متلازمة عدم حساسية الأندروجين

يحتوي جين مستقبل الأندروجين (AR) على اثنين من التكرارات الميكروية ثلاثية النوكليوتيدات متعددة الأشكال في الإكسون 1. ^{[ 11 ]} يحتوي التكرار الميكروي الأول (الأقرب إلى الطرف 5' ) على 8 ^{[ 13 ]} إلى 60 ^{[ 14 ] [ 15 ]} تكرارًا لكودون الجلوتامين " CAG"، ولذلك يُعرف باسم سلسلة البولي جلوتامين . ^{[ 3 ]} يحتوي التكرار الميكروي الثاني على 4 ^{[ 16 ]} إلى 31 ^{[ 17 ]} تكرارًا لكودون الجليسين "GGC"، ويُعرف باسم سلسلة البولي جليسين . ^{[ 18 ]} يختلف متوسط ​​عدد التكرارات باختلاف العرق، حيث يُظهر القوقازيون متوسط ​​21 تكرارًا لـ CAG، بينما يُظهر السود 18 تكرارًا. ^{[ 19 ]} في الرجال، ترتبط الحالات المرضية بأطوال متطرفة لسلسلة البولي جلوتامين؛ يرتبط سرطان البروستاتا [ ^{20 ]} وسرطان الخلايا الكبدية [ ^{21 ] والإعاقة} الذهنية [ ^{13 ] بقلة} عدد التكرارات، بينما يرتبط ضمور العضلات الشوكي والبصلي ^{( SBMA) بطول تكرار CAG يبلغ 40 أو أكثر [ 22 ]} . تشير بعض الدراسات إلى وجود علاقة عكسية بين طول سلسلة البولي جلوتامين والنشاط النسخي في بروتين مستقبل الأندروجين، وأن سلاسل البولي جلوتامين الأطول قد ترتبط بعقم الذكور ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]} ونقص تذكير الأعضاء التناسلية لدى الرجال ^{[ 26 ]} . مع ذلك، أشارت دراسات أخرى إلى عدم وجود مثل هذه العلاقة ^{[ 27 ] [ 28 ]} . يدعم تحليل تلوي شامل للموضوع نُشر عام 2007 وجود هذه العلاقة، وخلص إلى إمكانية حل هذه التناقضات عند مراعاة حجم العينة وتصميم الدراسة. ^{[ 29 ]} تشير بعض الدراسات إلى أن طول سلسلة البولي جليسين يرتبط أيضًا بعيوب التذكير التناسلي لدى الرجال. ^{[ 30 ] [ 31 ]} لم تجد دراسات أخرى مثل هذه العلاقة. ^{[ 32 ]}

حتى عام 2010، تم الإبلاغ عن أكثر من 400 طفرة في جين مستقبلات الأندروجين (AR ) في قاعدة بيانات هذه الطفرات، ولا يزال العدد في ازدياد. ^{[ 11 ]} عادةً ما تكون الوراثة من الأم وتتبع نمطًا متنحيًا مرتبطًا بالكروموسوم X ؛ ^{[ 5 ] [ 33 ]} الأفراد ذوو النمط النووي 46,XY يُظهرون دائمًا الجين الطافر نظرًا لوجود كروموسوم X واحد فقط لديهم ، بينما يكون حاملو النمط النووي 46,XX أقل تأثرًا. في حوالي 30% من الحالات، تكون طفرة مستقبلات الأندروجين عفوية وغير موروثة. ^{[ 34 ]} تنتج هذه الطفرات الجديدة عن طفرة في الخلايا الجنسية أو فسيفساء الخلايا الجنسية في غدد أحد الوالدين التناسلية، أو عن طفرة في البويضة المخصبة نفسها. ^{[ 35 ]} في إحدى الدراسات، ^{[ 36 ]} حدثت ثلاث من أصل ثماني طفرات جديدة في مرحلة ما بعد الإخصاب، مما أدى إلى تقدير أن ما يصل إلى ثلث الطفرات الجديدة ينتج عنها فسيفساء جسدية. ^{[ 5 ]} لا تؤدي كل طفرة في جين مستقبلات الأندروجين إلى عدم حساسية الأندروجين؛ إذ تحدث طفرة معينة لدى 8 إلى 14% من الذكور وراثيًا ، ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]} ويُعتقد أنها تؤثر سلبًا على عدد قليل فقط من الأفراد عند وجود عوامل وراثية أخرى. ^{[ 41 ]}

بعض الأفراد المصابين بمتلازمة عدم حساسية الأندروجين الكاملة (CAIS) أو متلازمة عدم حساسية الأندروجين الجزئية (PAIS) لا يعانون من أي طفرات في مستقبلات الأندروجين (AR ) على الرغم من وجود سمات سريرية وهرمونية ونسيجية كافية لتبرير تشخيص متلازمة عدم حساسية الأندروجين (AIS)؛ ما يصل إلى 5٪ من النساء المصابات بمتلازمة عدم حساسية الأندروجين الكاملة (CAIS) لا يعانين من طفرة في مستقبلات الأندروجين (AR) ، ^{[ 11 ]} وكذلك ما بين 27 ^{[ 42 ] [ 43 ]} و72٪ ^{[ 44 ]} من الأفراد المصابين بمتلازمة عدم حساسية الأندروجين الجزئية (PAIS).

في إحدى الحالات، كان السبب الكامن وراء متلازمة نقص حساسية الأندروجين الجزئية المفترضة هو طفرة في بروتين عامل التكوين الستيرويدي-1 (SF-1) . ^{[ 45 ]} وفي حالة أخرى، نتجت متلازمة نقص حساسية الأندروجين الكاملة عن خلل في نقل إشارة التنشيط من المنطقة الطرفية الأمينية لمستقبل الأندروجين إلى آلية النسخ الأساسية للخلية. ^{[ 46 ]} وقد يكون بروتين مُنشِّط مُشارك يتفاعل مع نطاق التنشيط 1 (AF-1) لمستقبل الأندروجين ناقصًا لدى هذه الحالة. ^{[ 46 ]} لم يكن من الممكن تصحيح اضطراب الإشارة بإضافة أي من المُنشِّطات المُشاركة المعروفة آنذاك، كما لم يتم تحديد خصائص بروتين المُنشِّط المُشارك الغائب، مما جعل بعض الباحثين في هذا المجال غير مقتنعين بأن طفرة في المُنشِّط المُشارك تُفسِّر آلية مقاومة الأندروجين لدى مرضى متلازمة نقص حساسية الأندروجين الكاملة أو الجزئية الذين يحملون جين مستقبل الأندروجين النموذجي . ^{[ 5 ]}

بحسب نوع الطفرة، قد يمتلك الشخص ذو النمط النووي 46,XY والمصاب بمتلازمة عدم حساسية الأندروجين (AIS) نمطًا ظاهريًا ذكريًا (MAIS) أو أنثويًا (CAIS)، ^{[ 47 ]} أو قد تكون أعضاؤه التناسلية مُذكرة جزئيًا فقط (PAIS). وتبقى الغدد التناسلية خصيتين بغض النظر عن النمط الظاهري نظرًا لتأثير الكروموسوم Y. ^{[ 48 ] [ 49 ]} وبالتالي، لا تمتلك الأنثى ذات النمط النووي 46,XY مبيضين، ^{[ 50 ]} ولا يمكنها المساهمة ببويضة في عملية الحمل. في بعض الحالات، تتكون لدى الإناث ذوات النمط النووي 46,XY رحم ضامر ، وقد تمكنّ من الحمل . هذه الحالات نادرة، وقد تطلبت استخدام متبرعة بالبويضات، والعلاج الهرموني، والتلقيح الصناعي. ^{[ 51 ]}

نُشرت العديد من الدراسات لحالات رجال أصحاء من النمط الكروموسومي 46,XY مصابين بمتلازمة عدم حساسية الأندروجين (AIS)، ^{[ 52 ] [ 53 ]} على الرغم من أن هذه المجموعة تُعتبر أقلية. ^{[ 12 ]} في بعض الحالات، تمكن رجال مصابون بالعقم نتيجة متلازمة عدم حساسية الأندروجين من إنجاب أطفال بعد زيادة عدد الحيوانات المنوية لديهم باستخدام هرمون التستوستيرون التكميلي . ^{[ 5 ] [ 54 ]}

لن يرث الذكر المولود من رجل مصاب بمتلازمة عدم حساسية الأندروجين كروموسوم X من والده ، وبالتالي لن يرث جين المتلازمة ولن يحمله. أما الأنثى المولودة بهذه الطريقة فسترث كروموسوم X من والدها، وبالتالي ستصبح حاملة للمرض .

الإناث ذوات النمط النووي 46,XX يمتلكن كروموسومين X، وبالتالي جينين لمستقبلات الأندروجين . تؤدي الطفرة في أحدهما (وليس كليهما) إلى أنثى حاملة للمرض، خصبة، ذات أعراض طفيفة. لوحظ لدى بعض الحاملات انخفاض طفيف في شعر الجسم، وتأخر البلوغ، و/أو طول القامة، ويُعزى ذلك على الأرجح إلى خلل في تعطيل الكروموسوم X. ^{[ 3 ] [ 4 ]} تنقل الأنثى الحاملة للمرض جين مستقبلات الأندروجين المصاب إلى أطفالها بنسبة 50%. إذا كان الطفل المصاب أنثى وراثيًا، فستكون هي الأخرى حاملة للمرض. يُصاب الطفل المصاب ذو النمط النووي 46,XY بمتلازمة عدم حساسية الأندروجين.

من الناحية النظرية، قد ينتج عن تزاوج رجل خصب مصاب بمتلازمة عدم حساسية الأندروجين مع امرأة حاملة للجين، أو عن طفرة جديدة ، أنثى تحمل طفرات في كلا جيني مستقبلات الأندروجين . مع ذلك، ونظرًا لندرة الرجال الخصيبين المصابين بمتلازمة عدم حساسية الأندروجين وانخفاض معدل حدوث طفرة مستقبلات الأندروجين ، فإن احتمالية حدوث ذلك ضئيلة. أما النمط الظاهري لمثل هذه الحالة فهو محل تكهنات؛ إذ لم تُنشر أي حالة موثقة من هذا القبيل حتى عام ٢٠١٠.

يُولد الأفراد المصابون بمتلازمة عدم حساسية الأندروجين الجزئية، على عكس المصابين بالنوع الكامل أو الخفيف، بأعضاء تناسلية غامضة ، وغالبًا ما يكون قرار تربية الطفل كذكر أو أنثى غير واضح. ^{[ 5 ] [ 35 ] [ 55 ]} لسوء الحظ، لا يمكن استخلاص معلومات كافية حول النمط الظاهري من معرفة دقيقة لطفرة مستقبلات الأندروجين نفسها؛ إذ قد تُسبب الطفرة نفسها تباينًا كبيرًا في درجة التذكير لدى الأفراد المختلفين، حتى بين أفراد العائلة الواحدة. ^{[ 56 ] [ 57 ]} إن السبب الدقيق لهذا التباين غير مفهوم تمامًا، على الرغم من أن العوامل المساهمة فيه قد تشمل أطوال مسارات البولي جلوتامين والبولي جليسين ، ^{[ 58 ]} والحساسية والاختلافات في البيئة الهرمونية داخل الرحم ، وتأثير البروتينات المنظمة المساعدة النشطة في خلايا سيرتولي ، ^{[ 18 ] [ 59 ]} والفسيفساء الجسدية، ^{[ 5 ]} والتعبير عن جين 5RD2 في الخلايا الليفية الجلدية التناسلية ، ^{[ 56 ]} وانخفاض نسخ وترجمة مستقبلات الأندروجين من عوامل أخرى غير الطفرات في منطقة ترميز مستقبلات الأندروجين، ^{[ 60 ]} وبروتين منشط مساعد غير محدد ، ^{[ 46 ]} ونقص الإنزيم مثل نقص 21-هيدروكسيلاز ، ^{[ 4 ]} أو اختلافات جينية أخرى مثل بروتين عامل التكوين الستيرويدي الطافر-1 . ^{[ 45 ]} مع ذلك، لا يبدو أن درجة التباين ثابتة في جميع طفرات مستقبلات الأندروجين ، بل هي أكثر حدة في بعضها. ^{[ 5 ] [ 4 ] [ 41 ]} ومن المعروف أن طفرات الاستبدال التي تؤدي إلى استبدال حمض أميني واحد تُنتج أكبر تنوع ظاهري. ^{[ 11 ]}

لا تنتج التأثيرات التي تُحدثها الأندروجينات على جسم الإنسان (كالتذكير، والنمو العضلي، وغيرها) عن الأندروجينات نفسها، بل هي نتيجة ارتباطها بمستقبلات الأندروجين؛ إذ تتوسط هذه المستقبلات تأثيرات الأندروجينات في الجسم. [ 62 ] وبالمثل ، يكون مستقبل الأندروجين ^{نفسه غير نشط} في الخلية عادةً حتى يحدث ارتباط الأندروجين به. ^{[ 3 ]}

توضح سلسلة الخطوات التالية كيف تعمل الأندروجينات ومستقبلات الأندروجين معًا لإنتاج التأثيرات الأندروجينية: ^{[ 5 ] [ 11 ] [ 3 ] [ 12 ]}

وبهذه الطريقة، تنظم الأندروجينات المرتبطة بمستقبلات الأندروجين التعبير عن الجينات المستهدفة، وبالتالي تنتج تأثيرات أندروجينية. ^{[ 63 ]}

نظريًا، يمكن لبعض مستقبلات الأندروجين المتحولة أن تعمل دون وجود الأندروجينات؛ فقد أظهرت الدراسات المختبرية أن بروتين مستقبل الأندروجين المتحول قادر على تحفيز النسخ في غياب الأندروجين إذا تم حذف نطاق ارتباطه بالستيرويد. ^{[ 64 ] [ 65 ]} في المقابل، قد يعمل نطاق ارتباط الستيرويد على تثبيط نطاق تنشيط النسخ لمستقبل الأندروجين ، ربما بسبب بنية مستقبل الأندروجين غير المرتبطة بالليجاند . ^{[ 3 ]}

تتطور الأجنة البشرية بشكل متشابه خلال الأسابيع الستة الأولى، بغض النظر عن جنسها الجيني (النمط النووي 46,XX أو 46,XY)؛ والطريقة الوحيدة للتمييز بين الأجنة ذات النمط النووي 46,XX أو 46,XY خلال هذه الفترة هي البحث عن أجسام بار أو كروموسوم Y. ^{[ 67 ]} تبدأ الغدد التناسلية على شكل انتفاخات نسيجية تُسمى الحواف التناسلية في الجزء الخلفي من تجويف البطن ، بالقرب من الخط المتوسط. بحلول الأسبوع الخامس، تتمايز الحواف التناسلية إلى قشرة خارجية ونخاع داخلي ، وتُسمى الغدد التناسلية غير المتمايزة . ^{[ 67 ]} بحلول الأسبوع السادس، تبدأ الغدد التناسلية غير المتمايزة في التمايز وفقًا للجنس الجيني. إذا كان النمط النووي 46,XY، تتطور الخصيتان نتيجة لتأثير جين SRY الموجود على كروموسوم Y. ^{[ 48 ] ​​[ 49 ]} لا تتطلب هذه العملية وجود الأندروجين، ولا وجود مستقبلات أندروجين وظيفية. ^{[ 48 ] [ 49 ]}

حتى الأسبوع السابع تقريبًا من التطور، يمتلك الجنين قنوات تناسلية ملحقة غير متمايزة ، تتكون من زوجين من القنوات: قنوات مولر وقنوات وولف . ^{[ 67 ]} تفرز خلايا سيرتولي داخل الخصيتين هرمونًا مضادًا لمولر في هذا الوقت تقريبًا لكبح نمو قنوات مولر، مما يؤدي إلى ضمورها. ^{[ 67 ]} في غياب هذا الهرمون المضاد لمولر، تتطور قنوات مولر إلى الأعضاء التناسلية الداخلية الأنثوية ( الرحم ، وعنق الرحم ، وقناتي فالوب ، والجزء العلوي من المهبل ). ^{[ 67 ]} على عكس قنوات مولر، لا تستمر قنوات وولف في النمو تلقائيًا. ^{[ 68 ]} في وجود هرمون التستوستيرون ومستقبلات الأندروجين الوظيفية، تتطور قنوات وولف إلى البربخ ، والأسهر ، والحويصلات المنوية . ^{[ 67 ]} إذا فشلت الخصيتان في إفراز هرمون التستوستيرون، أو إذا لم تعمل مستقبلات الأندروجين بشكل صحيح، فإن قنوات وولف تتدهور. ^{[ 69 ]}

تعتمد عملية تذكير الأعضاء التناسلية الخارجية الذكرية ( القضيب ، ومجرى البول ، وكيس الصفن )، بالإضافة إلى البروستاتا ، على هرمون الأندروجين ثنائي هيدروتستوستيرون . ^{[ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]} يتحول التستوستيرون إلى ثنائي هيدروتستوستيرون بواسطة إنزيم 5-ألفا ريدوكتاز. ^{[ 74 ]} في حال غياب هذا الإنزيم أو نقصه، لا يتكون ثنائي هيدروتستوستيرون، وبالتالي لا تتطور الأعضاء التناسلية الخارجية الذكرية بشكل سليم. ^{[ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ]} وكما هو الحال مع الأعضاء التناسلية الداخلية الذكرية ، فإن وجود مستقبلات أندروجينية فعالة ضروري لكي ينظم ثنائي هيدروتستوستيرون نسخ الجينات المستهدفة المشاركة في النمو. ^{[ 62 ]}

يمكن أن تُسبب الطفرات في جين مستقبلات الأندروجين مشاكل في أيٍّ من خطوات عملية الأندروجينية، بدءًا من تخليق بروتين مستقبل الأندروجين نفسه، مرورًا بقدرة مُركَّب الأندروجين-مستقبل الأندروجين الثنائي على تنظيم التعبير الجيني . ^{[ 3 ]} قد ينتج عن ذلك متلازمة عدم حساسية الأندروجين (AIS) إذا تعطلت إحدى هذه الخطوات بشكلٍ كبير، إذ إن كل خطوة ضرورية لتفعيل الأندروجينات لمستقبل الأندروجين بنجاح وتنظيم التعبير الجيني . ^{[ 3 ]} يمكن التنبؤ، إلى حدٍّ ما، بالخطوات التي ستُعطِّلها طفرة مُعينة، من خلال تحديد منطقة مستقبل الأندروجين التي تقع فيها الطفرة. هذه القدرة التنبؤية هي في الأساس استرجاعية المنشأ؛ فقد تم توضيح المجالات الوظيفية المختلفة لجين مستقبل الأندروجين من خلال تحليل آثار طفرات مُحددة في مناطق مُختلفة من مستقبل الأندروجين. ^{[ 3 ]} على سبيل المثال، من المعروف أن الطفرات في نطاق ارتباط الستيرويد تؤثر على ألفة ارتباط الأندروجين أو احتفاظه ، وأن الطفرات في منطقة المفصل تؤثر على الانتقال النووي ، وأن الطفرات في نطاق ارتباط الحمض النووي تؤثر على التضاعف والارتباط بالحمض النووي المستهدف، وأن الطفرات في نطاق التنشيط تؤثر على تنظيم نسخ الجينات المستهدفة. ^{[ 3 ] [ 68 ]} لسوء الحظ، حتى عندما يكون النطاق الوظيفي المتأثر معروفًا، فإن التنبؤ بالعواقب الظاهرية لطفرة معينة (انظر: ارتباط النمط الجيني بالنمط الظاهري ) أمر صعب.

قد تؤثر بعض الطفرات سلبًا على أكثر من نطاق وظيفي واحد. فعلى سبيل المثال، قد تُحدث طفرة في نطاق وظيفي واحد آثارًا ضارة على نطاق آخر من خلال تغيير طريقة تفاعل هذه النطاقات. ^{[ 68 ]} كما يمكن لطفرة واحدة أن تؤثر على جميع النطاقات الوظيفية اللاحقة إذا نتج عنها كودون توقف مبكر أو خطأ في تأطير القراءة ؛ وقد تؤدي هذه الطفرة إلى بروتين مستقبلات أندروجين غير قابل للاستخدام (أو غير قابل للتصنيع) تمامًا. ^{[ 3 ]} ويُعد نطاق ارتباط الستيرويد عرضةً بشكل خاص لتأثيرات كودون التوقف المبكر أو خطأ تأطير القراءة، نظرًا لوجوده في نهاية الجين، وبالتالي فإن معلوماته أكثر عرضةً للبتر أو سوء التفسير من النطاقات الوظيفية الأخرى. ^{[ 3 ]}

لوحظت علاقات أخرى أكثر تعقيدًا نتيجةً لطفرات مستقبلات الأندروجين (AR) ؛ إذ رُبطت بعض الطفرات المرتبطة بالأنماط الظاهرية الذكرية بسرطان الثدي لدى الرجال ^{، وسرطان البروستاتا، أو في حالة ضمور العضلات الشوكي والبصلي، بأمراض الجهاز العصبي المركزي. [75] [20] [76] [77] [78} ] وينتج شكل سرطان الثدي الذي يُلاحظ ^{لدى بعض الرجال المصابين بمتلازمة نقص الأندروجين الجزئي المنشأ ( PAIS ) عن} طفرة في نطاق ارتباط الحمض النووي لمستقبلات الأندروجين. ^{[ 76 ] [ 78 ] ويُعتقد} أن هذه الطفرة تُسبب خللًا في تفاعل مستقبلات الأندروجين مع الجينات المستهدفة، مما يسمح لها بالعمل على أهداف إضافية معينة، ربما بالتزامن مع بروتين مستقبلات الإستروجين ، مُسببةً نموًا سرطانيًا . ^{[ 3 ]} وتُظهر آلية مرض ضمور العضلات الشوكي والبصلي (SBMA) أن بروتين مستقبلات الأندروجين الطافر نفسه قد يُؤدي إلى حدوث أمراض . يؤدي تكرار ثلاثي النوكليوتيدات في منطقة البولي جلوتامين لجين مستقبل الأندروجين (AR) المرتبط بمرض ضمور العضلات الشوكي البصلي (SBMA) إلى تخليق بروتين AR مطوي بشكل خاطئ، تعجز الخلية عن تحليله وتوزيعه بشكل سليم. ^{[ 79 ]} تتجمع هذه البروتينات المطوية بشكل خاطئ في سيتوبلازم ونواة الخلية . ^{[ 79 ]} على مدى 30 إلى 50 عامًا، تتراكم هذه التجمعات وتُحدث تأثيرًا سامًا على الخلايا ، مما يؤدي في النهاية إلى ظهور الأعراض التنكسية العصبية المرتبطة بمرض ضمور العضلات الشوكي البصلي. ^{[ 79 ]}

يُصنف متلازمة عدم حساسية الأندروجين (AIS) إلى ثلاث فئات بناءً على النمط الظاهري : متلازمة عدم حساسية الأندروجين الكاملة (CAIS)، ومتلازمة عدم حساسية الأندروجين الجزئية (PAIS)، ومتلازمة عدم حساسية الأندروجين الخفيفة (MAIS). ^{[ 5 ] [ 11 ] [ 84 ] [ 42 ] [ 92 ] [ 34 ] [ 29 ] [ 93 ] [ 12 ]} وقد اقترحت طبيبة الغدد الصماء للأطفال، شارميان أ. كويجلي، وآخرون في عام 1995 نظامًا تكميليًا لتصنيف النمط الظاهري يستخدم سبع فئات بدلاً من الفئات الثلاث التقليدية. ^{[ 3 ]} وتُصنف الدرجات الست الأولى من المقياس، من الدرجة 1 إلى الدرجة 6، حسب درجة تذكير الأعضاء التناسلية ؛ تُشير الدرجة الأولى إلى اكتمال تذكير الأعضاء التناسلية الخارجية، بينما تُشير الدرجة السادسة إلى اكتمال تأنيثها، أما الدرجات من الثانية إلى الخامسة فتُحدد أربع درجات من تناقص تذكير الأعضاء التناسلية التي تقع بينهما. ^{[ 3 ]} لا يمكن التمييز بين الدرجة السابعة والسادسة حتى سن البلوغ، وبعد ذلك يتم التمييز بينهما بوجود الشعر النهائي الثانوي ؛ تُشير الدرجة السادسة إلى وجود هذا الشعر، بينما تُشير الدرجة السابعة إلى غيابه. ^{[ 3 ]} يُمكن استخدام مقياس كويجلي بالتزامن مع التصنيفات الثلاثة التقليدية لمتلازمة عدم حساسية الأندروجين (AIS) لتوفير معلومات إضافية حول درجة تذكير الأعضاء التناسلية، وهو مفيد بشكل خاص عند تشخيص متلازمة عدم حساسية الأندروجين الجزئية (PAIS). ^{[ 11 ] [ 94 ]}

يشير التشخيص الجيني قبل الزرع (PGD أو PIGD) إلى التحليل الجيني للأجنة قبل زرعها (كشكل من أشكال تحليل الأجنة)، وأحيانًا حتى للبويضات قبل الإخصاب. عند استخدامه لفحص تسلسل جيني محدد، فإن ميزته الرئيسية هي تجنب إنهاء الحمل الانتقائي، حيث تجعل هذه الطريقة من المرجح جدًا أن يكون الجنين المختار خاليًا من الحالة قيد الدراسة. ^{[ 98 ]}

في المملكة المتحدة، يظهر متلازمة عدم حساسية الأندروجين (AIS) ضمن قائمة الأمراض الوراثية الخطيرة التي يمكن الكشف عنها عبر التشخيص الوراثي قبل الزرع (PGD). ^{[ 99 ]} وقد جادل بعض علماء الأخلاق والأطباء والمدافعين عن حقوق الأشخاص ذوي الخصائص الجنسية المتداخلة بأن فحص الأجنة لاستبعاد هذه الخصائص تحديدًا يستند إلى معايير اجتماعية وثقافية وليس إلى ضرورة طبية. ^{[ 100 ] [ 101 ] [ 102 ]}

• في عام 1950، قام لوسون ويلكنز بإعطاء ميثيل تستوستيرون يوميًا لمريضة ذات نمط نووي 46,XY، والتي لم تظهر عليها أي علامات للتذكير. تُعد تجربته أول دليل موثق على الفيزيولوجيا المرضية لمتلازمة عدم حساسية الأندروجين. ^{[ 80 ] [ 103 ]}
• في عام 1970، أفادت ماري ف. ليون وسوزان هوكس أن جينًا على الكروموسوم X تسبب في عدم حساسية كاملة للأندروجينات لدى الفئران. ^{[ 104 ] [ 105 ]}
• 1981: قامت باربرا ميجون وآخرون بتضييق نطاق موقع جين مستقبلات الأندروجين البشري (أو عامل يتحكم في جين مستقبلات الأندروجين) إلى مكان ما بين Xq11 و Xq13. ^{[ 106 ] [ 107 ]}
• ١٩٨٨: تم استنساخ جين مستقبلات الأندروجين البشري لأول مرة، وخضع لتحليل جزئي من قبل جهات متعددة. ^{[ ١٠٨ ] [ ١٠٩ ]} أبلغ تيري براون وزملاؤه عن أولى الطفرات التي ثبت أنها تسبب متلازمة نقص الأندروجين. ^{[ ١١ ] [ ١٠٧ ]}
• 1989: أبلغ تيري براون وآخرون عن الموقع الدقيق لجين مستقبلات الأندروجين (Xq11-Xq12)، ^{[ 10 ]} ونشر دينيس لوبان وآخرون حدود الإنترون والإكسون الخاصة به. ^{[ 110 ]}
• 1994: تم إنشاء قاعدة بيانات طفرات جين مستقبلات الأندروجين لتوفير قائمة شاملة بالطفرات المنشورة في المجلات الطبية ومحاضر المؤتمرات. ^{[ 111 ]}

ظهرت أولى الأوصاف لتأثيرات متلازمة نقص المناعة الذاتية في الأدبيات الطبية كتقارير حالات فردية أو كجزء من وصف شامل للخصائص الجسدية للأفراد ثنائيي الجنس . في عام 1779، درس ويليام هنتر عددًا من الأفراد ثنائيي الجنس . إحدى هذه الحالات، "حالة السيد رايت ثنائية الجنس"، لم تكن على الأرجح حالة ثنائية الجنس، بل حالة تأنيث خصوي. ^{[ 112 ] : 22} وفي عام 1839، نشر طبيب التوليد الاسكتلندي السير جيمس يونغ سيمبسون وصفًا مشابهًا ^{[ 113 ]} في دراسة شاملة عن ثنائية الجنس، والتي يُنسب إليها الفضل في تطوير فهم المجتمع الطبي لهذا الموضوع. ^{[ 114 ]} ومع ذلك، لم يكن نظام تصنيف سيمبسون هو الأول من نوعه؛ تم تطوير تصنيفات أو أوصاف لتصنيف الخنوثة من قبل الطبيب والفيزيائي الإيطالي فورتونيه أفايتاتي في عام 1549، ^{[ 115 ] [ 116 ]} والجراح الفرنسي أمبرواز باريه في عام 1573، ^{[ 114 ] [ 117 ]} والطبيب الفرنسي ورائد علم الجنس نيكولا فينيت في عام 1687 (تحت الاسم المستعار فينيتيان سالوتشيني)، ^{[ 118 ] [ 119 ]} وعالم الحيوان الفرنسي إيزيدور جوفري سانت هيلير في عام 1832. ^{[ 120 ]} استخدم جميع هؤلاء المؤلفين الخمسة المصطلح العامي " خنثى " كأساس لتصنيفاتهم، على الرغم من أن سيمبسون نفسه شكك في مدى ملاءمة الكلمة في منشوره. ^{[ 113 ]} استمر استخدام مصطلح "خنثى" في الأدبيات الطبية حتى يومنا هذا، ^{[ 121 ] [ 122 ]} على الرغم من أن مدى ملاءمته لا يزال محل نقاش. وقد اقتُرح مؤخرًا نظام تسمية بديل، ^{[ 123 ]} لكن موضوع الكلمة أو الكلمات التي ينبغي استخدامها بدلاً منه لا يزال محل جدل واسع. ^{[ 90 ] [ 124 ] [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ]}

كان مصطلح " الخنثى الكاذبة " يُستخدم، حتى وقت قريب جدًا، ^{[ 123 ]} في الأدبيات الطبية لوصف حالة الفرد الذي لا تتطابق غدده التناسلية مع الأعضاء التناسلية الخارجية المتوقعة لجنسه. على سبيل المثال، يُصنف الأفراد ذوو النمط الظاهري 46,XY الذين يمتلكون نمطًا ظاهريًا أنثويًا، ولكن لديهم خصيتان بدلًا من المبيضين - وهي مجموعة تشمل جميع الأفراد المصابين بمتلازمة عدم حساسية الأندروجين الكاملة (CAIS)، بالإضافة إلى بعض الأفراد المصابين بمتلازمة عدم حساسية الأندروجين الجزئية (PAIS) - على أنهم مصابون بـ"الخنثى الكاذبة الذكرية"، بينما يُصنف الأفراد الذين لديهم مبيض وخصية (أو على الأقل خصية ومبيض) على أنهم مصابون بـ" الخنثى الحقيقية ". ^{[ 122 ] [ 123 ]} وقد سبق استخدام هذا المصطلح في الأدبيات الطبية اكتشاف الكروموسوم، وبالتالي لم يأخذ تعريفه النمط النووي دائمًا في الاعتبار عند تحديد جنس الفرد. اعتمدت التعريفات السابقة لـ"الخنثى الكاذبة" على التناقضات المتصورة بين الأعضاء الداخلية والخارجية؛ حيث كان يُحدد الجنس "الحقيقي" للفرد من خلال الأعضاء الداخلية، بينما تُحدد الأعضاء الخارجية الجنس "المتصور" للفرد. ^{[ 113 ] [ 120 ]}

يُذكر أحيانًا أن عالم الأمراض الألماني السويسري إدوين كليبس استخدم مصطلح "الخنثى الكاذبة" في تصنيفه للخنثى عام 1876، ^{[ 129 ]} على الرغم من أن المصطلح ليس من ابتكاره كما يُشاع أحيانًا؛ إذ يعود تاريخ مصطلح " الخنثى الكاذبة " والرغبة المصاحبة له في التمييز بين الخنثى "الحقيقية" والخنثى "الزائفة" أو "المزيفة" أو "الشبهة" إلى عام 1709 على الأقل، عندما استخدمه عالم التشريح الهولندي فريدريك رويش في منشور يصف حالةً لها خصيتان ونمط ظاهري أنثوي في الغالب. ^{[ 128 ]} كما ظهر مصطلح "الخنثى الكاذبة" في مجلة "أكتا إيروديتوروم " في وقت لاحق من ذلك العام، في مراجعة لأعمال رويش. ^{[ 130 ]} وتشير بعض الأدلة أيضًا إلى أن المصطلح كان مستخدمًا بالفعل من قبل المجتمع الطبي الألماني والفرنسي قبل وقت طويل من استخدام كليبس له. ساوى عالم وظائف الأعضاء الألماني يوهانس بيتر مولر بين "الخنثى الكاذبة" وفئة فرعية من الخنوثة من تصنيف سانت هيلير في منشور يعود تاريخه إلى عام 1834، ^{[ 131 ]} وبحلول أربعينيات القرن التاسع عشر، ظهر مصطلح "الخنثى الكاذبة" في العديد من المنشورات الفرنسية والألمانية، بما في ذلك القواميس. ^{[ 132 ] [ 133 ] [ 134 ] [ 135 ]}

في عام ١٩٥٣، قدّم طبيب النساء الأمريكي جون موريس أول وصف شامل لما أسماه "متلازمة تأنيث الخصيتين"، استنادًا إلى ٨٢ حالة جُمعت من المراجع الطبية، بما في ذلك حالتان من مرضاه. ^{[ ٥ ] [ ٣ ] [ ١٣٦ ]} صِيغ مصطلح "تأنيث الخصيتين" ليعكس ملاحظة موريس بأن خصيتي هؤلاء المرضى تُنتجان هرمونًا له تأثير مُؤنث على الجسم، وهي ظاهرة يُفهم الآن أنها ناتجة عن عدم عمل الأندروجينات، وما يتبعه من تحويل التستوستيرون إلى إستروجين. ^{[ ٥ ]} قبل بضع سنوات من نشر موريس بحثه الرائد، أثبت لوسون ويلكنز من خلال التجربة أن عدم استجابة الخلية المستهدفة لعمل الهرمونات الأندروجينية كان سببًا لـ"الخنثوية الكاذبة الذكرية". ^{[ 80 ] [ 103 ]} أدى عمل ويلكنز، الذي أظهر بوضوح عدم وجود تأثير علاجي عند معالجة المرضى ذوي النمط الكروموسومي 46,XY بالأندروجينات، إلى تحول تدريجي في التسمية من "تأنيث الخصية" إلى "مقاومة الأندروجين". ^{[ 70 ]}

أُطلق اسم مميز على العديد من مظاهر متلازمة عدم حساسية الأندروجين، مثل متلازمة رايفنشتاين (1947)، ^{[ 137 ]} ومتلازمة غولدبيرغ-ماكسويل (1948)، ^{[ 138 ]} ومتلازمة موريس (1953)، ^{[ 136 ]} ومتلازمة جيلبرت-دريفوس (1957)، ^{[ 139 ]} ومتلازمة لوب (1959)، ^{[ 140 ]} و"تأنيث الخصية غير المكتمل" (1963)، ^{[ 141 ]} ومتلازمة روزووتر (1965)، ^{[ 142 ]} ومتلازمة أيمان (1979). ^{[ 143 ]} ولأنه لم يكن معروفًا آنذاك أن هذه المظاهر المختلفة ناتجة جميعها عن نفس مجموعة الطفرات في جين مستقبلات الأندروجين، فقد أُطلق اسم فريد على كل مجموعة جديدة من الأعراض، مما أدى إلى تصنيف معقد لاضطرابات تبدو متباينة. ^{[ 80 ] [ 144 ]}

على مدى الستين عامًا الماضية، ومع ورود تقارير عن ظهور أنماط ظاهرية مختلفة بشكل ملحوظ حتى بين أفراد العائلة الواحدة، ومع التقدم المطرد نحو فهم الآلية الجزيئية المسببة لمتلازمة نقص حساسية الأندروجين، تبين أن هذه الاضطرابات ما هي إلا تعبيرات ظاهرية مختلفة لمتلازمة واحدة ناتجة عن عيوب جزيئية في جين مستقبلات الأندروجين. ^{[ 5 ] [ 12 ] [ 80 ] [ 144 ]}

أصبح مصطلح AIS الآن المصطلح المقبول للمتلازمات الناتجة عن عدم استجابة الخلية المستهدفة لتأثير الهرمونات الأندروجينية. ^{[ 5 ]} تشمل متلازمة عدم حساسية الأندروجين الكاملة (CAIS) الأنماط الظاهرية التي وُصفت سابقًا بـ "تأنيث الخصية"، ومتلازمة موريس، ومتلازمة غولدبيرغ-ماكسويل؛ ^{[ 5 ] [ 145 ]} وتشمل متلازمة عدم حساسية الأندروجين الجزئية (PAIS) متلازمة رايفنشتاين، ومتلازمة جيلبرت-دريفوس، ومتلازمة لوب، و"تأنيث الخصية غير الكامل"، ومتلازمة روزووتر؛ ^{[ 144 ] [ 146 ] [ 147 ]} وتشمل متلازمة عدم حساسية الأندروجين المصاحبة (MAIS) متلازمة أيمان. ^{[ 148 ]}

وُصفت الأنماط الظاهرية الأكثر تذكيرًا لمتلازمة عدم حساسية الأندروجين (AIS) أحيانًا بمصطلحات مثل "متلازمة الذكورة ناقصة التذكير"، و"متلازمة الذكورة العقيمة"، و"متلازمة الذكورة الخصبة ناقصة التذكير"، وما إلى ذلك، قبل أن تُشير الأدلة إلى أن هذه الحالات ناجمة عن طفرات في جين مستقبلات الأندروجين (AR) . ^{[ 149 ]} استُخدمت هذه التشخيصات لوصف مجموعة متنوعة من العيوب الطفيفة في التذكير؛ ونتيجة لذلك، فإن الأنماط الظاهرية لبعض الرجال الذين شُخِّصوا بهذه المتلازمة تُوصف بشكل أفضل بمتلازمة عدم حساسية الأندروجين الجزئية (PAIS) (مثل صغر القضيب ، والإحليل التحتي ، والخصية المعلقة )، بينما تُوصف أنماط ظاهرية أخرى بشكل أفضل بمتلازمة عدم حساسية الأندروجين الكاملة (MAIS) (مثل العقم الذكري المعزول أو التثدي). ^{[ 5 ] [ 149 ] [ 53 ] [ 147 ] [ 150 ] [ 151 ]}

• كيتي أندرسون (ناشطة) ^{[ 165 ] [ 166 ]}
• إيدن أتوود ^{[ 167 ]}
• بوني هارت ^{[ 152 ]}
• فيبي هارت ^{[ 152 ]}
• ماريا خوسيه مارتينيز-باتينيو ^{[ 168 ]}
• هاني غابي أودييلي ^{[ 169 ] [ 170 ]}
• سانثي سونداراجان ^{[ 171 ] [ 172 ]}
• ميريام فان دير هاف ^{[ 173 ]}
• كيمبرلي زيزلمان ^{[ 174 ]}