داريدوريكسانت

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

عبوة داريدوريكسانت المبشورة تباع في اليابان
اليسار: كوفيفيك، اليمين: دايفيجو. أقراص كوفيفيك مثلثة الشكل لمنعها من التدحرج في حالة سقوطها.

داريدوريكسانت ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري كوفيفيك ، هو دواء مضاد للأوركسين يُستخدم لعلاج الأرق . [ 1 ] [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] يُؤخذ داريدوريكسانت عن طريق الفم . [ 1 ] [ 5 ] [ 8 ]

تشمل الآثار الجانبية لدواء داريدوريكسانت الصداع والنعاس والتعب . [ 1 ] [ 8 ] وهو مضاد مزدوج لمستقبلات الأوركسين ( DORA). [ 10 ] [ 8 ] [ 11 ] [ 9 ] ويعمل كمضاد انتقائي مزدوج لمستقبلات الأوركسين OX1 و OX2 . [ 10 ] [ 11 ] [ 9 ] وبالمقارنة مع مضادات الأوركسين الأخرى المتوفرة في السوق، يتميز داريدوريكسانت بنصف عمر إطراح قصير نسبيًا يبلغ 8 ساعات، ووقت وصول إلى ذروة التركيز يتراوح بين ساعة وساعتين تقريبًا . [ 1 ] [ 8 ] [ 6 ] وهو ليس من البنزوديازيبينات أو أدوية Z ، ولا يتفاعل مع مستقبلات GABA ، بل له آلية عمل مميزة . [ 9 ] [ 8 ]  

تمت الموافقة على استخدام داريدوريكسانت طبيًا في الولايات المتحدة في يناير 2022 [ 1 ] [ 12 ] ، وأصبح متاحًا في مايو 2022. [ 13 ] كما تمت الموافقة عليه في الاتحاد الأوروبي في أبريل 2022، وهو أول مضاد لمستقبلات الأوركسين يُطرح في الاتحاد الأوروبي. [ 14 ] يُصنف هذا الدواء ضمن المواد الخاضعة للرقابة من الفئة الرابعة في الولايات المتحدة، وقد يكون له احتمال ضئيل لإساءة الاستخدام . [ 1 ] [ 15 ] [ 16 ] بالإضافة إلى داريدوريكسانت، تم طرح مضادات أخرى لمستقبلات الأوركسين، مثل سوفوريكسانت وليمبوريكسانت . [ 17 ] [ 18 ]

الاستخدامات الطبية

يُستخدم داريدوريكسانت لعلاج البالغين المصابين بالأرق الذي يتميز بصعوبة بدء النوم و/أو استمراريته . [ 1 ] وقد أظهرت التجارب السريرية التنظيمية أن هذا الدواء يُحسّن بشكل ملحوظ فترة بدء النوم المستمر (LPS)، والاستيقاظ بعد بدء النوم (WASO)، وإجمالي وقت النوم المُدرَك (TST). [ 1 ] عند تناول جرعات تتراوح بين 25 و50  ملغ، وبالمقارنة مع الدواء الوهمي ، يُقلل داريدوريكسانت فترة بدء النوم المستمر بمقدار 6 إلى 12  دقيقة، ويُقلل الاستيقاظ بعد بدء النوم بمقدار 10 إلى 23  دقيقة، ويزيد إجمالي وقت النوم المُدرَك بمقدار 10 إلى 22  دقيقة. [ 1 ] [ 19 ] كما وُجد أن داريدوريكسانت يُحسّن الأداء الوظيفي خلال النهار عند جرعة 50  ملغ، ولكن ليس عند جرعة 25  ملغ. [ 18 ]

قامت التحليلات التلوية الشبكية بتقييم تأثيرات مضادات مستقبلات الأوركسين على تحسين النوم، وقارنتها فيما بينها ومع أدوية أخرى تساعد على النوم، بما في ذلك البنزوديازيبينات ، وأدوية Z ، ومضادات الهيستامين ، ومضادات الاكتئاب المهدئة (مثل الترازودون ، والدوكسيبين ، والأميتريبتيلين ، والميرتازابين )، ومنبهات مستقبلات الميلاتونين . [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] وقد وجدت مراجعة منهجية وتحليل تلوي شبكي رئيسيان لأدوية الأرق، نُشرا عام 2022، أن داريدوريكسانت أظهر حجم تأثير ( فرق متوسط ​​معياري (SMD)) مقارنةً بالدواء الوهمي لعلاج الأرق بعد 4  أسابيع بلغ 0.23 ( فاصل ثقة 95 % من -0.01 إلى 0.48). [ 20 ] كان هذا مشابهًا لحجم التأثير بعد 4 أسابيع لكل من سوفوريكسانت (SMD 0.31، فاصل الثقة 95% من 0.01 إلى 0.62) وليمبوريكسانت (SMD 0.36، فاصل الثقة 95% من 0.08 إلى 0.63)، ولكنه أقل عدديًا. [ 20 ] أظهرت البنزوديازيبينات وأدوية Z عمومًا أحجام تأثير أكبر من مضادات مستقبلات الأوركسين (على سبيل المثال، SMD من 0.45 إلى 0.83). [ 20 ] خلصت المراجعة، بناءً على صغر حجم تأثير داريدوريكسانت، إلى أنه لم يُظهر فائدة مادية شاملة في علاج الأرق. [ 20 ] في المقابل، خلصت الدراسة إلى أن دواء ليمبوريكسانت - بالإضافة إلى دواء إيزوبيكلون من فئة Z - يتمتعان بأفضل الخصائص بشكل عام من حيث الفعالية والتحمل والمقبولية من بين جميع أدوية الأرق التي تم تقييمها. [ 20 ] 

لا تُستخدم مضادات مستقبلات الأوركسين كعلاجات أولية للأرق بسبب تكلفتها والمخاوف المتعلقة بإمكانية إساءة استخدامها . [ 21 ]

تشير نماذج حركية الدواء السكانية إلى أن الاختلافات بين الأفراد لا تتطلب تعديلات في الجرعة، وأن وزن الجسم النحيل وكتلة الدهون يؤثران على حركية دواء داريدوريكسانت بشكل أفضل من غيرهما من مؤشرات حجم الجسم. [ 24 ]

يُعد العلاج باستخدام داريدوريكسانت آمناً بشكل عام ويتحمله الجسم جيداً لمدة تصل إلى عام واحد، مع استمرار التحسن في النوم والأداء النهاري طوال فترة العلاج. [ 25 ]

تختبر وزارة الدفاع الأمريكية فعالية دواء داريدوريكسانت لدى المرضى الذين يعانون من اضطراب ما بعد الصدمة (PTSD)، حيث أن العلاقة بين الأرق واضطراب ما بعد الصدمة راسخة. [ 26 ]

النماذج المتاحة

في الولايات المتحدة وكندا، يتوفر دواء داريدوريكسانت على شكل أقراص فموية  بتركيز 25 و50 ملغ . [ 1 ] ويُقدم على هيئة ملح داريدوريكسانت هيدروكلوريد، حيث يحتوي كل قرص على 27 أو 54 ملغ من هذه المادة (ما يعادل 25 أو 50 ملغ من داريدوريكسانت). [ 1 ]  

موانع الاستخدام

يُمنع استخدام داريدوريكسانت لدى مرضى الناركوليبسيا . [ 1 ] لا يُنصح باستخدامه لدى مرضى القصور الكبدي الحاد ، بينما يُنصح بجرعة قصوى أقل لدى مرضى القصور الكبدي المتوسط. [ 1 ] لا يُنصح بالاستخدام المتزامن لداريدوريكسانت مع مثبطات CYP3A4 القوية أو محفزات CYP3A4 المتوسطة إلى القوية، ويجب تجنب ذلك لما قد يُسببه من تغييرات غير مرغوب فيها في مستوى تعرض الجسم لداريدوريكسانت. [ 1 ]

تأثيرات جانبية

تشمل الآثار الجانبية لدواء داريدوريكسانت الصداع (6% عند جرعة 25  ملغ مقابل 7% عند جرعة 50  ملغ مقابل 5% للدواء الوهمي )، والنعاس أو التعب (بما في ذلك النعاس، والتخدير، والتعب، وفرط النوم، والخمول) (6% عند جرعة 25  ملغ مقابل 5% عند جرعة 50  ملغ مقابل 4% للدواء الوهمي )، والدوخة (2% عند جرعة 25  ملغ مقابل 3% عند جرعة 50  ملغ مقابل 2% للدواء الوهمي)، والغثيان ( 0% عند جرعة 25  ملغ مقابل 3% عند جرعة 50  ملغ مقابل 2% للدواء الوهمي). [ 1 ] لم تُلاحظ أي آثار متبقية بعد تناول 25  ملغ من داريدوريكسانت مساءً، سواءً للأفراد صغار السن أو كبار السن. [ 6 ] مع ذلك، قد يُسبب داريدوريكسانت ضعفًا في القدرة على القيادة في صباح اليوم التالي، سواءً عند بدء العلاج أو لدى بعض الأفراد. [ 1 ] قد يكون لمضادات مستقبلات الأوركسين، مثل داريدوريكسانت، ميل أقل أو معدوم للتسبب في التحمل مقارنةً بالمهدئات والمنومات الأخرى، وذلك استنادًا إلى الدراسات الحيوانية. [ 9 ] [ 1 ] لم يُظهر داريدوريكسانت أي علامات انسحاب أو اعتماد عند التوقف عن تناوله في الدراسات الحيوانية والتجارب السريرية، كما أن مضادات مستقبلات الأوركسين لا ترتبط بالأرق الارتدادي . [ 1 ] [ 6 ] يحدث فقدان فعالية تعزيز النوم بسرعة عند التوقف عن تناول داريدوريكسانت. [ 1 ] أشارت الأبحاث ما قبل السريرية إلى أن مضادات الأوركسين قد تقلل الشهية ، ولكن لم يرتبط داريدوريكسانت ومضادات الأوركسين الأخرى بفقدان الوزن في التجارب السريرية . [ 17 ] قد ينطوي داريدوريكسانت على خطر ضئيل للأفكار الانتحارية . [ 27 ]

يمكن لمضادات مستقبلات الأوركسين أن تؤثر على نظام المكافأة وتُنتج استجابات استحسان للدواء لدى البشر. [ 28 ] [ 17 ] أظهر داريدوريكسانت بجرعة 50  ملغ (الجرعة القصوى الموصى بها) استحسانًا أكبر للدواء مقارنةً بالدواء الوهمي، ولكنه كان أقل استحسانًا للدواء مقارنةً بزولبيديم (30  ملغ) وسوفوريكسانت (150  ملغ) لدى متعاطي المهدئات الترفيهية. [ 1 ] [ 29 ] عند جرعات أعلى تبلغ 100 و150  ملغ (أكبر من الجرعة القصوى الموصى بها)، كان استحسان داريدوريكسانت مماثلاً لاستحسان زولبيديم (30  ملغ) وسوفوريكسانت (150  ملغ). [ 1 ] [ 29 ] في دراسات أخرى، أظهر السوفوركسانت استحسانًا دوائيًا مشابهًا للزولبيديم، ولكن مع احتمالية إساءة استخدام أقل وفقًا لمقاييس أخرى (على سبيل المثال، بلغ المعدل الإجمالي للأحداث الضائرة المحتملة لسوء الاستخدام 58% للزولبيديم و31% للسوفوريكسانت لدى متعاطي المخدرات الترفيهية). [ 30 ] لم تُلاحظ أي تقارير تشير إلى احتمالية إساءة الاستخدام في التجارب السريرية للداريدوريكسانت، على الرغم من أن هذه الدراسات استبعدت المشاركين الذين لديهم تاريخ من إساءة استخدام المخدرات أو الكحول. [ 1 ] [ 31 ] [ 29 ]

جرعة زائدة

توجد خبرة سريرية محدودة بشأن الجرعات الزائدة من داريدوريكسانت. [ 1 ] قد تؤدي الجرعات الزائدة من الدواء، والتي تصل إلى أربعة أضعاف الجرعة القصوى الموصى بها، إلى آثار جانبية تشمل النعاس ، وضعف العضلات ، وأعراضًا شبيهة بالنوبات المفاجئة من فقدان التوتر العضلي، وشلل النوم ، واضطرابات الانتباه ، والتعب ، والصداع ، والإمساك . [ 1 ] لا يوجد ترياق محدد للجرعات الزائدة من داريدوريكسانت. [ 1 ]

التفاعلات

يمكن لمثبطات ومحفزات إنزيم CYP3A4 أن تزيد وتقلل من التعرض لدواء داريدوريكسانت، على التوالي. [ 1 ] [ 18 ] [ 32 ] من المتوقع أن يزيد مثبط CYP3A4 الضعيف، رانيتيدين (150 ملغ)، من التعرض الكلي لدواء داريدوريكسانت بمقدار 1.5 ضعف؛ بينما يزيد مثبط CYP3A4 المتوسط، ديلتيازيم (240 ملغ)، من التعرض لدواء داريدوريكسانت بمقدار 2.4 ضعف؛ أما مثبط CYP3A4 القوي، إيتراكونازول ، فمن المتوقع، بناءً على نمذجة حركية دوائية قائمة على الأسس الفيزيولوجية ، أن يزيد من التعرض لدواء داريدوريكسانت بأكثر من 4 أضعاف. [ 1 ] [ 18 ] [ 32 ] [ 8 ] في المقابل، أدى استخدام إيفافيرينز (600 ملغ)، وهو محفز متوسط ​​لإنزيم CYP3A4 ، إلى خفض التعرض الكلي لداريدوريكسانت بنسبة تتراوح بين 35 و60%، وبالمثل، أدى استخدام ريفامبين ، وهو محفز قوي لإنزيم CYP3A4 ، إلى خفض التعرض لداريدوريكسانت بأكثر من 50%. [ 1 ] [ 32 ] [ 8 ] ينبغي تجنب الاستخدام المتزامن لداريدوريكسانت مع مثبطات قوية لإنزيم CYP3A4 أو مع محفزات متوسطة أو قوية لإنزيم CYP3A4، بينما يُوصى بتقليل الجرعة القصوى من داريدوريكسانت عند استخدامه مع مثبطات متوسطة لإنزيم CYP3A4. [ 1 ] [ 8 ]   

تشمل أمثلة معدلات CYP3A4 المهمة التي من المتوقع أن تتفاعل مع داريدوريكسانت مثبطات CYP3A4 القوية مثل بوسبريفير ، كلاريثروميسين ، كونيفابتان ، إندينافير ، إيتراكونازول ، كيتوكونازول ، لوبينافير ، نيفازودون ، نيلفينافير ، بوساكونازول ، ريتونافير ، ساكوينافير ، تيلابريفير ، وتيليثروميسين (لا يُنصح بالاستخدام المتزامن)؛ ومثبطات CYP3A4 المتوسطة مثل أمبرينافير ، أبريبيتانت ، أتازانافير ، سيبروفلوكساسين ، ديلتيازيم ، درونيدارون ، إريثروميسين ، فلوكونازول ، فلوفوكسامين ، فوسامبرينافير ، عصير الجريب فروت ، إيماتينيب ، وفيراباميل (يوصى بجرعات أقل من داريدوريكسانت)؛ والمحفزات القوية لإنزيم CYP3A4 ، مثل أبالوتاميد ، وكاربامازيبين ، وإيفافيرينز ، وإنزالوتاميد ، وفينيتوين ، وريفامبين ، ونبتة سانت جون (المتوقع أن تقلل من فعالية داريدوريكسانت). [ 1 ] [ 33 ] [ 6 ]

يمكن لمعدلات حموضة المعدة ، مثل فاموتيدين، أن تقلل من ذروة تركيز داريدوريكسانت في الدم دون التأثير على إجمالي التعرض له. [ 1 ] لم تُظهر الكحول ومثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، مثل سيتالوبرام، تفاعلات دوائية حركية ذات دلالة إحصائية مع داريدوريكسانت. [ 1 ] قد يزيد تناول داريدوريكسانت بالتزامن مع مهدئات أخرى، مثل البنزوديازيبينات ، والمواد الأفيونية ، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ، والكحول، من خطر تثبيط الجهاز العصبي المركزي وضعف الأداء خلال النهار . [ 1 ] [ 8 ]

لم يُلاحظ أن دواء داريدوريكسانت يؤثر بشكل ملحوظ على الحركية الدوائية لأدوية أخرى، بما في ذلك ميدازولام ( ركيزة لإنزيم CYP3A4 )، وروسوفاستاتين ( ركيزة لإنزيم BCRP )، وسيتالوبرام (ركيزة لإنزيم CYP2C19 بشكل أساسي) من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية . [ 1 ] [ 8 ]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

يعمل داريدوريكسانت كمضاد انتقائي مزدوج لمستقبلات الأوركسين (الهيبوكريتين) OX1 و OX2 . [ 6 ] تبلغ قيم تقارب داريدوريكسانت (Ki ) لمستقبلات الأوركسين 0.47 نانومتر لمستقبل OX1 و0.93 نانومتر لمستقبل OX2 . [ 1 ] وقد أُبلغ عن قيم ثابت التفكك (Kb ) لمستقبلات الأوركسين البشرية ، وهي 0.5 نانومتر لمستقبل OX1 و 0.8 نانومتر لمستقبل OX2 . [ 9 ] وبالتالي ، فإن داريدوريكسانت يتمتع بفعالية متساوية تقريبًا في تثبيط مستقبلات الأوركسين. [ 9 ] يتميز داريدوريكسانت بانتقائيته لمستقبلات الأوركسين مقارنةً بالعديد من الأهداف الأخرى . [ 9 ] على عكس بعض المهدئات والمنومات الأخرى، فإن داريدوريكسانت ليس من البنزوديازيبينات أو أدوية Z ولا يتفاعل مع مستقبلات GABA . [ 9 ]    

آلية العمل

تُشارك الببتيدات العصبية الداخلية للأوركسين ، الأوركسين A والأوركسين B ، في تنظيم دورات النوم والاستيقاظ ، وتعمل على تعزيز اليقظة . [ 34 ] [ 17 ] [ 8 ] يُعتقد أن نقص إشارات الأوركسين هو السبب الرئيسي لاضطراب النوم المعروف باسم الناركوليبسيا . [ 34 ] [ 17 ] قد تُساهم اضطرابات إشارات الأوركسين أيضًا في الأرق . [ 34 ] تشير الأبحاث إلى أن إشارات الأوركسين قد تتغير مع التقدم في السن، وقد رُبط ذلك باضطرابات النوم المرتبطة بالعمر . [ 34 ] من خلال تثبيط عمل الأوركسينات وتعديل دورات النوم والاستيقاظ، تُقلل مضادات مستقبلات الأوركسين، مثل داريدوريكسانت، من اليقظة وتُحسّن النوم. [ 34 ] [ 17 ] [ 8 ] يُعتقد أن تأثيرات مضادات مستقبلات الأوركسين المزدوجة المحفزة للنوم تتوسطها تحديدًا عملية حجب مستقبل OX2 في منطقة ما تحت المهاد الجانبية . [ 17 ] على الرغم من أن أعراض التغفيق كانت مصدر قلق نظري أثناء تطوير مضادات مستقبلات الأوركسين، إلا أنه لم يُلاحظ ذلك في التجارب السريرية لهذه الأدوية. [ 34 ]

الحركية الدوائية

مستويات داريدوريكسانت بعد جرعة فموية واحدة من 50 إلى 150  ملغ من داريدوريكسانت لدى متعاطي المخدرات المهدئة الترفيهية الأصحاء. [ 29 ]

امتصاص

تبلغ التوافر الحيوي المطلق لداريدوريكسانت 62%. [ 1 ] [ 8 ] وتحدّ قابلية ذوبان داريدوريكسانت الضعيفة في الماء من توافره الحيوي . [ 8 ] ويبلغ تركيزه ذروته خلال ساعة إلى  ساعتين بعد تناول الجرعة. [ 1 ] [ 8 ] وقد أدى تناول الطعام إلى إطالة وقت بلوغ الذروة من 1.3 إلى  ساعتين، وخفض تركيز الذروة بنسبة تتراوح بين 16 و24%، ولكنه لم يؤثر على مساحة منحنى التركيز . [ 1 ] [ 8 ]

توزيع

يبلغ حجم توزيع داريدوريكسانت 31  لترًا. [ 1 ] [ 8 ] وتبلغ نسبة ارتباطه ببروتينات البلازما 99.7%. [ 1 ] [ 8 ] وتبلغ نسبة تركيزه في البلازما إلى تركيزه في الدم 0.64. [ 1 ] داريدوريكسانت جزيء محب للدهون ، ويعبر حاجز الدم الدماغي بفعالية في الحيوانات. [ 9 ] [ 8 ]

الاسْتِقْلاب

يتم استقلاب داريدوريكسانت بشكل واسع، وبشكل أساسي بواسطة إنزيم CYP3A4 (89%). [ 1 ] [ 8 ] تساهم إنزيمات السيتوكروم P450 الأخرى بشكل فردي في أقل من 3% من تصفية داريدوريكسانت. [ 1 ] يوجد لداريدوريكسانت 77 مستقلباً معروفاً . [ 8 ] مستقلباته الرئيسية أقل فعالية من داريدوريكسانت كمضادات لمستقبلات الأوركسين. [ 8 ]

أظهرت دراسة حديثة أجريت باستخدام ميكروسومات كبد بشري أن داريدوريكسانت يخضع لثلاثة تفاعلات: الهيدروكسيل عند مجموعة الميثيل في جزء البنزيميدازول، وإزالة مجموعة الميثيل التأكسدية من الأنيسول إلى الفينول المقابل ، والهيدروكسيل إلى مشتق 4-هيدروكسي بيبيريدينول. أثبت الباحثون أن البنية الكيميائية للكحول البنزيلي والفينول ناتجة عن تفاعلات CYP450 القياسية ؛ بينما كان ناتج الهيدروكسيل الأخير غير متوافق مع الهيدروكسيل المفترض لحلقة البيروليدين ، لذا اقترحوا أن إنزيم أحادي الأكسجين البشري CYP3A4 يحفز إعادة الترتيب الجزيئي الداخلي لداريدوريكسانت. بالتفصيل، اقترحوا الآلية التالية: الهيدروكسيل في الموضع 5 من حلقة البيروليدين ينتج عنه في البداية هيمي أمينال حلقي، والذي يتحلل لاحقًا إلى ألدهيد أميني مفتوح الحلقة . بعد ذلك، سيؤدي التكوير الحلقي للأخير على إحدى ذرات النيتروجين في جزء البنزيميدازول إلى إنتاج المستقلب النهائي 4-هيدروكسي بيبيريدينول . [ 35 ]

الاستبعاد

يُطرح داريدوريكسانت بشكل أساسي عن طريق البراز (57%) ثم عن طريق البول (28%). [ 1 ] [ 8 ] ويُفرز بشكل رئيسي على هيئة مستقلبات ، مع وجود كميات ضئيلة فقط من المركب الأصلي. [ 1 ] [ 8 ]

يبلغ نصف عمر الدواء حوالي 8  ساعات [ 1 ] أو من 6 إلى 10  ساعات. [ 6 ] [ 8 ] قد يكون نصف عمر داريدوريكسانت أطول لدى كبار السن مقارنةً بالشباب (9-10  ساعات لدى كبار السن مقابل 6  ساعات لدى الشباب). [ 8 ] نصف عمره أقصر من نصف عمر مضادات مستقبلات الأوركسين الأخرى مثل سوفوريكسانت (12  ساعة) وليمبوريكسانت (حوالي 18-55  ساعة). [ 6 ] قد يسمح نصف عمر داريدوريكسانت القصير نسبيًا بتقليل التخدير أثناء النهار. [ 6 ] [ 17 ] يستمر مفعول داريدوريكسانت من حيث التأثيرات المهدئة لمدة 8  ساعات تقريبًا عند تناول جرعة 50  ملغ. [ 6 ]

كيمياء

داريدوريكسانت مركب جزيئي صغير . [ 9 ] الاسم الكيميائي لداريدوريكسانت هو ( S )-(2-(5-كلورو-4-ميثيل-1 H- بنزو[d]إيميدازول-2-يل)-2-ميثيل بيروليدين-1-يل)(5-ميثوكسي-2-(2 H -1,2,3-تريازول-2-يل)فينيل)ميثانون. [ 36 ] [ 1 ] صيغته الجزيئية هي C23H23N6O2Cl ​​ووزنه الجزيئي 450.93 غ / مول ( أو 487.38 غ / مول للهيدروكلوريد). [ 36 ] [ 1 ] هيدروكلوريد داريدوريكسانت مسحوق أبيض إلى أصفر فاتح. [ 1 ] داريدوريكسانت مركب محب للدهون وهيدروكلوريد داريدوريكسانت قليل الذوبان جدًا في الماء. [ 8 ] [ 1 ]  

تاريخ

طُوِّر دواء داريدوريكسانت في الأصل من قِبَل شركة أكتيليون للأدوية ، ثم طوّرته شركة إيدورسيا . [ 5 ] [ 10 ] [ 37 ] وحصل على براءة اختراع في عام 2013 [ 38 ] ووُصِف لأول مرة في الأدبيات العلمية عام 2017. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] وقد استغرق تطويره 25 عامًا على يد الزوجين جان بول ومارتين كلوزيل . [ 42 ] وحصل داريدوريكسانت على الموافقة للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة في يناير 2022 [ 1 ] [ 12 ] وأصبح متاحًا في الأسواق في مايو 2022. [ 13 ]

في 24 فبراير 2022، أصدرت لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري (CHMP) التابعة لوكالة الأدوية الأوروبية (EMA) رأيًا إيجابيًا، موصيةً بمنح ترخيص تسويق للمنتج الطبي Quviviq، المُخصص لعلاج الأرق. [ 5 ] [ 37 ] وفي 29 أبريل 2022، تم ترخيص استخدام داريدوريكسانت في الاتحاد الأوروبي . [ 14 ] وكان أول مضاد لمستقبلات الأوركسين يُتاح للاستخدام في الاتحاد الأوروبي. [ 14 ] [ 43 ] (مضادات مستقبلات الأوركسين السابقة، سوفوريكسانت وليمبوريكسانت ، غير متوفرة في الاتحاد الأوروبي). [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] كما تجري مراجعة تنظيمية في كندا وسويسرا ، وتمت الموافقة عليه في المملكة المتحدة عام 2023. [ 18 ] [ 10 ]

المجتمع والثقافة

داريدوريكسانت مادة خاضعة للرقابة من الفئة الرابعة بموجب قانون المواد الخاضعة للرقابة في الولايات المتحدة. [ 1 ] [ 15 ] [ 16 ]

تمت الموافقة على استخدام داريدوريكسانت (كوفيفيك) طبيًا في الاتحاد الأوروبي في أبريل 2022. كما تمت الموافقة عليه في المملكة المتحدة اعتبارًا من عام 2023 [ 48 ] [ 5 ] [ 49 ].

تمت الموافقة على دواء داريدوريكسانت (كوفيفيك) من قبل وزارة الصحة الكندية في أبريل 2023. [ 50 ]

مراجع

  1. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ١٩ ٢٠ ٢١ ٢٢ ٢٣ ٢٤ ٢٥ ٢٦ ٢٧ ٢٨ ٢٩ ٣٠ ٣١ ٣٢ ٣٣ ٣٤ ٣٥ ٣٦ ٣٧ ٣٨ ٣٩ ٤٠ ٤١ ٤٢ ٤٣ ٤٤ ٤٥ ٤٦ ٤٧ ٤٨ ٤٩ ٥٠ ٥١ ٥٢ ٥٣ ٥٤ ٥٥ ٥٦ ٥٧ ٥٨ ٥٩ ٦٠ ٦١ " Quviviq- أقراص داريدوريكسانت، مغلفة بغشاء رقيق" . DailyMed . ٢٣ مارس ٢٠٢٢. مؤرشف من الأصل في ١٩ سبتمبر ٢٠٢٢. تم الاسترجاع في ١٨ سبتمبر ٢٠٢٢ .
  2. ↑ "ملخص أساس القرار بشأن دواء كوفيفيك" . وزارة الصحة الكندية . 4 أغسطس 2023. تم الاطلاع عليه في 4 أكتوبر 2023 .
  3. ↑ "تفاصيل عن: كوفيفيك" . وزارة الصحة الكندية . 8 سبتمبر 2023. تم الاطلاع عليه في 4 أكتوبر 2023 .
  4. ↑ "الأشكال الدوائية لداريدوريكسانت" . الدليل الوطني البريطاني للأدوية. المعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية (NICE) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 فبراير 2026 .
  5. 1 2 3 4 5 6 "Quviviq EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 22 فبراير 2022. مؤرشف من الأصل في 4 مايو 2022. تم الاطلاع عليه في 5 مايو 2022 .تم نسخ النص من هذا المصدر الذي يخضع لحقوق الطبع والنشر الخاصة بالوكالة الأوروبية للأدوية. يُسمح بإعادة إنتاجه شريطة ذكر المصدر.
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 موهلان سي، فايان سي، زينكلوسن آي، كراهينبوهل إس، دينغمانس جيه (نوفمبر 2020). "علم الأدوية السريري، والفعالية، والسلامة لمضادات مستقبلات الأوركسين لعلاج اضطرابات الأرق". رأي الخبراء في استقلاب الأدوية وعلم السموم . 16 (11 ) : 1063-1078 . doi : 10.1080/17425255.2020.1817380 . PMID 32901578. S2CID 221572078 .  
  7. ↑ "معلومات منتج كوفيفيك" (ملف PDF) . وكالة الأدوية الأوروبية . 2022. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 6 مايو 2022. تم الاطلاع عليه في 5 مايو 2022 .
  8. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ١٩ ٢٠ ٢١ ٢٢ ٢٣ ٢٤ ٢٥ ٢٦ ٢٧ ٢٨ بارك ج ، ريندر ، دكتور صيدلة ك.ب ، كيتس ، دكتور صيدلة د.و ( يناير ٢٠٢٣). "داريدوريكسانت: مراجعة شاملة لعامل فموي جديد لعلاج الأرق". حوليات العلاج الدوائي . ٥٧ (٩): ١٠٧٦-١٠٨٧ . doi : 10.1177/10600280221143794 . PMID 36602018. S2CID 255473890 .  
  9. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ روش سي، بيرغاميني جي، شتاينر إم إيه، كلوزيل إم (أكتوبر ٢٠٢١). " علم الأدوية غير السريري لداريدوريكسانت: مضاد جديد لمستقبلات الأوركسين المزدوجة لعلاج الأرق" . علم الأدوية النفسية . ٢٣٨ (١٠). برلين: ٢٦٩٣-٢٧٠٨ . doi : 10.1007/s00213-021-05954-0 . PMC 8455402. PMID 34415378 .  
  10. 1 2 3 4 "داريدوريكسانت - إيدورسيا للأدوية - أديس إنسايت" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 19 يونيو 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 يونيو 2018 .
  11. 1 2 إيكويهوا-بينيتيز، أ.س.، غوزمان-فاسكيز، ك.، دروكر-كولين، ر. (يوليو 2017). "فهم آليات النوم والاستيقاظ واكتشاف الأدوية". رأي الخبراء في اكتشاف الأدوية . 12 (7): 643-657 . doi : 10.1080/17460441.2017.1329818 . PMID 28511597. S2CID 3513546 .  
  12. 1 2 "حزمة الموافقة على الدواء: كوفيفيك" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . 14 فبراير 2022. مؤرشف من الأصل في 4 مارس 2022. تم الاطلاع عليه في 4 مارس 2022 .
  13. ١ ٢ «أصبح علاج إيدورسيا الجديد، كوفيفيك (داريدوريكسانت)، متوفرًا الآن في الولايات المتحدة للبالغين الذين يعانون من الأرق» (بيان صحفي). ٢ مايو ٢٠٢٢. مؤرشف من الأصل في ٥ مايو ٢٠٢٢. تم الاطلاع عليه في ٥ مايو ٢٠٢٢ .
  14. ١ ٢ ٣ «أول مضاد مزدوج لمستقبلات الأوركسين في أوروبا - كوفيفيك (داريدوريكسانت) - حصل على الموافقة لتحسين كل من الأعراض الليلية والأداء النهاري لدى البالغين المصابين باضطراب الأرق المزمن» . ٣ مايو ٢٠٢٢. مؤرشف من الأصل في ٥ مايو ٢٠٢٢. تم الاسترجاع في ٥ مايو ٢٠٢٢ .
  15. ١ ٢ «شركة إيدورسيا تحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء كوفيفيك (داريدوريكسانت)» (بيان صحفي). شركة إيدورسيا للأدوية. ١٠ يناير ٢٠٢٢. مؤرشف من الأصل في ١١ يناير ٢٠٢٢. تم الاطلاع عليه في ١١ يناير ٢٠٢٢ – عبر جلوب نيوزواير.
  16. 1 2 "جداول المواد الخاضعة للرقابة: وضع داريدوريكسانت في الجدول الرابع" . 7 أبريل 2022. مؤرشف من الأصل في 13 أبريل 2022. تم الاطلاع عليه في 13 أبريل 2022 .المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم .
  17. 1 2 3 4 5 6 7 8 جاكوبسون إل إتش، هوير دي، دي ليسيا إل (مايو 2022). "الهيبوكريتينات (الأوركسينات): الببتيدات العصبية الانتقالية النهائية". مجلة الطب الباطني . 291 (5): 533-556 . doi : 10.1111/joim.13406 . PMID 35043499. S2CID 248119793 .  
  18. 1 2 3 4 5 ماركهام أ (أبريل 2022). " داريدوريكسانت: الموافقة الأولى" . الأدوية . 82 (5): 601-607 . doi : 10.1007/s40265-022-01699- y . PMC 9042981. PMID 35298826. S2CID 247501311 .   
  19. ↑ البدراني، م. س.، البدراني، م. س.، فضلالمولا، ح. أ.، الحسين، أ. م.، أبو بكر، ر. م.، مرغاني، م. م.، وآخرون . (يناير 2023) . "سلامة وفعالية داريدوريكسانت في علاج الأرق: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي للتجارب المعشاة ذات الشواهد". علم الأدوية النفسية السريرية الدولي . 38 (1): 57-65 . doi : 10.1097/YIC.0000000000000425 . PMID 36473030. S2CID 254274701 .   
  20. 1 2 3 4 5 6 دي كريسينزو إف، دالو جي إل، أوستينيللي إي جي، سياباتيني إم، دي فرانكو في، واتانابي إن، وآخرون . (يوليو 2022). "الآثار المقارنة للتدخلات الدوائية في الإدارة الحادة وطويلة الأمد لاضطراب الأرق لدى البالغين: مراجعة منهجية وتحليل تلوي شبكي" . لانسيت . 400 ( 10347). لندن، إنجلترا: 170-184 . doi : 10.1016/S0140-6736(22)00878-9 . hdl : 11380/1288245 . PMID 35843245. S2CID 250536370 .   
  21. 1 2 وانغ ل، بان ي، يي س، غو ل، لو س، داي س، وآخرون . (ديسمبر 2021). "تحليل تلوي شبكي لفعالية أدوية النوم على المدى الطويل والقصير لدى البالغين وكبار السن" . مراجعات علم الأعصاب والسلوك الحيوي . 131 : 489-496 . doi : 10.1016/j.neubiorev.2021.09.035 . PMID 34560134. S2CID 237589779 .   
  22. ↑ ماكيلروي إتش، أوليري بي، أدينا إم، كامبل آر، مونفارد إيه إيه، ماير جي (سبتمبر 2021). " الفعالية المقارنة لليمبوريكسانت وعلاجات الأرق الأخرى: تحليل تلوي شبكي" . مجلة الرعاية المُدارة والصيدلة التخصصية . 27 (9): 1296-1308 . doi : 10.18553/jmcp.2021.21011 . PMC 10394202. PMID 34121443 .  
  23. ↑ شو تي، وو إكس، تشين إس، يانغ واي، يان زد، سونغ زد، وآخرون . (فبراير 2022). " فعالية وسلامة مضادات مستقبلات الأوركسين المزدوجة في الأرق الأولي: مراجعة منهجية وتحليل تلوي شبكي". مجلة مراجعات طب النوم . 61 101573. doi : 10.1016/j.smrv.2021.101573 . PMID 34902823. S2CID 244689706 .   
  24. ↑ كراوس أ، لوت د، بروسي جيه إم، موهلان سي، دينجمانس جيه (يناير 2023). "نمذجة حركية الدواء السكانية لداريدوريكسانت، وهو مضاد جديد لمستقبلات الأوركسين المزدوجة" . CPT : علم قياسات الأدوية وعلم الأدوية النظمية . 12 (1): 74-86 . doi : 10.1002/psp4.12877 . PMC 9835129. PMID 36309969 .  
  25. ↑ كونز د، دوفيلييرز ي، بينيس هـ، غارسيا-بورغيرو د، بلازي ج، سيبوك كينتر د، وآخرون . (يناير 2023). "السلامة والتحمل على المدى الطويل لدواء داريدوريكسانت لدى مرضى اضطراب الأرق" . أدوية الجهاز العصبي المركزي . 37 (1): 93-106 . doi : 10.1007/ s40263-022-00980-8 . PMC 9829592. PMID 36484969 .   
  26. ↑ دانليفي ك (10 مايو 2023). "وزارة الدفاع تدعم دراسة جديدة حول دواء كوفيفيك من شركة إيدورسيا كعلاج لاضطراب ما بعد الصدمة" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 سبتمبر 2023 .
  27. ↑ نوبيل ب، أولي إي، كورتيه ب (ديسمبر 2022). "خطر الانتحار المحتمل مع داريدوريكسانت، علاج جديد للأرق" . مجلة الطب النفسي السريري . 84 (1). doi : 10.4088/JCP.22l14628 . PMID 36479953. S2CID 254315580 .  
  28. ↑ كاتزمان، م. أ.، وكاتزمان ، م. ب. (يناير 2022). "علم الأحياء العصبي لنظام الأوركسين ودوره المحتمل في تنظيم المزاج اللذيذ" . علوم الدماغ . 12 (2): 150. doi : 10.3390/brainsci12020150 . PMC 8870430. PMID 35203914 .  
  29. 1 2 3 4 أوفر م، كيلش د، شويدل ك.أ، دينغمانس ج (مارس 2022). "تقييم احتمالية إساءة استخدام داريدوريكسانت، وهو مضاد مستقبلات أوركسين مزدوج جديد، لدى متعاطي المخدرات المهدئة الترفيهية مقارنةً بسوفوريكسانت وزولبيديم" . مجلة النوم . 45 (3) zsab224. doi : 10.1093/sleep/zsab224 . PMID 34480579 . 
  30. ↑ باتيل كيه في، أسبيسي إيه في، إيفوي كيه إي (أبريل 2015). "سوفوريكسانت: مضاد مزدوج لمستقبلات الأوركسين لعلاج الأرق عند بدء النوم والأرق أثناء استمرار النوم". حوليات العلاج الدوائي . 49 (4): 477-483 . doi : 10.1177/1060028015570467 . PMID 25667197. S2CID 208871440 .  
  31. ↑ مينيو إي، مايلبن دي، فيتز آي، ليجيه دي، زاميت جي، باسيتي سي إل، وآخرون . (فبراير 2022). "سلامة وفعالية داريدوريكسانت لدى مرضى اضطراب الأرق: نتائج تجربتين سريريتين متعددتي المراكز، عشوائيتين، مزدوجتي التعمية، مضبوطتين بالغفل، من المرحلة الثالثة". مجلة لانسيت لعلم الأعصاب . 21 (2): 125-139 . doi : 10.1016/S1474-4422(21)00436-1 . PMID 35065036. S2CID 246054876 .   
  32. ١ ٢ ٣ "رقم الطلب: ٢١٤٩٨٥Orig1s000. مراجعة متكاملة. داريدوريكسانت (كوفيفيك) لعلاج الأرق" (ملف PDF) . مركز تقييم الأدوية والبحوث ( إدارة الغذاء والدواء ). ٢٠٢٢. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ ٤ مارس ٢٠٢٢.
  33. ↑ مركز تقييم الأدوية والأبحاث (10 مارس 2020). "تطوير الأدوية وتفاعلاتها | جدول الركائز والمثبطات والمحفزات" . fda.gov . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف من الأصل في 3 مايو 2019. تم الاطلاع عليه في 5 أبريل 2022 .
  34. 1 2 3 4 5 6 نيكسون جيه بي، مافانجي في، باتريك تي إيه، بيلينجتون سي جيه، كوتز سي إم، تيسكي جيه إيه (مارس 2015). " اضطرابات النوم، والسمنة، والشيخوخة: دور الأوركسين" . مجلة أبحاث الشيخوخة . 20 : 63-73 . doi : 10.1016/j.arr.2014.11.001 . PMC 4467809. PMID 25462194 .  
  35. ↑ تريبر أ، عيساوي ح، ديلاهاي س، غلوتز س، غريمونت ج، مولر س، وآخرون . (مايو 2023). "يحفز CYP3A4 إعادة ترتيب مضاد مستقبلات الأوركسين المزدوج داريدوريكسانت إلى مستقلبات 4-هيدروكسي بيبيريدينول". ChemMedChem . 18 ( 10) e202300030. doi : 10.1002/cmdc.202300030 . PMID 36892179. S2CID 257426668 .   
  36. 1 2 PubChem (22 يونيو 2015). "نيموركسانت" . PubChem . مؤرشف من الأصل في 27 يناير 2022. تم الاسترجاع في 3 مارس 2022 .
  37. 1 2 "كوفيفيك: في انتظار قرار المفوضية الأوروبية" . وكالة الأدوية الأوروبية . 24 فبراير 2022. مؤرشف من الأصل في 27 فبراير 2022. تم الاطلاع عليه في 27 فبراير 2022 .تم نسخ النص من هذا المصدر الذي يخضع لحقوق الطبع والنشر الخاصة بالوكالة الأوروبية للأدوية. يُسمح بإعادة إنتاجه شريطة ذكر المصدر.
  38. ↑ WO 2013182972 ، بوس سي، بروتشي سي، غود إم، هايدمان بي، سيفرلين تي، ويليامز جيه تي، "مشتقات البنزيميدازول-برولين"، نُشر في 12 ديسمبر 2013، مُسجل باسم شركة أكتيليون للأدوية المحدودة 
  39. ↑ تريبر أ، دي كانتر ر، روش س، غاتفيلد ج، بوس س، فون راومر م، وآخرون . (سبتمبر 2017). "استخدام النمذجة الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية القائمة على علم وظائف الأعضاء في اكتشاف مضاد مستقبلات الأوركسين المزدوج ACT-541468" . مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 362 (3): 489-503 . doi : 10.1124/jpet.117.241596 . PMID 28663311. S2CID 11503566 .   
  40. ↑ موهلان سي، جويف بي إي، فان جيرفن جيه، هيوبرجر جيه، دينجمانس جيه (فبراير 2017). "دراسة أولية على البشر لـ ACT-541468، وهو مضاد جديد لمستقبلات الأوركسين المزدوجة: توصيف حركيته الدوائية، وديناميكيته الدوائية، وسلامته، وتحمله". علم الأدوية السريري والعلاجات . 101 (ملحق 1): ص 80.
  41. ↑ بوهلر م، موهلان س، جويف ب.إ، إنجلش س، فان جيرفن ج، بيترز ب، وآخرون . "التوازن الكتلي والتوافر الحيوي المطلق لـ ACT-541468، وهو مضاد مزدوج لمستقبلات الأوركسين، من خلال إعطاء جرعة متتبعة دقيقة وتحليل مطياف الكتلة المعجل في دراسة أولية على البشر". علم الأدوية السريرية والعلاجات . 101 (ملحق 1): ص 57. 
  42. ↑Dunleavy K (7 April 2023). "Idorsia petitions DEA to de-schedule its insomnia drug—plus Merck and Eisai rivals". Fierce Pharma. Fierce Pharma. Retrieved 31 August 2023.
  43. ↑"Quviviq (Daridorexant) recommended for approval in Europe as a new treatment for adults with insomnia disorder" (Press release). 25 February 2022. Archived from the original on 8 April 2022. Retrieved 8 April 2022.
  44. ↑"Search Results - (Emc)". Archived from the original on 19 September 2022. Retrieved 8 April 2022.
  45. ↑"Medicines". European Medicines Agency. 1 January 2021. Archived from the original on 21 August 2022. Retrieved 21 August 2022.
  46. ↑"Home". MHRA Products. 30 October 2005. Archived from the original on 15 August 2022. Retrieved 21 August 2022.
  47. ↑"Micromedex Products". Archived from the original on 23 May 2019. Retrieved 8 April 2022.
  48. ↑Marsh S, Goodier M (14 September 2025). "NHS access to promising sleeping pill daridorexant is patchy, say doctors". The Guardian. Retrieved 31 July 2026.
  49. ↑"Quviviq Product information". Union Register of medicinal products. Retrieved 3 March 2023.
  50. ↑"Idorsia | Media release". www.idorsia.com. Retrieved 5 March 2024.

Further reading