بتجلط الأوردة لدى النساء فوق سن الخمسين اللواتي يستخدمن موانع الحمل الفموية أو العلاج الهرموني بعد انقطاع الطمث" . مجلة التخثر والإرقاء . 11 (1): 124-131 . doi : 10.1111/jth.12060 . PMID 23136837. S2CID 22306721 .  
  41. ^ بوشسباوم هـ.ج (6 ديسمبر 2012). انقطاع الطمث . سبرينغر العلوم والإعلام التجاري. ص 64–. رقم ISBN  978-1-4612-5525-3.
  42. ↑ فالكون تي، هيرد دبليو دبليو (22 مايو 2013). الطب والجراحة التناسلية السريرية: دليل عملي . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. الصفحات 5-6 . ISBN  978-1-4614-6837-0.
  43. ↑ سانفيليبو جيه إس (يناير 1998). الرعاية الأولية في طب التوليد وأمراض النساء: دليل للأطباء . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. الصفحات 220، 227. ISBN  978-0-387-94739-6يتم امتصاص الإستروجينات المقترنة بمستويات ذروة عند 4 ساعات ونصف عمر يبلغ حوالي 12 ساعة .
  44. ↑ كلاين، ج. م. (أبريل 2007). "تقييم الغدة الثديية لدى الرئيسيات غير البشرية: تأثيرات الهرمونات الداخلية والخارجية وعوامل النمو". مجلة أبحاث العيوب الخلقية. الجزء ب، علم السموم التنموي والتناسلي . 80 (2): 126-146 . doi : 10.1002/bdrb.20112 . PMID 17443713 . 
  45. 1 2 3 4 نوتيلوفيتز م ( مارس 2006). "رأي سريري: المبادئ البيولوجية والدوائية للعلاج بالإستروجين لانقطاع الطمث المصحوب بأعراض" . ميدجين ميد . 8 (1): 85. PMC 1682006. PMID 16915215 .  
  46. 1 2 ناختيغال إل إي، راجو يو، بانيرجي إس، وان إل، ليفيتز إم (2000). "ملامح ارتباط الإستراديول في مصل الدم لدى النساء بعد انقطاع الطمث اللواتي يخضعن لثلاثة علاجات شائعة بالهرمونات البديلة: ارتباطها بمستويات الجلوبيولين الرابط للهرمونات الجنسية، والإستراديول، والإسترون". انقطاع الطمث . 7 (4): 243-250 . doi : 10.1097/00042192-200007040-00006 . PMID 10914617. S2CID 3076514 .  
  47. ↑ لوريتزن سي (سبتمبر 1990). "الاستخدام السريري للإستروجينات والبروجستوجينات". ماتوريتاس . 12 (3): 199-214 . doi : 10.1016/0378-5122(90)90004-P . PMID 2215269 . 
  48. ↑ لوريتزن سي (يونيو 1977). "[العلاج بالإستروجين عمليًا. 3. مستحضرات الإستروجين والمستحضرات المركبة]" [ العلاج بالإستروجين عمليًا. 3. مستحضرات الإستروجين والمستحضرات المركبة ] . مجلة التقدم في الطب (بالألمانية). 95 (21): 1388-1392 . PMID 559617 . 
  49. ^ وولف AS، شنايدر إتش بي (12 مارس 2013). الأوستروجين في التشخيص والعلاج . سبرينغر-فيرلاغ. ص 78–. رقم ISBN  978-3-642-75101-1.
  50. ^ Göretzlehner G، Lauritzen C، Römer T، Rossmanith W (1 يناير 2012). العلاج الهرموني العملي في أمراض النساء . والتر دي جرويتر. ص 44-. رقم ISBN  978-3-11-024568-4.
  51. ^ كنور ك، بيلر إف كيه، لوريتزن سي (17 أبريل 2013). ليهربوش دير أمراض النساء . سبرينغر-فيرلاغ. ص 212 – 213. ISBN  978-3-662-00942-0.
  52. ↑ هورسكي ج، بريسل ج (1981). "العلاج الهرموني لاضطرابات الدورة الشهرية" . في: هورسكي ج، بريسل ج (محرران). وظيفة المبيض واضطراباته: التشخيص والعلاج . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 309-332 . doi : 10.1007/978-94-009-8195-9_11 . ISBN  978-94-009-8195-9.
  53. ^ بشيريمبيل دبليو (1968). طب النساء العملي: من أجل الدراسات والأبحاث . والتر دي جرويتر. ص 598 – 599. ISBN  978-3-11-150424-7.
  54. ↑ لوريتزن، سي إتش (يناير 1976). "متلازمة سن اليأس عند النساء: أهميتها، مشاكلها، وعلاجها". مجلة Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica. ملحق . 51 : 47-61 . doi : 10.3109/00016347509156433 . PMID 779393 . 
  55. ↑ لوريتزن، سي (1975). "متلازمة سن اليأس عند النساء: أهميتها، مشاكلها، وعلاجها". مجلة Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 54 (ملحق 51): 48-61 . doi : 10.3109/00016347509156433 . ISSN 0001-6349 . 
  56. ^ كوبرا ه (1991). "هرمون دير جونادين". العلاج الهرموني للنساء . كلينيكتاشنبوخر. ص 59 – 124. دوى : 10.1007 / 978-3-642-95670-6_6 . رقم ISBN  978-3-540-54554-5ISSN 0172-777X​​ 
  57. ↑ سكوت، دبليو دبليو، مينون، إم، والش، بي سي (أبريل 1980). "العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا". مجلة السرطان . 45 (ملحق 7): 1929-1936 . doi : 10.1002/cncr.1980.45.s7.1929 . PMID 29603164 . 
  58. ↑ لينونغ إم سي، فوستل بي جيه، جوزيف جيه (2018). " العلاج الهرموني للنساء المتحولات جنسيًا باستخدام الإستراديول الفموي" . صحة المتحولين جنسيًا . 3 (1): 74-81 . doi : 10.1089/trgh.2017.0035 . PMC 5944393. PMID 29756046 .  
  59. ↑ رايدن، أ.ب. (1950). "المواد الإستروجينية الطبيعية والاصطناعية؛ فعاليتها النسبية عند تناولها عن طريق الفم". مجلة الغدد الصماء . 4 (2): 121-139 . doi : 10.1530/acta.0.0040121 . PMID 15432047 . 
  60. ↑ رايدن، أ.ب. (1951). "فعالية المواد الإستروجينية الطبيعية والاصطناعية لدى النساء". مجلة الغدد الصماء . 8 (2): 175-191 . doi : 10.1530/acta.0.0080175 . PMID 14902290 . 
  61. ^ كوتماير إتش إل (1947). “Ueber blutungen in der Menopause: Speziell der klinischen bedeutung eines endometriums mit zeichen hormonaler beeinflussung: Part I”. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 27 (s6): 1– 121. دوى : 10.3109/00016344709154486 . ISSN 0001-6349 . ليس هناك شك في أن تحويل بطانة الرحم عن طريق حقن مستحضرات هرمون الاستروجين الاصطناعية والمحلية ينجح، ولكن الرأي حول ما إذا كانت المستحضرات الأصلية التي يتم تناولها عن طريق الفم يمكن أن تنتج تكاثرًا في الغشاء المخاطي يتغير مع مؤلفين مختلفين. تمكن بيدرسن-بيرجارد (1939) من إثبات أن 90% من الفوليكولين الذي يمتصه دم الوريد البابي يُعطَّل في الكبد. لم ينجح كلٌّ من كوفمان (1933، 1935)، وراوشر (1939، 1942)، وهيرنبرجر (1941) في تحفيز تكاثر بطانة الرحم المصابة بالخصي باستخدام جرعات كبيرة من مستحضرات الإسترون أو الإستراديول التي تُعطى عن طريق الفم. وقد أبلغ نويستيدتر (1939)، ولاوترفاين (1940)، وفيرين (1941) عن نتائج أخرى؛ إذ نجحوا في تحويل بطانة الرحم الضامرة المصابة بالخصي إلى غشاء مخاطي متكاثر بشكل واضح باستخدام 120-300 ملغم من الإستراديول أو 380 ملغم من الإسترون. 
  62. ^ ريتبروك ن، ستيب آه، لوف د (11 مارس 2013). الصيدلة السريرية: العلاج بالأرزنيثرابي . سبرينغر-فيرلاغ. ص 426–. رقم ISBN  978-3-642-57636-2.
  63. ↑ مارتينيز-مانوتو ج، رودل هـ.و. (1966). "النشاط المضاد للإباضة لعدد من الإستروجينات الاصطناعية والطبيعية". في روبرت بنجامين جرينبلات (محرر). الإباضة: التحفيز، والتثبيط، والكشف . ليبينكوت. ص 243-253 . 
  64. ↑ هير إف، ريفيز سي، مانسون إيه جيه، جويل جيه بي (1970). "الخواص البيولوجية لكبريتات الإستروجين". الجوانب الكيميائية والبيولوجية لاقتران الستيرويد . الصفحات 368-408 . doi : 10.1007/978-3-642-49793-3_8 . ISBN  978-3-642-49506-9.
  65. ↑ دنكان سي جيه، كيستنر آر دبليو، مانسيل إتش (أكتوبر 1956). "تثبيط الإباضة بواسطة ثلاثي أنيسيل كلوروإيثيلين (TACE)" . طب التوليد وأمراض النساء . 8 (4): 399-407 . PMID 13370006 . 
  66. 1 2 شيرر آر جيه، وهندري دبليو إف، وسومرفيل آي إف، وفيرغسون جيه دي (ديسمبر 1973). "هرمون التستوستيرون في البلازما: مؤشر دقيق للعلاج الهرموني في سرطان البروستاتا". المجلة البريطانية لجراحة المسالك البولية . 45 (6): 668-677 . doi : 10.1111/j.1464-410x.1973.tb12238.x . PMID 4359746 . 
  67. ↑ مارتينيز-مانوتو ج، رودل هـ.و. (1966). "النشاط المضاد للإباضة لعدد من الإستروجينات الاصطناعية والطبيعية". في جرينبلات ر.ب. (محرر). الإباضة: التحفيز، والتثبيط، والكشف . ليبينكوت. ص 243-253 . ISBN  978-0-397-59010-0.
  68. ↑ هير إف، ريفيز سي، مانسون إيه جيه، جويل جيه بي (1970). "الخواص البيولوجية لكبريتات الإستروجين". الجوانب الكيميائية والبيولوجية لاقتران الستيرويد . سبرينغر. ص 368-408 . doi : 10.1007/978-3-642-49793-3_8 (غير نشط في 11 يوليو 2025). ISBN  978-3-642-49506-9.{{cite book}}: صيانة CS1: تم تعطيل DOI اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  69. ↑ سكوت، دبليو دبليو، مينون، إم، والش، بي سي (أبريل 1980). "العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا" . مجلة السرطان . 45 (ملحق 7): 1929-1936 . doi : 10.1002/cncr.1980.45.s7.1929 . PMID 29603164. S2CID 4492779 .  
  70. 1 2 3 فوثروبي ك (أغسطس 1996). "التوافر الحيوي للهرمونات الجنسية التي تُعطى عن طريق الفم والمستخدمة في موانع الحمل الفموية والعلاج بالهرمونات البديلة". منع الحمل . 54 (2): 59-69 . doi : 10.1016/0010-7824(96)00136-9 . PMID 8842581 . 
  71. ١ ٢ ٣ ٤ لوبو، ر. أ. (٥ يونيو ٢٠٠٧). علاج المرأة بعد انقطاع الطمث: الجوانب الأساسية والسريرية . دار النشر الأكاديمية. ص ٧٧١–. رقم ISBN  978-0-08-055309-2.
  72. ↑ نوتيلوفيتز م، فان كيب ب.أ. (6 ديسمبر 2012). سن اليأس من منظور شامل: وقائع المؤتمر الدولي الرابع حول انقطاع الطمث، الذي عُقد في ليك بوينا فيستا، فلوريدا، في الفترة من 28 أكتوبر إلى 2 نوفمبر 1984. سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 395 وما بعدها. ISBN  978-94-009-4145-8.
  73. ↑ سيدل، جي إي (1974). موجهات الغدد التناسلية: البحوث الحالية . أردنت ميديا. ص 157–. ISBN  978-0-8422-7205-6.
  74. ↑ بونونين ر، فيلسكا س، غرونروس م، راورامو ل (ديسمبر 1980). "امتصاص الإستروجينات المهبلي لدى النساء بعد انقطاع الطمث". ماتوريتاس . 2 (4): 321-326 . doi : 10.1016/0378-5122(80)90034-1 . PMID 7231202 . 
  75. ↑ هونجو هـ، كيتاواكي ج، إيتوه م، ياسودا ج، إيواساكو ك، أورابي م، وآخرون (1987). "مستويات إسترون سلفات في المصل والبول خلال الدورة الشهرية، مقاسة بواسطة فحص مناعي إشعاعي مباشر، ومصير إسترون سلفات المحقون خارجيًا". أبحاث الهرمونات . 27 (2): 61-68 . doi : 10.1159/000180788 . PMID 3653846 .  
  76. 1 2 3 هاموند سي بي، ماكسون دبليو إس (يناير 1982). "الوضع الحالي للعلاج بالإستروجين لانقطاع الطمث". الخصوبة والعقم . 37 (1): 5-25 . doi : 10.1016/S0015-0282(16)45970-4 . PMID 6277697 . 
  77. ↑ بهافناني بي آر، تام إس بي، لو إكس (أكتوبر 2008). "علاقات البنية والنشاط والتفاعلات التفاضلية والنشاط الوظيفي لمختلف هرمونات الإستروجين الخيلية التي تتوسطها مستقبلات الإستروجين (ERs) ألفا وبيتا". علم الغدد الصماء . 149 (10): 4857-70 . doi : 10.1210/en.2008-0304 . PMID 18599548 . 
  78. ↑ فيلدبيرغ، جي دي، ولاد-تايلور، إم، ولي، إيه (2003). المرأة والصحة والأمة: كندا والولايات المتحدة منذ عام 1945. مطبعة ماكجيل-كوينز - MQUP. ص 103 وما بعدها. ISBN  978-0-7735-2501-6.
  79. ↑ شاختر ب، ماريان جي إف (1938). "عزل كبريتات الإسترون من بول الأفراس الحوامل" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 126 (2): 663-669 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)73874-X .
  80. 1 2 3 كلينج ج (أكتوبر 2000). "القضية الغريبة لبريمارين" . اكتشاف الأدوية الحديثة . 3 (8): 46-52 .
  81. ↑ "السجل الفيدرالي [ ميكروفيلم ] " . واشنطن : [مكتب السجل الفيدرالي، دائرة المحفوظات والسجلات الوطنية، إدارة الخدمات العامة : تم توزيعه بواسطة مشرف الوثائق، مكتب الطباعة الحكومي الأمريكي] 3 يونيو 1972 - عبر أرشيف الإنترنت.  
  82. ↑ بيان مؤتمر تطوير التوافق في الآراء للمعاهد الوطنية للصحة. 2-4 أبريل 1984 هشاشة العظام . مؤرشف في 21 نوفمبر 2005 في Wayback Machine
  83. ↑ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 5 مايو 1997. الإستروجينات المقترنة - رسالة من الدكتورة جانيت وودكوك: إمكانية الموافقة على نسخة عامة اصطناعية من بريمارين
  84. ↑ باناي ن، بريغز ب، كوفاكس ج (20 أغسطس 2015). إدارة سن اليأس . مطبعة جامعة كامبريدج. ص 118–. ISBN  978-1-107-45182-7تم طرح بريمارين (بول الأفراس الحوامل) في كندا عام 1941، وفي الولايات المتحدة الأمريكية عام 1942، وفي المملكة المتحدة عام 1956.
  85. ↑ دومينوس إس (1 فبراير 2023). "لقد تم تضليل النساء بشأن سن اليأس" . صحيفة نيويورك تايمز . ISSN 0362-4331 . تاريخ الاسترجاع: 7 فبراير 2023. كتب طبيب النساء روبرت ويلسون عام 1966 : "لكل امرأة الحق - بل الواجب - في مواجهة التثبيط الكيميائي الذي يصيبها خلال منتصف عمرها". وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أول دواء للعلاج الهرموني عام 1942، لكن كتاب ويلسون الشهير "الأنوثة إلى الأبد" يُمكن اعتباره علامة فارقة في التاريخ... في غضون عقد من نشر الكتاب، أصبح بريمارين - وهو مزيج من الإستروجينات المستخلصة من بول الخيول الحوامل - خامس أكثر الأدوية وصفًا في الولايات المتحدة. (بعد عقود، كُشف أن ويلسون تلقى تمويلًا من شركة الأدوية التي باعت بريمارين). 
  86. ↑ "ChemIDplus - 12126-59-9 - QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M - الإستروجينات المقترنة [ USP:JAN ] - البحث عن الهياكل المتشابهة، والمرادفات، والصيغ، وروابط الموارد، وغيرها من المعلومات الكيميائية" .
  87. ↑ ألكسندر، آي إم (2012). "تاريخ استخدام العلاج الهرموني والجدل الأخير المتعلق بأمراض القلب وسرطان الثدي الناجم عن نتائج تجارب الوقاية". مجلة القبالة وصحة المرأة . 57 (6): 547-557 . doi : 10.1111/j.1542-2011.2012.00247.x . PMID 23217066 . 
  88. ↑ ديفيس إس آر، ديناتالي آي، ريفيرا-وول إل، دافيسون إس (مايو 2005). "العلاج الهرموني بعد انقطاع الطمث: من غدد القرود إلى اللصقات الجلدية" . مجلة الغدد الصماء . 185 (2): 207-222 . doi : 10.1677/joe.1.05847 . PMID 15845914 . 
  89. ↑ سميث إيه إل، واين إيه جيه (ديسمبر 2010). "العلاج التعويضي بالإستروجين لعلاج خلل الجهاز البولي التناسلي بعد انقطاع الطمث". ديسكفري ميديسين . 10 (55): 500-510 . PMID 21189221 . 
  90. ↑ هوتشاديل، إم. أ.، وأفورن، ج. (1 يناير 2007). دليل جمعية المتقاعدين الأمريكية للأدوية: معلومات أساسية عن أكثر من 1200 دواء بوصفة طبية وبدون وصفة طبية، بما في ذلك الأدوية الجنيسة . شركة ستيرلينغ للنشر. الصفحات 235 وما بعدها. رقم ISBN  978-1-4027-4446-4.
  91. ↑ زيل إتش كيه، فينكل دبليو دي (ديسمبر 1975). "زيادة خطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم لدى مستخدمات الإستروجينات المقترنة". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 293 (23): 1167-1170 . doi : 10.1056/NEJM197512042932303 . PMID 171569 . 
  92. ↑ ماكدونالد، تي دبليو، أنيجرز، جيه إف، أوفالون، دبليو إم، دوكيرتي، إم بي، مالكاسيان، جي دي، كورلاند، إل تي (مارس 1977). "الإستروجين الخارجي وسرطان بطانة الرحم: دراسة حالة وضابطة ودراسة انتشار". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 127 (6): 572-580 . doi : 10.1016/0002-9378(77)90351-9 . PMID 190887 . 
  93. ↑ سينغر ن، ويلسون د (12 ديسمبر 2009). "سن اليأس، كما تقدمه لكم شركات الأدوية الكبرى" . نيويورك تايمز .
  94. ↑ برونر آر إل، غاس إم، أراغاكي إيه، هايز جيه، غرانيك آي، وودز إن، وآخرون (باحثو مبادرة صحة المرأة) (سبتمبر 2005). "تأثيرات الإستروجين المقترن من الخيول على جودة الحياة المتعلقة بالصحة لدى النساء بعد انقطاع الطمث اللواتي خضعن لاستئصال الرحم: نتائج من التجربة السريرية العشوائية لمبادرة صحة المرأة" (ملف PDF) . مجلة أرشيف الطب الباطني . 165 (17): 1976-1986 . doi : 10.1001/archinte.165.17.1976 . PMID 16186467 .  
  95. ↑ "نتائج الأرباح للربع الرابع من عام 2006 والسنة المالية كاملة" (ملف PDF) (بيان صحفي). وايث. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 27 نوفمبر 2007. تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 فبراير 2018 .
  96. ↑ "بيان شركة فايزر بشأن بريمبرو" . قناة إندي نيوز. 24 نوفمبر 2009. مؤرشف من الأصل في 23 فبراير 2012.
  97. 1 2 فيلي ج (24 فبراير 2010). "شركة فايزر تفوز في دعوى قضائية تزعم أن دواء بريمبرو يسبب السرطان". بلومبيرغ.
  98. ↑ «أصدرت هيئة المحلفين حكماً بأن شركة فايزر قد حذرت بشكل صحيح من مخاطر بريمبرو» . 3 ديسمبر 2010.
  99. ↑ "مستشار قانوني: هيئة محلفين في فيلادلفيا تصدر حكماً لصالح الدفاع في قضية العلاج بالهرمونات البديلة، أماريس إليوت إنجل" .
  100. ↑ موريسون ك (19 يناير 2004). "خيول العلاج بالهرمونات البديلة" . msnbc.com .

للمزيد من القراءة

  • بهافناني، بي آر (نوفمبر 1988). "ملحمة الإستروجينات الخيلية غير المشبعة من الحلقة ب". مراجعات الغدد الصماء . 9 (4): 396-416 . doi : 10.1210/edrv-9-4-396 . PMID 3065072 . 
  • أنسباخر ر (أبريل 1993). "التكافؤ الحيوي لمنتجات الإستروجين المقترنة". علم حركية الدواء السريري . 24 (4): 271-274 . doi : 10.2165/00003088-199324040-00001 . PMID 8387902. S2CID 7681617 .  
  • أوكونيل ، إم بي (سبتمبر 1995). "الاختلافات الحركية الدوائية والدوائية بين منتجات الإستروجين المختلفة". مجلة علم الصيدلة السريرية . 35 (9S): 18S– 24S. doi : 10.1002/j.1552-4604.1995.tb04143.x . PMID 8530713. S2CID 10159196 .  
  • إيغارتر سي، جورتس بي، بوشيتش إي، سبيسر بي، هوبر جيه (أبريل 1996). "تأثيرات فاليرات الإستراديول مع أسيتات ميدروكسي بروجستيرون والإستروجينات المقترنة مع ميدروجستون على أعراض سن اليأس والمتغيرات الأيضية لدى النساء في فترة ما قبل انقطاع الطمث". مجلة Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 75 (4): 386-393 . doi : 10.3109/00016349609033337 . PMID 8638462. S2CID 44498140 .  
  • بهافناني ، ب. ر. (يناير 1998). "الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية للإستروجينات الخيلية المقترنة: الكيمياء والأيض". وقائع جمعية البيولوجيا التجريبية والطب . 217 (1): 6-16 . doi : 10.3181/00379727-217-44199 . PMID 9421201. S2CID 45177839 .  
  • غروبر دي إم، هوبر جيه سي (ديسمبر 1999). "الإستروجينات المقترنة - مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية الطبيعية". علم الغدد الصماء النسائية . 13 (ملحق 6): 9-12 . PMID 10862263 . 
  • كامبانيولي سي، أمبروجيو إس، بيجليا إن، سيسموندي بي (ديسمبر 1999). "الإستروجينات المقترنة وخطر الإصابة بسرطان الثدي". علم الغدد الصماء النسائية . 13 (ملحق 6): 13-19 . PMID 10862264 . 
  • بهافناني، ب. ر. (يونيو 2003). "الإستروجينات وانقطاع الطمث: علم الأدوية للإستروجينات المقترنة من الخيول ودورها المحتمل في الوقاية من الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 85 ( 2-5 ): 473-482 . doi : 10.1016/S0960-0760(03)00220-6 . PMID 12943738. S2CID 45552896 .  
  • أورتمان ج، تراوب ت، فيتر و، بارتون م (مايو 2004). "[العلاج الهرموني التعويضي بعد انقطاع الطمث وخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية: دور الإستروجينات المقترنة من الخيول وأسيتات ميدروكسي بروجستيرون]". براكسيس (بالألمانية). 93 (21): 904-914 . doi : 10.1024/0369-8394.93.21.904 . PMID 15216975 . 
  • كول، هـ. (أغسطس 2005). " علم الأدوية الخاص بالإستروجينات والبروجستوجينات: تأثير طرق الإعطاء المختلفة". سن اليأس . 8 (ملحق 1): 3-63 . doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947. S2CID 24616324 .  
  • كوراباياشي تي (نوفمبر 2007). "[أدلة جديدة على فعالية الإستروجين المقترن والإستراديول-17 بيتا في علاج هشاشة العظام والوقاية منها]". نيهون رينشو. المجلة اليابانية للطب السريري (باللغة اليابانية). 65 (ملحق 9): 369-373 . PMID 18161134 . 
  • لامبا جي، وكور إتش، وأدابا إس، وشاه دي، ومالهوترا بي كي، ورافياث إس إم، وآخرون . (يونيو 2013). "استخدام الإستروجينات المقترنة في حالات  النزيف المعدي المعوي المهدد للحياة لدى مرضى غسيل الكلى - مراجعة". مجلة التخثر/الإرقاء السريري والتطبيقي . 19 (3): 334-337 . doi : 10.1177/1076029612437575 . PMID 22411999. S2CID 30468265 .  
  • ميركين إس، كوم بي إس، بيكار جيه إتش (يناير 2014). "الإستروجينات المقترنة لعلاج أعراض انقطاع الطمث: مراجعة لبيانات السلامة". رأي الخبراء في سلامة الأدوية . 13 (1): 45-56 . doi : 10.1517/14740338.2013.824965 . PMID 23919270. S2CID 24379298 .  
  • بهافناني بي آر، ستانكزيك إف زد (يوليو 2014). "علم الأدوية للإستروجينات الخيلية المقترنة: الفعالية والسلامة وآلية العمل". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 142 : 16-29 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2013.10.011 . PMID 24176763. S2CID 1360563 .  
  • ماتيسون، د. ر.، كارياكينا، ن.، غودمان، م.، لاكيند، ج. س. (سبتمبر 2014) . "الحركية الدوائية والسمية لبعض الإستروجينات الخارجية والداخلية: مراجعة للبيانات وتحديد الثغرات المعرفية". المراجعات النقدية في علم السموم . 44 (8): 696-724 . doi : 10.3109/10408444.2014.930813 . PMID 25099693. S2CID 11212469 .  
  • دراسة متابعة لمبادرة صحة المرأة تؤكد أن المخاطر الصحية للعلاج الهرموني المركب طويل الأمد تفوق فوائده للنساء بعد انقطاع الطمث. بيان صحفي صادر عن المعاهد الوطنية للصحة، 4 مارس 2008