منتج طبيعي

تُعرّف كوسيل المستقلبات الأولية بأنها مكونات أساسية لمسارات الأيض الضرورية للحياة. وهي مرتبطة بوظائف خلوية أساسية مثل استيعاب المغذيات، وإنتاج الطاقة، والنمو والتطور. وتنتشر هذه المستقلبات على نطاق واسع عبر العديد من الشعب ، وغالبًا ما تمتد عبر أكثر من مملكة . وتشمل المستقلبات الأولية اللبنات الأساسية للحياة: الكربوهيدرات ، والدهون ، والأحماض الأمينية ، والأحماض النووية . ^{[ 25 ]}

تشمل المستقلبات الأولية المشاركة في إنتاج الطاقة إنزيمات ضرورية لعمليات التنفس والتمثيل الضوئي . تتكون هذه الإنزيمات من أحماض أمينية ، وغالبًا ما تتطلب عوامل مساعدة غير ببتيدية لأداء وظيفتها على النحو الأمثل. [ ^{26 ] كما} تُبنى البنى الأساسية للخلايا والكائنات الحية من المستقلبات الأولية، بما في ذلك مكونات مثل أغشية الخلايا (مثل الفوسفوليبيدات )، وجدران الخلايا (مثل الببتيدوغليكان والكيتين )، والهياكل الخلوية (البروتينات). ^{[ 27 ]}

تشمل العوامل المساعدة الإنزيمية، التي تُعدّ نواتج أيضية أولية، العديد من أفراد عائلة فيتامين ب . فعلى سبيل المثال، يعمل فيتامين ب ₁ (ثيامين ثنائي الفوسفات)، المُصنّع من 1-ديوكسي-د-زيلولوز 5-فوسفات ، كعامل مساعد لإنزيمات مثل نازعة هيدروجين البيروفات ، ونازعة هيدروجين 2-أوكسوغلوتارات ، والترانسكيتولاز ، وجميعها تُشارك في استقلاب الكربوهيدرات. أما فيتامين ب ₂ (ريبوفلافين)، المُشتق من ريبولوز 5-فوسفات وجوانوزين ثلاثي الفوسفات ، فهو طليعة لـ FMN و FAD ، وهما ضروريان للعديد من تفاعلات الأكسدة والاختزال. بينما يُعدّ فيتامين ب ₃ (حمض النيكوتينيك أو النياسين)، المُصنّع من التربتوفان، جزءًا أساسيًا من العاملين المساعدين NAD ⁺ و NADP ⁺ ، الضروريين لنقل الإلكترونات في دورة كريبس ، والفسفرة التأكسدية ، وغيرها من عمليات الأكسدة والاختزال. يُعدّ فيتامين ب ₅ (حمض البانتوثينيك)، المُشتق من ألفا، بيتا-ثنائي هيدروكسي إيزوفاليرات (مادة أولية للفالين ) وحمض الأسبارتيك ، أحد مكونات الإنزيم المساعد أ ، الذي يلعب دورًا حيويًا في استقلاب الكربوهيدرات والأحماض الأمينية، بالإضافة إلى تخليق الأحماض الدهنية. أما فيتامين ب ₆ (بيريدوكسول، بيريدوكسال، وبيريدوكسامين، المُشتق من إريثروس 4-فوسفات )، فيعمل على هيئة بيريدوكسال 5′-فوسفات، ويُعدّ عاملًا مساعدًا للإنزيمات، وخاصةً ناقلات الأمين، المُشاركة في استقلاب الأحماض الأمينية. ويحتوي فيتامين ب ₁₂ (الكوبالامينات) على بنية حلقة كورين ، تُشبه البورفيرين ، ويعمل كإنزيم مساعد في هدم الأحماض الدهنية وتخليق الميثيونين . ^{[ 28 ] : الفصل 2}

تشمل الفيتامينات الأيضية الأولية الأخرى الريتينول (فيتامين أ)، ^{[ 28 ] : 304-305} الذي يتم تصنيعه في الحيوانات من الكاروتينات المشتقة من النباتات عبر مسار الميفالونات ، وحمض الأسكوربيك (فيتامين ج)، ^{[ 28 ] : 492-493} الذي يتم تصنيعه من الجلوكوز في كبد الحيوانات، ولكن ليس في البشر.

يتم تصنيع الحمض النووي DNA والحمض النووي الريبي RNA ، اللذين يخزنان وينقلان المعلومات الوراثية ، من المستقلبات الأولية، وتحديداً الأحماض النووية والكربوهيدرات. ^{[ 26 ]}

الرسل الأوائل هي جزيئات إشارة تنظم عمليات الأيض والتمايز الخلوي . وتشمل هذه الجزيئات الهرمونات وعوامل النمو المكونة من الببتيدات، والأمينات الحيوية ، والهرمونات الستيرويدية ، والأوكسينات ، والجبريلينات . تتفاعل هذه الرسل الأوائل مع مستقبلات خلوية، وهي بروتينية، وتحفز تنشيط الرسل الثانويين لنقل الإشارة خارج الخلوية إلى الأهداف داخل الخلوية. غالبًا ما تشمل الرسل الثانويين نواتج أيضية أولية مثل النيوكليوتيدات الحلقية وثنائي أسيل الجلسرين . ^{[ 29 ]}

على عكس المستقلبات الأولية، فإن المستقلبات الثانوية غير ضرورية وليست لازمة للبقاء على قيد الحياة. علاوة على ذلك، تتميز المستقلبات الثانوية عادةً بتوزيعها المحدود بين الأنواع. ^{[ 30 ]}

تؤدي المستقلبات الثانوية مجموعة واسعة من الوظائف. تشمل هذه الوظائف الفيرومونات التي تعمل كجزيئات إشارة اجتماعية مع أفراد آخرين من نفس النوع، وجزيئات تواصل تجذب وتنشط الكائنات التكافلية ، وعوامل تذيب وتنقل المغذيات ( مثل السايدروفورات )، وأسلحة تنافسية ( مثل المواد الطاردة والسموم ) تُستخدم ضد المنافسين والفرائس والمفترسات. [ ^{31 ] أما} بالنسبة للعديد من المستقلبات الثانوية الأخرى، فوظيفتها غير معروفة. إحدى الفرضيات هي أنها تمنح ميزة تنافسية للكائن الحي الذي ينتجها. ^{[ 32 ]} وهناك رأي بديل مفاده أنه، قياسًا على الجهاز المناعي ، ليس لهذه المستقلبات الثانوية وظيفة محددة، ولكن وجود الآلية اللازمة لإنتاج هذه التراكيب الكيميائية المتنوعة أمر بالغ الأهمية، ولذلك يتم إنتاج عدد قليل من المستقلبات الثانوية واختيارها. ^{[ 33 ]}

تشمل الفئات الهيكلية العامة للمستقلبات الثانوية القلويدات ، والفينيل بروبانويدات ، والبولي كيتيدات ، والتربينويدات . ^{[ 7 ]}

الكربوهيدرات جزيئات عضوية ضرورية لتخزين الطاقة، والدعم الهيكلي، والعديد من العمليات البيولوجية في الكائنات الحية. تُنتَج الكربوهيدرات من خلال عملية التمثيل الضوئي في النباتات أو عملية استحداث الجلوكوز في الحيوانات، ويمكن تحويلها إلى عديدات سكاريد أكبر : ^{[ 28 ] : الفصل 8}

• عملية التمثيل الضوئي أو استحداث الجلوكوز → السكريات الأحادية → السكريات المتعددة ( السليلوز ، الكيتين ، الجليكوجين ، إلخ).

تُعدّ الكربوهيدرات مصدراً أساسياً للطاقة لمعظم الكائنات الحية. إضافةً إلى ذلك، تُشكّل السكريات المتعددة المشتقة من السكريات الأبسط مكونات هيكلية حيوية، حيث تُكوّن جدران خلايا البكتيريا ^{[ 34 ]} والنباتات. ^{[ 35 ] [ 36 ]}

أثناء عملية التمثيل الضوئي، تُنتج النباتات في البداية 3-فوسفوجليسيرالدهيد ، وهو سكر ثلاثي الكربون . ^{[ 28 ] : الفصل 8.} يمكن تحويل هذا السكر إلى جلوكوز (سكر سداسي الكربون) أو سكريات خماسية الكربون مختلفة عبر دورة كالفن . أما في الحيوانات، فتُحوّل سلائف ثلاثية الكربون مثل اللاكتات أو الجلسرين إلى بيروفات ، والذي يمكن بعد ذلك تصنيعه إلى كربوهيدرات في الكبد. ^{[ 37 ]}

تُصنّع الأحماض الدهنية والبوليكيتيدات عبر مسار الأسيتات ، الذي يبدأ من وحدات بناء أساسية مشتقة من السكريات: ^{[ 28 ] :} الفصل ³

• مسار السكريات ← مسار الأسيتات ← الأحماض الدهنية والبوليكيتيدات

أثناء عملية تحلل الجلوكوز ، تتحلل السكريات إلى أسيتيل-CoA . وفي تفاعل إنزيمي يعتمد على ATP، يُكربكسل أسيتيل-CoA لتكوين مالونيل-CoA . ثم يخضع أسيتيل-CoA ومالونيل-CoA لتفاعل تكثيف كلايسن ، مُطلقين ثاني أكسيد الكربون لتكوين أسيتوأسيتيل-CoA الذي يستخدمه مسار الميفالونات لإنتاج الستيرويدات. في عملية تخليق الأحماض الدهنية ، يتكثف جزيء واحد من أسيتيل-CoA (الوحدة البادئة) مع عدة جزيئات من مالونيل-CoA (وحدات التمديد) بواسطة إنزيم مُركِّب الأحماض الدهنية . ^{[ 28 ] : الفصل 3.} بعد كل دورة من التمديد، تُختزل مجموعة الكيتو ، ويُنزع الماء من الكحول الوسيط ، وتُختزل إينويل-CoA الناتجة إلى أسيل-CoA. الأحماض الدهنية هي مكونات أساسية للطبقات الدهنية الثنائية التي تشكل أغشية الخلايا ^{[ 39 ]} وتعمل كمخزن للطاقة على شكل دهون في الحيوانات. ^{[ 40 ]}

يتحول حمض اللينوليك، وهو حمض دهني مشتق من النباتات، في الحيوانات عبر عملية استطالة وإزالة تشبع إلى حمض الأراكيدونيك ، الذي يتحول بدوره إلى مجموعة متنوعة من الإيكوزانويدات ، بما في ذلك الليكوترينات والبروستاجلاندينات والثرومبوكسانات . تعمل هذه الإيكوزانويدات كجزيئات إشارة، وتلعب أدوارًا رئيسية في الالتهاب والاستجابات المناعية . ^{[ 28 ] : الفصل 3}

بدلاً من ذلك، تُترك المركبات الوسيطة الناتجة عن تفاعلات التكثيف الإضافية دون اختزال لتكوين سلاسل بولي-بيتا-كيتو، والتي تُحوّل لاحقًا إلى بوليكيتيدات متنوعة. ^{[ 28 ] : الفصل 3.} تتميز فئة البوليكيتيدات من المنتجات الطبيعية بتنوع تراكيبها ووظائفها ^{[ 41 ]} ، وتشمل مركبات مهمة مثل المضادات الحيوية الماكروليدية . ^{[ 42 ]}

ينتج مسار الشيكيمات الأحماض الأمينية العطرية (AAAs) والفينيل بروبانويدات : ^{[ 28 ] : الفصل 4}

• مسار الشيكيمات ← الأحماض الأمينية العطرية والفينيل بروبانويدات

يتم تصنيع الفينيل ألانين والتيروسين والتريبتوفان من الفوسفينول بيروفات والإريثروس - 4-فوسفات عبر الكورزمات . ^{[ 43 ] [ 44 ]}

في النباتات، يتم تصنيع الفينيل ألانين والتيروسين عبر الأروجينات . ^{[ 45 ]}

يبدأ الفينيل ألانين مسار الفينيل بروبانويد ، مما ينتج عنه مجموعة متنوعة من المستقلبات الثانوية. ^{[ 45 ]}

تؤدي مشتقات حمض الأسكوربيك وظائفَ كأصباغ وهرمونات ومكونات لجدار الخلية، كما تساهم في دفاع النبات. ^{[ 43 ] [ 44 ]} هذا المسار غير موجود في الحيوانات، ويتم تثبيطه بواسطة مبيدات الأعشاب الغليفوساتية . ^{[ 43 ] [ 46 ]}

ينتج مسارا الميفالونات ( MVA ) وفوسفات ميثيل إريثريتول (MEP) ^{التربينويدات} والستيرويدات : [ ^{28 ]} : ^{الفصل 5}

• مسار الميفالونات ومسار فوسفات ميثيل إريثريتول ← التربينويدات والستيرويدات

ينتج كلا المسارين ثنائي فوسفات إيزوبنتينيل (IPP) وثنائي فوسفات ثنائي ميثيل أليل (DMAPP) اللذين يُستخدمان كسلائف عامة للتربينويدات. ^{[ 47 ] [ 48 ]}

ينتج مسار حمض الميفالونيك الستيرويدات. تعمل الستاتينات (التي تُصنّع بدورها عبر مسار الأسيتات ^{[ 49 ]} ) على تثبيط إنزيمها الرئيسي، وهو إنزيم HMG-CoA reductase ، وقد وُجد لها استخدام في علاج فرط كوليسترول الدم . ^{[ 48 ] [ 50 ]}

ينتج مسار MEP تربينويدات البلاستيدات بما ^في ذلك الكاروتينات والكلوروفيل . ^{[ 51 ] [} 52 ^]

يشكل كل من IPP وDMAPP ثنائي فوسفات الجيرانيل ، والفارنيسيل ، والجيرانيل جيرانيل ، وهي سلائف للتربينات الأحادية ، والتربينات النصفية ، والتربينات الثلاثية . ^{[ 47 ] [ 48 ]} وتؤدي تفاعلات التكوير ، والأكسدة ، والجليكوزيل إلى توليد تنوع في هياكل التربينويد. ^{[ 53 ]}

تنشأ الستيرويدات عبر فارنيسيل ثنائي الفوسفات ، والسكوالين ، واللانوستيرول في طريقها إلى الكوليسترول والستيرويدات ذات الصلة. ^{[ 48 ]}

القلويدات هي منتجات طبيعية تحتوي على النيتروجين، تُنتجها النباتات بشكل أساسي من الأحماض الأمينية ^{[ 55 ] [ 28 ] : الفصل 6،} على الرغم من وجود استثناءات معروفة، بما في ذلك قلويدات البيورين المُصنّعة من نيوكليوتيدات البيورين ^{[ 56 ]} وبعض القلويدات التي تحتوي على التربينويدات ذات الأصول المختلطة من التربينويدات والنيتروجين. ^{[ 57 ]}

تتم عملية التخليق الحيوي للقلويدات غالبًا عبر سلائف الأمينات والألدهيدات ، وتكوين كاتيون الإيمينيوم ، وتفاعل شبيه بتفاعل مانخ . ^{[ 58 ]} تشمل السلائف الشائعة التربتوفان ، والتيروسين ، والليسين ، والأرجينين ، والأورنيثين . على سبيل المثال، يتبع التخليق الحيوي للكوكايين هذا المسار العام. ^{[ 58 ] [ 54 ]}

يُستخدم تفاعل بيكتيت-سبينغلر بشكل متكرر لتخليق هياكل القلويدات، على سبيل المثال ستريكتوسيدين وبيتا - كاربولين . ^{[ 59 ]}

تُساهم إنزيمات الأكسدة والاختزال ، بما في ذلك السيتوكروم P450 والأحادي الأكسجيناز ، في تنويع تراكيب القلويدات من خلال الأكسدة. ^{[ 55 ]} ومن الأمثلة على ذلك قلويدات التروبان والمورفين المُشتق من الأورنيثين، وقلويدات الإيزوكينولين المُشتقة من (S)- ريتيكولين المُشتق من التيروسين. ^{[ 55 ]}

تُنتج المسارات الحيوية أيضًا الببتيدات والبروتينات والمنتجات الطبيعية المشتقة من الأحماض الأمينية ذات الوظائف البيولوجية المتنوعة. ^{[ 28 ] : الفصل 8}

تُجمّع عملية تخليق البروتين بدورها الأحماض الأمينية باستخدام نسخ الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) إلى الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) ، والذي يعمل بدوره كقالب تستخدمه الريبوسومات لربط الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA ) في سلسلة عديد الببتيد المتنامية. ^{[ 28 ] : الفصل 8}

تنظم الهرمونات الببتيدية، مثل الأوكسيتوسين والفازوبريسين ، وظائف الجسم وعمليات الأيض في الكائنات الحية. ^{[ 60 ] [ 61 ]} وتخضع الببتيدات المعدلة، بما في ذلك البنسلينات والسيفالوسبورينات على سبيل المثال ، لتحولات إنزيمية واسعة النطاق. ^{[ 62 ] [ 63 ]}

الغليكوزيدات السيانوجينية هي مركبات مشتقة من الأحماض الأمينية تُطلق سيانيد الهيدروجين ، وتُعدّ مكونات مهمة في دفاع النباتات ^{[ 64 ]} والمفصليات . ^{[ 65 ]} أما الغلوكوزينولات، من بين منتجات أخرى ، فهي مركبات كبريتية مشتقة من الأحماض الأمينية تُنتج إيزوثيوسيانات لاذعة عند تلف الأنسجة. ^{[ 66 ]}

استُخلصت العديد من الأدوية الموصوفة إما مباشرةً من المنتجات الطبيعية أو استُلهمت منها. ^{[ 1 ] [ 109 ]} ويُشكل ما يقارب 35% من السوق العالمية السنوية للأدوية إما من المنتجات الطبيعية أو الأدوية ذات الصلة. ^{[ 110 ]} ويتوزع هذا التوزيع كالتالي: 25% من النباتات، و13% من الكائنات الدقيقة، و3% من المصادر الحيوانية. ^{[ 110 ]}

بين عامي 1981 و2019، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على 1881 كيانًا كيميائيًا جديدًا ، منها 65 (3.5%) منتجات طبيعية غير معدلة، و99 (5.3%) أدوية نباتية مركبة محددة ، و178 (9.5%) مشتقات منتجات طبيعية، و164 (8.7%) مركبات اصطناعية تحتوي على مجموعات دوائية من المنتجات الطبيعية . ويمثل هذا إجمالًا 506 (26.9%) من إجمالي الأدوية الجديدة المعتمدة. ^{[ 16 ]} إضافةً إلى ذلك، غالبًا ما تُظهر المنتجات الطبيعية ومشتقاتها معدلات نجاح أعلى في المراحل اللاحقة من التجارب السريرية، وقد تتميز بمستويات سمية أقل مقارنةً بالمركبات الاصطناعية. ^{[ 111 ]}

تُعدّ بعض أقدم الأدوية المُستخلصة من المنتجات الطبيعية مُسكّنات للألم. عُرف لحاء شجرة الصفصاف منذ القدم بخصائصه المُسكّنة للألم لاحتوائه على مادة الساليسين الطبيعية ، والتي يُمكن تحللها إلى حمض الساليسيليك . يُعدّ حمض الأسيتيل ساليسيليك، وهو مُشتق صناعي يُعرف باسم الأسبرين، مُسكّنًا شائع الاستخدام للألم. وتتمثل آلية عمله في تثبيط إنزيم سيكلوأكسيجيناز (COX). ^{[ 112 ]} ومن الأمثلة البارزة الأخرى الأفيون المُستخلص من عصارة نبات الخشخاش المنوم (Papaver somniferus). يُعدّ المورفين، وهو قلويد، أقوى مُكوّن مُخدّر في الأفيون، ويعمل كمُحفّز لمستقبلات الأفيون . ^{[ 113 ]} يُعدّ زيكونوتيد، وهو حاصر لقنوات الكالسيوم من النوع N، مسكنًا للألم يعتمد على سم حلقي حلزوني (ω- كونوتوكسين MVIIA) من نوع Conus magus . ^{[ 114 ]}

تعتمد العديد من مضادات العدوى على منتجات طبيعية. ^{[ 68 ]} تم عزل أول مضاد حيوي تم اكتشافه، وهو البنسلين، من فطر البنسيليوم . يعمل البنسلين ومشتقاته من البيتا لاكتام عن طريق تثبيط إنزيم DD- ترانسبيبتيداز، وهو إنزيم ضروري للبكتيريا لربط الببتيدوغليكان لتكوين جدار الخلية. ^{[ 115 ]}

تستهدف العديد من الأدوية المستخلصة من المنتجات الطبيعية التوبولين ، وهو أحد مكونات الهيكل الخلوي . ومن بينها مثبط بلمرة التوبولين، الكولشيسين، المستخلص من نبات الزعفران الخريفي ( Colchicum autumnale )، والذي يُستخدم لعلاج النقرس . ^{[ 116 ]} يُصنّع الكولشيسين حيويًا من الأحماض الأمينية فينيل ألانين وتربتوفان . في المقابل، يُعد الباكليتاكسيل مُثبّتًا لبلمرة التوبولين، ويُستخدم كدواء للعلاج الكيميائي . يعتمد الباكليتاكسيل على منتج طبيعي من التربينويد ، وهو التاكسول ، المستخلص من شجرة الطقسوس قصير الأوراق ( Taxus brevifolia ). ^{[ 117 ]}

تُعدّ مثبطات إنزيم HMG-CoA reductase ، مثل الأتورفاستاتين ، فئةً من الأدوية شائعة الاستخدام لخفض الكوليسترول . وقد طُوّرت هذه الأدوية من الميفاستاتين ، وهو بولي كيتيد يُنتجه فطر البنسيليوم سيترينوم . ^{[ 118 ]} كما تُستخدم بعض الأدوية المُستخلصة من مُنتجات طبيعية لعلاج ارتفاع ضغط الدم وقصور القلب الاحتقاني، ومنها مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، الكابتوبريل . ويستند الكابتوبريل إلى عامل مُعزز للبراديكينين ببتيدي مُستخلص من سم أفعى رأس السهم البرازيلية ( Bothrops jararaca ). ^{[ 119 ]}

من أمثلة الأدوية التي تمت الموافقة عليها مؤخرًا والمشتقة من منتجات طبيعية، دواء إيبريكسافونجيرب ، الذي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عام 2021 لعلاج داء المبيضات المهبلي ، ودواء أومافيلوكسولون ، الذي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عام 2023 لعلاج ترنح فريدريك . إيبريكسافونجيرب هو مشتق شبه اصطناعي من إنفومافونجين ، وهو مضاد فطري من فئة التريتربينويدات ، بينما أومافيلوكسولون هو مشتق شبه اصطناعي من أوليانان، وهو تريتربينويد نباتي . ^{[ 15 ]}

تُحدّ العديد من التحديات من استخدام المنتجات الطبيعية في اكتشاف الأدوية، مما دفع شركات الأدوية في القرن الحادي والعشرين إلى تفضيل توجيه جهودها نحو الفحص عالي الإنتاجية للمركبات الاصطناعية النقية، مع تقليص المدة الزمنية اللازمة لتطويرها. ^{[ 14 ] [ 120 ]} فمصادر المنتجات الطبيعية غالباً ما تكون غير موثوقة من حيث الوصول إليها وتوفيرها، كما أنها عرضة للتكرار، وتثير بطبيعتها مخاوف تتعلق بالملكية الفكرية وحماية براءات الاختراع ، وتختلف في تركيبها تبعاً لموسم الاستخراج أو البيئة، فضلاً عن كونها عرضة لارتفاع معدلات الانقراض . ^{[ 14 ] [ 120 ]}

لا تزال الموارد البيولوجية لاكتشاف الأدوية من المنتجات الطبيعية وفيرة، مع أن نسبة ضئيلة فقط من الكائنات الدقيقة وأنواع النباتات والحشرات تخضع للتقييم من حيث النشاط البيولوجي. ^{[ 14 ]} في المقابل، لا تزال أعداد هائلة من البكتيريا والكائنات الدقيقة البحرية غير مدروسة. ^{[ 121 ] [ 122 ]} في عام 2008، طُرح مجال علم الجينوم البيئي لدراسة الجينات ووظائفها في ميكروبات التربة، ^{[ 122 ] [ 123 ]} إلا أن معظم شركات الأدوية لم تستغل هذا المورد استغلالًا كاملًا، مفضلةً بدلًا من ذلك تطوير "التخليق الموجه نحو التنوع" من مكتبات الأدوية المعروفة أو المصادر الطبيعية للحصول على مركبات رائدة ذات إمكانات أعلى للنشاط البيولوجي. ^{[ 14 ]}

قد يكون استخلاص منتج طبيعي من مصدره مكلفًا من حيث الوقت والمواد، وقد يؤثر على توافر الموارد الطبيعية أو تكون له عواقب بيئية. على سبيل المثال، تشير التقديرات إلى أن حصاد كمية كافية من الباكليتاكسيل لجرعة علاجية واحدة يتطلب لحاء شجرة طقسوس كاملة ( Taxus brevifolia ). ^{[ 132 ]} إضافةً إلى ذلك، فإن عدد النظائر التركيبية المتاحة لتحليل العلاقة بين التركيب والنشاط (SAR) محدودٌ ببيولوجيا الكائن الحي، وبالتالي فهو خارج نطاق التحكم التجريبي. ^{[ 133 ]}

عندما يصعب الحصول على المنتج المطلوب أو تعديله لإنتاج نظائر له، يمكن أحيانًا استخدام طليعة أو نظير حيوي في مرحلة متوسطة إلى متأخرة من التخليق الحيوي لإنتاج المنتج النهائي. تُعرف هذه الطريقة بالتخليق الجزئي أو شبه التخليق، وتتضمن استخلاص وسيط حيوي وتحويله إلى المنتج النهائي باستخدام تقنيات التخليق الكيميائي التقليدية . ^{[ 133 ]}

تُقدّم هذه الاستراتيجية ميزتين. أولاً، قد يكون استخلاص المادة الوسيطة أسهل، وقد تُنتج بكميات أكبر من المنتج النهائي. على سبيل المثال، يُمكن إنتاج الباكليتاكسيل باستخلاص 10-ديأسيتيلباكاتين III من إبر نبات T. brevifolia ، متبوعًا بعملية تركيب من أربع خطوات. ^{[ 134 ]} ثانيًا، تسمح عملية التخليق شبه الاصطناعي بإنتاج نظائر للمنتج النهائي، كما هو الحال في تطوير الجيل الجديد من البنسلينات شبه الاصطناعية . ^{[ 135 ]}

بشكل عام، يُعدّ التخليق الكلي للمنتجات الطبيعية نشاطًا بحثيًا غير تجاري، يهدف إلى فهم أعمق لتخليق هياكل منتجات طبيعية محددة، وتطوير أساليب تخليقية جديدة أساسية. ومع ذلك، فهو ذو أهمية تجارية واجتماعية هائلة. فمن خلال توفير أهداف تخليقية صعبة، على سبيل المثال، لعب دورًا محوريًا في تطور مجال الكيمياء العضوية. ^{[ 139 ] [ 140 ]} قبل تطوير أساليب الكيمياء التحليلية في القرن العشرين، كانت تُؤكد هياكل المنتجات الطبيعية عن طريق التخليق الكلي (ما يُسمى "إثبات البنية بالتخليق"). ^{[ 141 ]} استهدفت الجهود المبكرة في تخليق المنتجات الطبيعية مواد معقدة مثل الكوبالامين (فيتامين ب _{12 )، وهو} عامل مساعد أساسي في استقلاب الخلايا . ^{[ 137 ] [ 138 ]}

التخليق الحيوي المحاكي هو استخدام المسارات الحيوية والمسارات المستوحاة من الطبيعة كدليل لتخليق المنتجات الطبيعية في المختبر. ^{[ 142 ]} تحاكي هذه الاستراتيجية مسارات التخليق الحيوي الطبيعية لإنتاج منتجات طبيعية، غالبًا بانتقائية فراغية وموضعية عالية . ^{[ 142 ]} كما أنها تُبسط عملية تخليق الأهداف التركيبية المعقدة، بما في ذلك الجزيئات التي تحتوي على أنظمة حلقات حلزونية ومراكز كربون رباعية . ^{[ 143 ]} يستخدم التخليق الحيوي المحاكي عادةً تفاعلات مثل تفاعل ديلز-ألدر ، والإضافات الضوئية الحلقية ، والتكوين الحلقي ، والتحولات التأكسدية والجذرية الحرة . ^{[ 142 ] [ 143 ]} تُحسّن هذه الاستراتيجية الكفاءة والاقتصاد في اكتشاف الأدوية وعلم الأحياء الكيميائي . ^{[ 142 ] [ 143 ]}

أظهر فحص المنتجات الطبيعية الثنائية والثلاثية وجود عنصر من التناظر الثنائي في كثير من الأحيان. يشير التناظر الثنائي إلى جزيء أو نظام يحتوي على مجموعة نقطية _C2 أو Cs _أو C2v _. يميل تناظر C2 _إلى أن يكون أكثر وفرة من أنواع التناظر الثنائي الأخرى. تُلقي هذه النتيجة الضوء على كيفية تكوين هذه المركبات ميكانيكيًا، بالإضافة إلى توفير فهم أعمق للخصائص الديناميكية الحرارية التي تجعل هذه المركبات أكثر ملاءمة. تُظهر نظرية الكثافة الوظيفية (DFT) وطريقة هارتري-فوك والحسابات شبه التجريبية أيضًا بعض الملاءمة للثنائية في المنتجات الطبيعية نظرًا لتطور طاقة أكبر لكل رابطة مقارنةً بالثلاثي أو الرباعي المكافئ. يُقترح أن يكون هذا بسبب الإعاقة الفراغية في مركز الجزيء، حيث أن معظم المنتجات الطبيعية تتحد ثنائيًا وثلاثيًا بطريقة رأسًا لرأس بدلاً من رأسًا لذيل. ^{[ 144 ]}

يُعدّ علم كيمياء المنتجات الطبيعية مجالًا متميزًا في البحث الكيميائي، وله دورٌ هام في تطور الكيمياء وتاريخها . وقد كان عزل المنتجات الطبيعية وتحديدها ضروريًا لتوفير المواد اللازمة لأبحاث اكتشاف الأدوية في المراحل ما قبل السريرية المبكرة، وفهم الطب التقليدي وعلم الأدوية العرقية، واكتشاف المجالات الكيميائية ذات الفائدة الدوائية . [ ^{147 ] ولتحقيق} ذلك، تم إحراز العديد من التقدم التكنولوجي، مثل تطور التقنيات المرتبطة بالفصل الكيميائي ، وتطوير أساليب حديثة في تحديد البنية الكيميائية، مثل الرنين المغناطيسي النووي (NMR) . وشهدت المحاولات المبكرة لفهم التخليق الحيوي للمنتجات الطبيعية استخدام الكيميائيين في البداية للوسم الإشعاعي، ثم لاحقًا للوسم بالنظائر المستقرة، بالتزامن مع تجارب الرنين المغناطيسي النووي. إضافةً إلى ذلك، تُحضّر المنتجات الطبيعية عن طريق التخليق العضوي ، إما لتأكيد بنيتها، أو للحصول على كميات أكبر من المنتجات الطبيعية ذات الأهمية. في هذه العملية، جرى تنقيح بنية بعض المنتجات الطبيعية، ^{[ 148 ] [ 149 ] [ 150 ]} وقد أدى التحدي المتمثل في تصنيع المنتجات الطبيعية إلى تطوير منهجيات واستراتيجيات وتكتيكات تركيبية جديدة. ^{[ 151 ]} وفي هذا الصدد، تلعب المنتجات الطبيعية دورًا محوريًا في تدريب الكيميائيين العضويين التركيبيين الجدد، وتُعد دافعًا رئيسيًا في تطوير متغيرات جديدة للتفاعلات الكيميائية القديمة (مثل تفاعل إيفانز ألدول )، فضلًا عن اكتشاف تفاعلات كيميائية جديدة كليًا (مثل تفاعل وودوارد سيس-هيدروكسيل ، وتفاعل شاربلس إيبوكسدة ، وتفاعل سوزوكي-مياورا للتزاوج المتقاطع). ^{[ 152 ]}

يعود مفهوم المنتجات الطبيعية إلى أوائل القرن التاسع عشر، عندما وُضعت أسس الكيمياء العضوية. كانت الكيمياء العضوية تُعتبر آنذاك كيمياء المواد التي تتكون منها النباتات والحيوانات. كانت شكلاً معقداً نسبياً من الكيمياء، وكانت على النقيض تماماً من الكيمياء غير العضوية ، التي وضع مبادئها الفرنسي أنطوان لافوازييه عام 1789 في كتابه "Traité Élémentaire de Chimie" . ^{[ 153 ]}

أظهر لافوازييه في أواخر القرن الثامن عشر أن المواد العضوية تتكون من عدد محدود من العناصر: الكربون والهيدروجين بشكل أساسي، بالإضافة إلى الأكسجين والنيتروجين. وسرعان ما ركز على عزل هذه المواد، غالبًا لما تتمتع به من نشاط دوائي مثير للاهتمام. وكانت النباتات المصدر الرئيسي لهذه المركبات، وخاصة القلويدات والجليكوسيدات . وكان معروفًا منذ زمن طويل أن الأفيون، وهو خليط لزج من القلويدات (بما في ذلك الكودايين والمورفين والنوسكابين والثيبايين والبابافيرين ) المستخلص من الخشخاش المنوم ( Papaver somniferum )، يمتلك خصائص مخدرة ومؤثرة على العقل في الوقت نفسه. وبحلول عام 1805، كان الكيميائي الألماني فريدريش سيرتورنر قد عزل المورفين ، وفي سبعينيات القرن التاسع عشر، اكتُشف أن غلي المورفين مع أنهيدريد الخل ينتج مادة ذات تأثير قوي مسكن للألم: الهيروين. ^{[ 154 ]} في عام 1815، عزل يوجين شيفرول الكوليسترول ، وهي مادة بلورية، من الأنسجة الحيوانية التي تنتمي إلى فئة الستيرويدات، ^{[ 155 ]} وفي عام 1819 تم عزل الستريكنين ، وهو قلويد. ^{[ 156 ]}

كانت الخطوة الثانية المهمة هي تركيب المركبات العضوية. فبينما كان تركيب المواد غير العضوية معروفًا منذ زمن طويل، كان ابتكار المواد العضوية تحديًا كبيرًا. في عام ١٨٢٧، جادل الكيميائي السويدي يونس جاكوب بيرزيليوس بأن قوة حيوية أو طاقة الحياة ضرورية لتركيب المركبات العضوية. وقد حظيت هذه الفكرة، المعروفة باسم الحيوية ، بتأييد واسع حتى القرن التاسع عشر، حتى بعد ظهور النظرية الذرية . كما توافقت الحيوية مع الطب التقليدي، الذي كان ينظر إلى المرض غالبًا على أنه نتيجة لاختلالات في الطاقات الحيوية التي تميز الحياة عن الجماد.

جاء التحدي الكبير الأول للحيوية في عام 1828 عندما قام الكيميائي الألماني فريدريش فولر بتخليق اليوريا ، وهو منتج طبيعي موجود في البول ، عن طريق تسخين سيانات الأمونيوم ، وهي مادة غير عضوية: ^{[ 157 ]}

${\displaystyle \mathrm {NH_{4}OCN\ {\xrightarrow {\ \ 60^{\circ }C\ \ }}\ H_{2}NCONH_{2}} }$

أثبت هذا التفاعل أن قوة الحياة ليست ضرورية لتكوين المواد العضوية. في البداية، قوبلت هذه الفكرة بالتشكيك، لكنها لاقت قبولاً واسعاً بعد عشرين عاماً عندما قام أدولف فيلهلم هيرمان كولبه بتخليق حمض الأسيتيك من ثاني كبريتيد الكربون . ^{[ 158 ]} ومنذ ذلك الحين، تطورت الكيمياء العضوية لتصبح مجالاً مستقلاً يركز على دراسة المركبات الكربونية، التي وُجد أنها منتشرة بكثرة في الطبيعة.

كان التطور الرئيسي الثالث هو الكشف عن بنية المواد العضوية. فبينما أمكن تحديد التركيب العنصري للمركبات العضوية النقية بدقة، ظلت بنيتها الجزيئية غير واضحة. وقد برزت هذه المسألة في خلاف بين فريدريش فولر وجوستوس فون ليبيغ ، اللذين درسا أملاح الفضة ذات التركيب المتطابق ولكن بخصائص مختلفة. فحص فولر سيانات الفضة ، وهو مركب غير ضار، بينما بحث فون ليبيغ في فولمينات الفضة المتفجرة . ^{[ 159 ]} أظهر التحليل العنصري أن كلا الملحين يحتويان على نفس الكميات من الفضة والكربون والأكسجين والنيتروجين، ومع ذلك اختلفت خصائصهما، مما يناقض الرأي السائد بأن التركيب وحده هو ما يحدد الخصائص.

تم تفسير هذا التباين بنظرية بيرزيليوس عن المتصاوغات ، التي اقترحت أن عدد العناصر ونوعها، بالإضافة إلى ترتيب الذرات، يؤثر على خصائص المركب. أدت هذه الرؤية إلى تطوير نظريات بنيوية، مثل نظرية الجذور الحرة لجان بابتيست دوماس ونظرية الاستبدال لأوغست لوران . ^{[ 160 ] [ 161 ]} وفي عام 1858، اقترح أوغست كيكوليه نظرية بنيوية نهائية ، حيث أشار إلى أن الكربون رباعي التكافؤ ويمكنه الارتباط بنفسه، مكونًا سلاسل موجودة في المنتجات الطبيعية. ^{[ 162 ] [ 161 ]}

توسّع مفهوم المنتج الطبيعي، الذي كان قائماً في البداية على المركبات العضوية التي يمكن عزلها من النباتات، ليشمل المواد الحيوانية في منتصف القرن التاسع عشر على يد الألماني جوستوس فون ليبيغ . وفي عام 1884، وجّه هيرمان إميل فيشر اهتمامه لدراسة الكربوهيدرات والبيورينات، وهو العمل الذي نال عنه جائزة نوبل عام 1902. كما نجح في تصنيع مجموعة متنوعة من الكربوهيدرات في المختبر، بما في ذلك الجلوكوز والمانوز . وبعد اكتشاف البنسلين على يد ألكسندر فليمنغ عام 1928، أُضيفت الفطريات والكائنات الدقيقة الأخرى إلى قائمة مصادر المنتجات الطبيعية. ^{[ 154 ]}

بحلول ثلاثينيات القرن العشرين، تم تحديد ودراسة العديد من الفئات الرئيسية للمنتجات الطبيعية على نطاق واسع. وتشمل المعالم الرئيسية في مجال أبحاث المنتجات الطبيعية ما يلي: ^{[ 154 ]}

• التربينات : تمت دراستها بشكل منهجي لأول مرة بواسطة أوتو والاش (جائزة نوبل 1910) ^{[ 163 ]} ولاحقًا بواسطة ليوبولد روزيتشكا (جائزة نوبل 1939).
• الأصباغ القائمة على البورفيرين : بما في ذلك الكلوروفيل والهيم ، والتي درسها ريتشارد ويلستاتر (الحائز على جائزة نوبل عام 1915) وهانز فيشر (الحائز على جائزة نوبل عام 1930). تلعب هذه المركبات رباعية البيرول أدوارًا أساسية في العديد من العمليات البيولوجية (بما في ذلك التمثيل الضوئي والتنفس ونقل الإلكترون والحفز) وكانت موضوعًا لبحوث مكثفة. ^{[ 164 ]}
• الستيرويدات : بحثها هاينريش أوتو فيلاند (الحائز على جائزة نوبل عام 1927) وأدولف فينداوس (الحائز على جائزة نوبل عام 1928). وقد أسهم عملهما بشكل كبير في فهمنا لتخليق الستيرول وبنيته. ^{[ 165 ]}
• الكاروتينات : درسها بول كارير (الحائز على جائزة نوبل عام 1937). هذه الأصباغ مهمة لخصائصها المضادة للأكسدة ودورها في عملية التمثيل الضوئي والرؤية. ^{[ 166 ]}
• الفيتامينات: خضعت لدراسة العديد من العلماء، بمن فيهم بول كارير، وروبرت ر. ويليامز ، وأدولف ويندوس (الحائز على جائزة نوبل عام 1928)، ونورمان هاوورث (الحائز على جائزة نوبل عام 1937)، وريتشارد كون (الحائز على جائزة نوبل عام 1938)، وألبرت سينت-جيورجي (الحائز على جائزة نوبل عام 1937). وقد أحدث اكتشاف الفيتامينات وتوصيفها ثورة في فهمنا للتغذية والصحة. ^{[ 167 ]}
• الهرمونات الستيرويدية : درسها أدولف بوتيناندت (الحائز على جائزة نوبل عام 1939) وإدوارد كالفن كيندال (الحائز على جائزة نوبل عام 1950). وقد مهدت أعمالهما في مجال الهرمونات الستيرويدية الطريق لعلم الغدد الصماء الحديث . ^{[ 168 ]}
• القلويدات والأنثوسيانين : بحثها روبرت روبنسون ( الحائز على جائزة نوبل عام 1947) وآخرون. وقد كانت هذه المركبات، وخاصة القلويدات، حاسمة في تطوير العديد من المستحضرات الصيدلانية.
• الهرمونات الببتيدية : تم بحثها بواسطة فنسنت دو فينيو (الحائز على جائزة نوبل عام 1955) الذي أكمل أول تركيب كامل للببتيد الطبيعي الأوكسيتوسين والفازوبريسين . ^{[ 169 ]}
• التخليق الكلي للمنتجات الطبيعية: حصل روبرت بيرنز وودوارد على جائزة نوبل عام 1965 لتخليقه مركبات تشمل الكينين ، والكوليسترول ، والكورتيزون ، والستريكنين ، والريزيربين ، والكلوروفيل، وفيتامين ب12 . وحصل إلياس جيمس كوري على جائزة نوبل عام 1990 لإنجازات مماثلة، مثل تخليق حمض الجبريليك ، والجنكوليد ، والبروستاجلاندينات .

أرست هذه الدراسات الرائدة الأساس لفهمنا لكيمياء وكيمياء المنتجات الطبيعية، ^{[ 170 ]} مما أدى إلى حصول العديد من العلماء على جوائز نوبل في الكيمياء وعلم وظائف الأعضاء أو الطب. وقد استمر مجال المنتجات الطبيعية في التطور، حيث تركز الأبحاث الحديثة على الأدوار التطورية والبيئية لهذه المركبات. ^{[ 33 ]}

• كيمياء المركبات الطبيعية
• مجلة المنتجات الطبيعية
• تقارير المنتجات الطبيعية
• أبحاث المنتجات الطبيعية