متلازمات الشيخوخة المبكرة

متلازمة ويرنر (WS) اضطراب وراثي متنحي نادر . ^{[ 9 ] [ 10 ]} يبلغ معدل الإصابة بها عالميًا أقل من حالة واحدة لكل 100,000 ولادة حية، ^{[ 9 ]} على الرغم من أن معدلات الإصابة في اليابان وسردينيا أعلى، حيث تصيب حالة واحدة لكل 20,000-40,000 وحالة واحدة لكل 50,000 على التوالي. ^{[ 11 ] [ 12 ]} اعتبارًا من عام 2006، تم الإبلاغ عن حوالي 1,300 حالة من متلازمة ويرنر في جميع أنحاء العالم. ^{[ 3 ]} ينمو المصابون ويتطورون بشكل طبيعي حتى سن البلوغ ، حيث لا يمرون بطفرة النمو المعتادة في سن المراهقة . يبلغ متوسط ​​عمر التشخيص 24 عامًا. ^{[ 13 ]} يبلغ متوسط ​​عمر الوفاة 47-48 عامًا، بينما يبلغ الوسيط 54 عامًا؛ ^{[ 14 ]} والسبب الرئيسي للوفاة هو أمراض القلب والأوعية الدموية أو السرطان. ^{[ 3 ] [ 13 ]}

قد يُعاني المصابون من تأخر النمو، وقصر القامة، وشيب الشعر المبكر، وتساقط الشعر ، والتجاعيد ، وشيخوخة الوجه المبكرة، وبروز الأنف ، وضمور الجلد (هزال الجلد) مع ظهور آفات شبيهة بتصلب الجلد ، وفقدان الأنسجة الدهنية ، وتراكم الدهون بشكل غير طبيعي مما يؤدي إلى نحافة الساقين والذراعين، وتقرحات شديدة حول وتر أخيل والكعبين . تشمل العلامات الأخرى تغير الصوت، ليصبح ضعيفًا أو أجشًا أو حادًا؛ وضمور الغدد التناسلية ، مما يؤدي إلى انخفاض الخصوبة ؛ وإعتام عدسة العين الثنائي (تعتيم العدسة)؛ وتصلب الشرايين المبكر (تضخم الشرايين وفقدان مرونتها)؛ وتكلس الشرايين (ترسبات الكالسيوم في الأوعية الدموية)؛ وتصلب الشرايين العصيدي (انسداد الأوعية الدموية)؛ وداء السكري من النوع الثاني ؛ وفقدان كتلة العظام ؛ وتوسع الشعيرات الدموية ؛ والأورام الخبيثة . ^{[ 3 ] [ 9 ]} في الواقع، يزداد انتشار أنواع السرطان النادرة، مثل الأورام السحائية ، لدى الأفراد المصابين بمتلازمة ويرنر. ^{[ 15 ]}

يُعاني ما يقارب 90% من الأفراد المصابين بمتلازمة ويرنر من طفراتٍ مُتعددة في الجين المُسمى WRN ، وهو الجين الوحيد المرتبط حاليًا بهذه المتلازمة. ^{[ 14 ]} يُشفّر الجين WRN بروتين WRNp، وهو بروتين يتكون من 1432 حمضًا أمينيًا، ويحتوي على نطاق مركزي يُشبه نطاقات إنزيمات RecQ الحلزونية. يُشارك WRNp في فكّ لولب الحمض النووي، وهي خطوة ضرورية لإصلاح الحمض النووي وتضاعفه . ^{[ 10 ] [ 11 ]} ولأن وظيفة WRNp تعتمد على الحمض النووي، فإنه لا يكون فعالًا إلا عند وجوده في النواة.

تحدث الطفرات المسببة لمتلازمة ويرنر فقط في مناطق الجين المسؤولة عن ترميز البروتين، وليس في المناطق غير المشفرة . ^{[ 16 ]} قد تُحدث هذه الطفرات مجموعة من التأثيرات، منها تقليل استقرار الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) المُستنسخ ، مما يزيد من معدل تحلله. ومع انخفاض كمية mRNA، تقل الكمية المتاحة للترجمة إلى بروتين WRNp. كما قد تؤدي الطفرات إلى بتر (تقصير) بروتين WRNp، مما يؤدي إلى فقدان تسلسل إشارة التموضع النووي ، الذي ينقله عادةً إلى النواة حيث يتفاعل مع الحمض النووي. وهذا بدوره يُضعف عملية إصلاح الحمض النووي. ^{[ 16 ]} علاوة على ذلك، فإن البروتينات المتحولة أكثر عرضة للتحلل من بروتين WRNp الطبيعي. ^{[ 11 ]} إضافةً إلى التسبب في عيوب في إصلاح الحمض النووي، فإن ارتباطه غير الطبيعي ببروتين p53 يُثبط وظيفة p53، مما يؤدي إلى انخفاض موت الخلايا المبرمج المعتمد على p53 وزيادة بقاء هذه الخلايا المختلة وظيفيًا. ^{[ 17 ]}

تتميز خلايا الأفراد المصابين بانخفاض عمرها في المزارع الخلوية ، ^{[ 18 ]} وزيادة في كسور الكروموسومات وانتقالاتها ^{، [ 19 ]} وحذف أجزاء واسعة منها. ^{[ 20 ]} وقد تؤدي هذه الأضرار في الحمض النووي، والانحرافات الكروموسومية، والطفرات بدورها إلى ظهور أنماط ظاهرية للشيخوخة لا تعتمد على بروتين RecQ.

متلازمة بلوم (BS) اضطراب وراثي متنحي نادر للغاية. ^{[ 21 ]} معدلات الإصابة غير معروفة، مع أنها معروفة بأنها أعلى لدى الأشخاص من أصول يهودية أشكنازية ، حيث تبلغ حوالي حالة واحدة لكل 50,000 شخص. ما يقرب من ثلث المصابين بمتلازمة بلوم هم من أصول يهودية أشكنازية.

لا يوجد دليل من سجل متلازمة بلوم أو من الأدبيات الطبية المحكمة على أن هذه المتلازمة حالة شيخوخة مبكرة مرتبطة بالتقدم في السن. ومع ذلك، فهي مرتبطة بسرطان مبكر الظهور وداء السكري من النوع الثاني، وكذلك بمتلازمة ويرنر، وهي متلازمة شيخوخة مبكرة، من خلال طفرة في إنزيمات RecQ الحلزونية. وقد أدت هذه الارتباطات إلى التكهن بأن متلازمة بلوم قد تكون مرتبطة بالشيخوخة. لسوء الحظ، يبلغ متوسط ​​عمر المصابين بمتلازمة بلوم 27 عامًا؛ وبالتالي، لا توجد معلومات كافية لاستبعاد احتمال ارتباط هذه المتلازمة ببعض سمات الشيخوخة بشكل كامل.

يبدأ المصابون بمتلازمة بهجت حياتهم بوزن وطول منخفضين عند الولادة، وحتى في مرحلة البلوغ، يظل طولهم عادةً أقل من 1.5 متر . ^{[ 22 ]} يتميز المصابون بمتلازمة بهجت بانخفاض الوزن والطول، وملامح وجه غير طبيعية، لا سيما الوجه الطويل والضيق مع فك سفلي صغير، وأنف كبير، وأذنين بارزتين. كما يُصاب معظمهم بحساسية للضوء ، مما يؤدي إلى توسع الأوعية الدموية واحمرار الجلد، والذي يظهر عادةً على شكل بقعة حمراء تشبه الفراشة على الأنف والخدين. ^{[ 23 ]} تشمل الخصائص الأخرى لمتلازمة بهجت صعوبات التعلم ، وزيادة خطر الإصابة بداء السكري ، وارتجاع المريء ، ومرض الانسداد الرئوي المزمن . قد يؤدي ارتجاع المريء أيضًا إلى التهابات متكررة في الجهاز التنفسي العلوي والأذنين والرئتين خلال مرحلة الرضاعة. تسبب متلازمة بهجت العقم عند الذكور ، وانخفاض الخصوبة وانقطاع الطمث المبكر عند الإناث. تماشياً مع أي حالة مرضية مرتبطة بـ RecQ، فإن الأشخاص المصابين بـ BS لديهم خطر متزايد للإصابة بالسرطان، وغالباً ما يكون أكثر من نوع واحد. 

ينتج متلازمة بلوم عن طفرات في جين BLM، الذي يُشفّر بروتين متلازمة بلوم ، وهو إنزيم هيليكاز RecQ. ^{[ 24 ]} قد تكون هذه الطفرات طفرات إزاحة الإطار ، أو طفرات خاطئة ، أو طفرات غير منطقية ، أو أنواع أخرى، ومن المرجح أن تُسبب حذفًا في ناتج الجين. ^{[ 25 ] [ 26 ]} بالإضافة إلى نشاط الهيليكاز المشترك بين جميع حلزونات RecQ، فإنه يعمل أيضًا على منع إعادة التركيب المتماثل غير المناسب. أثناء تضاعف الجينوم، ترتبط نسختا الحمض النووي، اللتان تُسميان بالكروماتيدات الشقيقة ، معًا من خلال بنية تُسمى السنترومير . خلال هذه الفترة، تكون النسخ المتماثلة (المتناظرة) على مقربة شديدة من بعضها البعض، مما يسمح لها بالتزاوج وتبادل المعلومات الوراثية، وهي عملية تُسمى إعادة التركيب المتماثل . يمكن أن تُسبب إعادة التركيب المتماثل المعيبة طفرات وعدم استقرار وراثي. ^{[ 27 ]} يمكن أن يُحدث هذا النوع من إعادة التركيب المعيب فجوات وانقطاعات في الجينوم، مما يُعطّل وظائف الجينات، وقد يُسبب تأخر النمو والشيخوخة وزيادة خطر الإصابة بالسرطان. يتفاعل بروتين متلازمة بلوم مع بروتينات أخرى، مثل توبويزوميراز IIIα وRMI2، ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} ويُثبّط أحداث إعادة التركيب غير الشرعية بين التسلسلات المتباعدة عن التماثل التام، وبالتالي يحافظ على استقرار الجينوم. ^{[ 27 ]} يُعاني الأفراد المصابون بمتلازمة بلوم من طفرة فقدان الوظيفة ، مما يعني أن إعادة التركيب غير الشرعية لم تعد مُثبّطة، مما يؤدي إلى ارتفاع معدلات الطفرات (من 10 إلى 100 ضعف المعدل الطبيعي، اعتمادًا على نوع الخلية). ^{[ 31 ] [ 32 ]}

متلازمة كوكيين (CS) هي متلازمة وراثية متنحية نادرة. توجد ثلاثة أنواع من متلازمة كوكيين، تُصنّف حسب شدة الأعراض وعمر ظهورها. تحدث هذه المتلازمة بمعدل حالة واحدة لكل 300,000 إلى 500,000 شخص في الولايات المتحدة وأوروبا. ^{[ 40 ] [ 41 ]} يبلغ متوسط ​​عمر الوفاة حوالي 12 عامًا، ^{[ 42 ]} على الرغم من اختلاف الأنواع المختلفة اختلافًا كبيرًا. عادةً ما تظهر الأعراض على الأفراد المصابين بالنوع الأول (أو الكلاسيكي) من المتلازمة لأول مرة بين عمر سنة وثلاث سنوات، ويتراوح متوسط ​​أعمارهم بين 20 و40 عامًا. أما متلازمة كوكيين من النوع الثاني (CSB) فهي أكثر حدة: إذ تظهر الأعراض عند الولادة، ويعيش المصابون بها حتى سن 6-7 سنوات تقريبًا. ^{[ 3 ]} بينما يتميز النوع الثالث بأخف الأعراض، حيث تظهر أعراضه في وقت لاحق من الطفولة، ^{[ 41 ]} وغالبًا ما يكون سبب الوفاة هو تدهور حاد في الجهاز العصبي والتهابات الجهاز التنفسي. ^{[ 43 ]}

يظهر على الأفراد المصابين بمتلازمة كوكين علامات الشيخوخة المبكرة، ويعانون من تأخر شديد في النمو يؤدي إلى قصر القامة. كما يتميزون بصغر حجم الرأس (أقل من -3 انحراف معياري)، ^{[ 44 ]} وعدم اكتساب الوزن، وفشل النمو . ويعانون أيضًا من حساسية جلدية شديدة للضوء (حساسية لأشعة الشمس)، واضطرابات في النمو العصبي، والصمم، وغالبًا ما تظهر عليهم أعراض ضمور الدهون، وضمور الجلد، وتسوس الأسنان الحاد ، وقلة الشعر، وترسبات الكالسيوم في الخلايا العصبية، وإعتام عدسة العين، وفقدان السمع الحسي العصبي، واعتلال الشبكية الصباغي ، وتشوهات العظام. ومع ذلك، لا يكونون أكثر عرضة للإصابة بالسرطان.

من المعروف أن النوعين الأول والثاني ينتجان عن طفرة في جين محدد. ينجم النوع CSA عن طفرات في الجين المكمل المتقاطع 8 ( ERCC8 )، الذي يشفر بروتين CSA. يُعتقد أن هذه الطفرات تُسبب تضفيرًا بديلًا للرنا الرسول الأولي، مما يؤدي إلى بروتين غير طبيعي. ^{[ 45 ]} أما النوع CSB فينتج عن طفرات في الجين ERCC6 ، الذي يشفر بروتين CSB. ^{[ 46 ]} يشارك كل من CSA وCSB في آلية إصلاح الحمض النووي المقترن بالنسخ (TC-NER)، وهي آلية تُعنى بإصلاح الحمض النووي؛ حيث يقومان بإضافة اليوبيكويتين إلى بوليميراز الحمض النووي الريبي II ، مما يوقف تقدمه ويسمح بتنفيذ آلية TC-NER. ^{[ 47 ]} بعد ذلك، ينفصل بوليميراز الحمض النووي الريبي II المُيوبيكويتين ويتحلل عبر البروتيازوم . ^{[ 48 ]} ​​تؤدي الطفرات في ERCC8 أو ERCC6 أو كليهما إلى توقف إصلاح الحمض النووي عبر آلية TC-NER، ويؤدي تراكم الطفرات إلى موت الخلايا، مما قد يساهم في ظهور أعراض متلازمة كوكيين. ^{[ 41 ]}

جفاف الجلد المصطبغ (XP) هو اضطراب وراثي متنحي نادر، يصيب حوالي شخص واحد من كل مليون في الولايات المتحدة وسكان أوروبا الأصليين ^{[ 40 ]،} ولكنه أكثر شيوعًا في اليابان وشمال إفريقيا والشرق الأوسط. ^{[ 50 ]} وقد نُشرت 830 حالة بين عامي 1874 و1982. ^{[ 51 ]} يظهر هذا الاضطراب في مرحلة الرضاعة أو الطفولة المبكرة.

يؤثر جفاف الجلد المصطبغ بشكل رئيسي على العين والجلد. يعاني المصابون بهذا المرض من حساسية مفرطة للأشعة فوق البنفسجية بدءًا من عمر سنة إلى سنتين، ^{[ 51 ]} مما يسبب حروق الشمس ، والنمش ، وجفاف الجلد، وتغير لونه بعد التعرض للشمس. ^{[ 52 ]} عند تعرض العين لأشعة الشمس، تصبح ملتهبة ومحتقنة بالدم ، وتصبح القرنية معتمة. كما يُصاب حوالي 30% من المصابين باضطرابات عصبية، تشمل الصمم ، وضعف التنسيق الحركي، وانخفاض القدرات الذهنية، وصعوبة البلع والكلام، ونوبات الصرع؛ وتميل هذه الأعراض إلى التفاقم تدريجيًا مع مرور الوقت. جميع المصابين معرضون لخطر الإصابة بسرطان الجلد بمقدار 1000 ضعف : ^{[ 53 ]} يصاب نصف المصابين بسرطان الجلد بحلول سن العاشرة، وعادةً ما يكون ذلك في المناطق الأكثر تعرضًا لأشعة الشمس (مثل الوجه، أو الرأس، أو الرقبة). ^{[ 54 ]} كما يزداد خطر الإصابة بأنواع أخرى من السرطان مثل أورام الدماغ ، وسرطان الرئة ، وسرطان العين . ^{[ 55 ]}

يوجد ثمانية أنواع من مرض جفاف الجلد المصطبغ (من XP-A إلى XP-G)، بالإضافة إلى نوع متغير (XP-V)، وتُصنف جميعها بناءً على السبب الجيني. قد ينتج مرض جفاف الجلد المصطبغ عن طفرات في أي من الجينات التالية: DDB2 ، ERCC2 ، ERCC3 ، ERCC4 ، ERCC5 ، XPA ، XPC . تشارك هذه الجينات جميعها في مسار إصلاح الحمض النووي (NER) الذي يُصلح الحمض النووي التالف. أما النوع المتغير، XP-V، فينتج عن طفرات في جين POLH ، الذي لا يُشفّر، على عكس الأنواع الأخرى، مكونات مسار NER، ولكنه يُنتج بوليميراز الحمض النووي الذي يسمح بتخليق الحمض النووي بدقة عبر الآفات الناتجة عن الأشعة فوق البنفسجية؛ وتؤدي طفرته إلى زيادة عامة في الطفرات المعتمدة على الأشعة فوق البنفسجية، مما يُسبب في النهاية أعراض مرض جفاف الجلد المصطبغ.

Trichothiodystrophy (TTD) is a rare autosomal recessive disease whose symptoms span across multiple systems^[56] and can vary greatly in severity. The incidence rate of TTD is estimated to be 1.2 per million in Western Europe.^[40] Milder cases cause sparse and brittle hair, which is due to the lack of sulfur,^[57] an element that is part of the matrix proteins that give hair its strength.^[58] More severe cases cause delayed development, significant intellectual disability, and recurrent infection; the most severe cases see death at infancy or early childhood.

TTD also affects the mother of the affected child during pregnancy, when she may experience pregnancy-induced high blood pressure and develop HELLP syndrome. The baby has a high risk of being born prematurely and will have a low birth weight. After birth, the child's normal growth is retarded, resulting in a short stature.

Other symptoms include scaly skin, abnormalities of the fingernails and toenails, clouding of the lens of the eye from birth (congenitalcataracts), poor co-ordination, and ocular and skeletal abnormalities. Half of affected individuals also experience photosensitivity to UV light.^[56]

TTD is caused by mutations in one of three genes, ERCC2, ERCC3, or GTF2H5, the first two of which are also linked to xeroderma pigmentosum. However, patients with TTD do not show a higher risk of developing skin cancer, in contrast to patients with XP.^[57] The three genes associated with TTD encode for XPB, XPD and p8/TTDA of the general transcription factor IIH (TFIIH) complex,^[59] which is involved in transcription and DNA damage repair. Mutations in one of these genes cause reduction of gene transcription, which may be involved in development (including placental development),^[60] and thus may explain retardation in intellectual abilities, in some cases;^[57] these mutations also lead to reduction in DNA repair, causing photosensitivity.^[57][61]

A form of TTD without photosensitivity also exists, although its mechanism is unclear. The MPLKIP gene has been associated with this form of TTD, although it accounts for only 20% of all known cases of the non-photosensitive form of TTD, and the function of its gene product is also unclear. Mutations in the TTDN1 gene explain another 10% of non-photosensitive TTD.^[62] The function of the gene product of TTDN1 is unknown, but the sex organs of individuals with this form of TTD often produce no hormones, a condition known as hypogonadism.^[62]

تم تصنيفها على أنها عيب وراثي متنحي ، ولكن لم يتم البحث بشكل كافٍ في علم الأمراض حتى الآن.