سوفوريكسانت

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

سوفوريكسانت ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري بيلسومرا ، هو دواء مضاد للأوركسين يُستخدم في علاج الأرق . [ 2 ] [ 6 ] وهو مُخصص لعلاج الأرق الذي يتميز بصعوبة بدء النوم و/أو استمراريته لدى البالغين. [ 2 ] [ 6 ] يُساعد سوفوريكسانت على النوم بشكل أسرع ، والنوم لفترة أطول ، وتقليل الاستيقاظ في منتصف الليل ، وتحسين جودة النوم . [ 2 ] [ 6 ] [ 8 ] فعاليته متوسطة، [ 9 ] تُشبه فعالية مضادات الأوركسين الأخرى، لكنها أقل من فعالية البنزوديازيبينات وأدوية Z. [ 10 ] يُؤخذ سوفوريكسانت عن طريق الفم . [ 2 ] [ 11 ] [ 6 ]

تشمل الآثار الجانبية لدواء سوفوريكسانت النعاس ، والنعاس النهاري، والتخدير ، والصداع ، والدوخة ، والأحلام المزعجة ، وجفاف الفم ، وضعف القدرة على القيادة في اليوم التالي. [ 2 ] [ 8 ] [ 12 ] وفي حالات نادرة، قد يحدث شلل النوم ، والهلوسة المرتبطة بالنوم ، وسلوكيات نوم معقدة مثل المشي أثناء النوم ، وأفكار انتحارية . [ 2 ] [ 6 ] [ 9 ] لا يبدو أن التحمل ، أو الاعتماد ، أو أعراض الانسحاب ، أو الآثار الارتدادية تحدث بشكل ملحوظ مع هذا الدواء. [ 2 ] [ 13 ] [ 14 ] سوفوريكسانت هو مضاد مزدوج لمستقبلات الأوركسين (DORA). [ 6 ] يعمل كمضاد مزدوج انتقائي لمستقبلات الأوركسين OX1 و OX2 . [ 6 ] يبلغ نصف عمر الإطراح للدواء 12 ساعة، ويصل إلى ذروة تركيزه في الدم خلال ساعتين إلى ثلاث ساعات تقريبًا. [ 2 ] [ 6 ] على عكس البنزوديازيبينات وأدوية Z، لا يتفاعل السوفوركسانت مع مستقبلات GABA ، بل له آلية عمل مميزة . [ 6 ] [ 15 ]  

بدأ التطوير السريري لدواء سوفوريكسانت في عام 2006 [ 16 ] ، وطُرح للاستخدام الطبي في عام 2014. [ 2 ] [ 17 ] يُصنف هذا الدواء ضمن المواد الخاضعة للرقابة من الفئة الرابعة في الولايات المتحدة، وقد يكون له احتمال ضئيل لإساءة الاستخدام . [ 18 ] [ 2 ] [ 19 ] في أماكن أخرى، مثل أستراليا، يُصرف سوفوريكسانت بوصفة طبية فقط ، ولا يُعد من الأدوية الخاضعة للرقابة . [ 1 ] لا يتوفر سوفوريكسانت في تركيبات جنيسة . [ 11 ] [ 20 ] [ 21 ] إلى جانب سوفوريكسانت، طُرحت أيضًا مضادات أخرى لمستقبلات الأوركسين، مثل ليمبوريكسانت وداريدوريكسانت . [ 22 ] [ 23 ]

الاستخدامات الطبية

يُستخدم دواء سوفوريكسانت لعلاج الأرق ، الذي يتميز بصعوبة بدء النوم و/أو استمراريته، لدى البالغين. [ 2 ] [ 6 ] عند تناوله بجرعة تتراوح بين 15 و20  ملغ، وبحسب الفرق بين العلاج والدواء الوهمي ، فإنه يُقلل وقت بدء النوم بما يصل إلى 10  دقائق، ويُقلل وقت الاستيقاظ بعد بدء النوم بحوالي 15 إلى 30  دقيقة، ويزيد إجمالي وقت النوم بحوالي 10 إلى 20  دقيقة. [ 2 ] كما وجدت مراجعة منهجية وتحليل تجميعي للتجارب المعشاة ذات الشواهد التي أُجريت عام 2017 حول استخدام سوفوريكسانت لعلاج الأرق، أن الدواء يُحسّن بدء النوم الذاتي، وإجمالي وقت النوم الذاتي، وجودة النوم الذاتية عند تقييمها بعد شهر إلى ثلاثة أشهر من العلاج. [ 8 ] ويُقال إن فعالية الجرعات المعتمدة من سوفوريكسانت (≤20  ملغ) في علاج الأرق متواضعة. [ 9 ] [ 24 ] [ 13 ] [ 25 ]

Network meta-analyses have assessed the sleep-promoting effects of suvorexant and have compared them to those of other orexin receptor antagonists like lemborexant and daridorexant as well as to other sleep aids including benzodiazepines, Z-drugs, antihistamines, sedative antidepressants (e.g., trazodone, doxepin, amitriptyline, mirtazapine), and melatonin receptor agonists.[10][26][27][28] A major systematic review and network meta-analysis of insomnia medications published in 2022 found that suvorexant had an effect size (standardized mean difference (SMD)) against placebo for treatment of insomnia at 4 weeks of 0.31 (95% CITooltip confidence interval 0.01 to 0.62).[10] Suvorexant appeared to be similarly effective at 4 weeks to lemborexant (SMD 0.36, 95% CI 0.08 to 0.63) and daridorexant (SMD 0.23, 95% CI –0.01 to 0.48), whereas benzodiazepines and Z-drugs generally showed larger effect sizes (e.g., SMDs of 0.45 to 0.83) and antihistamines (e.g., doxepin, doxylamine, trimipramine) showed more similar efficacy (SMDs of 0.30 to 0.55).[10]

Orexin receptor antagonists like suvorexant increase total sleep time predominantly by increasing rapid eye movement sleep (REM) sleep, whereas they have no effect on or even decrease non-rapid eye movement (NREM) sleep.[29] This is in contrast to most other hypnotics, which either do not affect REM sleep or decrease it.[22] The implications of these differences are not fully clear.[22] Unlike certain other hypnotics like benzodiazepines and Z-drugs, orexin receptor antagonists do not disrupt sleep architecture, and this might provide more restful sleep.[30][31][32][33]

لا يزال من غير الواضح ما إذا كان دواء سوفوريكسانت آمنًا للأشخاص الذين لديهم تاريخ من إدمان المخدرات أو الكحول ، حيث تم استبعاد هؤلاء الأفراد من التجارب السريرية لهذا الدواء. [ 34 ] وقد وجدت مراجعة كوكرين أن سوفوريكسانت فعال في العلاج قصير الأمد لاضطرابات النوم لدى مرضى الخرف مع آثار جانبية قليلة. [ 35 ] ولا يُعرف ما إذا كان سوفوريكسانت فعالًا وآمنًا لعلاج مشاكل النوم لدى الأطفال والمراهقين، إذ لم تتم دراسة هذا الدواء في هذا السياق. [ 2 ]

تمت الموافقة على دواء سوفوريكسانت لعلاج الأرق من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بجرعات تتراوح بين 5 و20  ملغ، ومن قِبل إدارة السلع العلاجية الأسترالية (TGA) ووكالة الأدوية والأجهزة الطبية اليابانية (PMDA) بجرعات 15  ملغ (لكبار السن) و20  ملغ (للبالغين الأصغر سنًا). [ 2 ] [ 6 ] [ 1 ] [ 8 ] في الولايات المتحدة، الجرعة الموصى بها للبدء هي 10  ملغ، والجرعة القصوى الموصى بها هي 20  ملغ. [ 2 ] [ 6 ] كما تم تقديم جرعات أعلى تبلغ 30 و40  ملغ إلى الهيئات التنظيمية للموافقة عليها، ولكن لم يتم اعتمادها لعدم وجود فعالية متفوقة بشكل واضح على الجرعات من 15 إلى 20  ملغ، ولمخاوف بشأن آثارها في اليوم التالي وما يصاحبها من ضعف في الأداء (مثل القيادة ). [ 6 ] [ 34 ] بالإضافة إلى الجرعات السابقة، تم تقييم دواء سوفوريكسانت بجرعات أعلى تصل إلى 100  ملغ في التجارب السريرية. [ 6 ] [ 34 ] [ 36 ] وقد بدت هذه الجرعات الأعلى أكثر فعالية في تعزيز النوم من الجرعات الأقل، ولكنها أحدثت تأثيرات أكبر في اليوم التالي. [ 6 ] [ 34 ] [ 9 ] [ 36 ] أما الجرعات الأقل المعتمدة من سوفوريكسانت في الولايات المتحدة، والتي تتراوح بين 5 و10  ملغ، فلم تخضع لتقييمات مكثفة في التجارب السريرية. [ 24 ] [ 25 ]

توصي المبادئ التوجيهية للممارسة السريرية الصادرة عن الأكاديمية الأمريكية لطب النوم عام ٢٠١٧ باستخدام سوفوريكسانت في علاج الأرق المصاحب لبدء النوم والأرق المصاحب لاستمرار النوم، إلى جانب أدوية نوم أخرى متنوعة. [ ٣٧ ] لا تُستخدم مضادات مستقبلات الأوركسين كعلاج أولي للأرق نظرًا لتكلفتها العالية والمخاوف المتعلقة بإمكانية إساءة استخدامها . [ ٢٦ ] لا تتوفر حتى الآن تركيبات عامة من مضادات مستقبلات الأوركسين، بما في ذلك سوفوريكسانت. [ ١١ ] [ ٢٠ ] [ ٢١ ]

النماذج المتاحة

يتوفر دواء سوفوريكسانت على شكل أقراص مغلفة بغشاء رقيق بتركيزات  5 و10 و15 و20 ملغ . [ 2 ] [ 11 ] [ 19 ] ويُباع في عبوات شريطية تحتوي على 10 أو 30 قرصًا ، بالإضافة إلى عبوات بداية العلاج التي تحتوي على 3 أقراص. ويختلف توفر هذه العبوات باختلاف البلدان. ​​[ 2 ] [ 1 ]

موانع الاستخدام

يُمنع استخدام سوفوريكسانت لدى مرضى الناركوليبسيا لأنه قد يُفاقم أعراضهم. [ 2 ] [ 9 ] وهذا هو مانع الاستخدام المطلق الوحيد له . [ 2 ] لم يُدرس سوفوريكسانت لدى مرضى القصور الكبدي الحاد ، ولا يُنصح باستخدامه لهؤلاء المرضى لاحتمالية زيادة تعرضهم له. [ 2 ] من جهة أخرى، يُمكن استخدام سوفوريكسانت لدى مرضى القصور الكبدي الخفيف إلى المتوسط، وكذلك مرضى القصور الكلوي مهما كانت شدته، ولا يلزم تعديل الجرعة في هذه الحالات. [ 2 ] لا يُنصح بالاستخدام المتزامن لسوفوريكسانت مع مثبطات CYP3A4 القوية لاحتمالية زيادة تعرض الجسم له، بينما قد يؤدي استخدامه المتزامن مع محفزات CYP3A4 القوية إلى انخفاض فعاليته. [ ٢ ] ينبغي استخدام سوفوريكسانت بحذر لدى الأشخاص الذين لديهم تاريخ من إساءة استخدام المخدرات أو إدمان الكحول، نظرًا لتأثيراته المُحفزة للإدمان واحتمالية إساءة استخدامه عند تناول جرعات أعلى من الجرعات المُعتمدة للاستخدام العلاجي. [ ٢ ] [ ٣٨ ] وبالمثل، ينبغي استخدام سوفوريكسانت بحذر لدى الأشخاص الذين لديهم تاريخ من الاكتئاب أو الميول الانتحارية، لأنه قد يزيد، في حالات نادرة، من الأفكار الانتحارية . [ ٢ ] [ ٦ ] [ ٩ ] يُستخدم هذا الدواء للبالغين وكبار السن، ولكنه لم يُدرس لدى الأطفال والمراهقين، وبالتالي لا يُنصح باستخدامه لهذه الفئة. [ ٢ ]

أظهر دواء سوفوريكسانت تأثيرات مشوهة للأجنة في الحيوانات، مثل انخفاض وزن الجسم، عند جرعات أعلى بكثير من تلك المعتمدة للاستخدام العلاجي لدى البشر. [ 2 ] [ 39 ] لم تُثبت التأثيرات المشوهة للأجنة عند استخدام جرعات علاجية من سوفوريكسانت لدى البشر بسبب نقص الأبحاث والبيانات المتاحة. [ 2 ] [ 39 ] يُصنف سوفوريكسانت ضمن فئة C للحمل في الولايات المتحدة. [ 39 ] من غير المعروف ما إذا كان سوفوريكسانت موجودًا في حليب الثدي ، أو ما إذا كان يؤثر على الرضاعة الطبيعية ، أو ما إذا كان يؤثر على الرضع. [ 2 ] مع ذلك، وُجد أن سوفوريكسانت موجود في حليب الثدي لدى الفئران، ومن المرجح أن يكون هذا هو الحال لدى البشر أيضًا. [ 2 ] [ 39 ] لا يُنصح باستخدام سوفوريكسانت لدى النساء الحوامل والمرضعات إلا إذا كانت الفائدة المرجوة تفوق الضرر المحتمل على الطفل. [ 2 ] [ 39 ]

تأثيرات جانبية

 تشمل الآثار الجانبية للسوفوريكسانت (بجرعات 15-20 ملغ) النعاس (7% مقابل 3% للدواء الوهمي ) والصداع (7% مقابل 6% للدواء الوهمي). [ 2 ] ويبدو أن النعاس مع السوفوركسانت يعتمد على الجرعة ، حيث تبلغ نسبته 2% عند 10  ملغ، و5% عند 20  ملغ، و10-12% عند 40  ملغ، و11-12% عند 80  ملغ، مقارنةً بـ 0.4% للدواء الوهمي . [ 2 ] [ 6 ] أما الآثار الجانبية الأقل شيوعًا (بجرعات 15-20  ملغ) فقد تشمل الدوخة (3% مقابل 2% للدواء الوهمي)، والأحلام المزعجة (2% مقابل 1% للدواء الوهمي)، والإسهال (2% مقابل 1% للدواء الوهمي)، وجفاف الفم (2% مقابل 1% للدواء الوهمي)، وعدوى الجهاز التنفسي العلوي (2% مقابل 1% للدواء الوهمي)، والسعال ( 2% مقابل 1% للدواء الوهمي). [ 2 ]  كما وُجد أن الجرعات العالية من سوفوريكسانت (80 ملغ) تُسبب زيادة في حدوث الدوخة (5% مقابل 0% للدواء الوهمي) والأحلام غير الطبيعية (5% مقابل 1% للدواء الوهمي). [ 6 ]

في حالات أقل شيوعًا، قد يُسبب دواء سوفوريكسانت شلل النوم ، والهلوسة التنويمية والاستيقاظية ، وسلوكيات نوم معقدة (بنسبة 0.2-0.6% مقابل 0% للدواء الوهمي). [ 2 ] [ 9 ] تشمل سلوكيات النوم المعقدة المشي أثناء النوم ، والقيادة أثناء النوم ، والانخراط في أنشطة أخرى أثناء عدم اليقظة التامة (مثل إعداد الطعام أو تناوله، وإجراء المكالمات الهاتفية، وممارسة الجنس ). [ 2 ] قد تحدث أيضًا، في حالات نادرة، أعراض أخرى شبيهة بالنوم القهري ، مثل النوبات المفاجئة من فقدان التوتر العضلي (ضعف مفاجئ أو شلل). [ 24 ] [ 9 ] قد يُسبب سوفوريكسانت أحيانًا تفاقم الاكتئاب أو الأفكار الانتحارية . [ 2 ] [ 6 ] لوحظ في التجارب السريرية زيادة في الأفكار الانتحارية مرتبطة بالجرعة، وفقًا لمقياس كولومبيا لتقييم شدة الانتحار، مع استخدام سوفوريكسانت، على الرغم من أن المعدلات كانت منخفضة جدًا (0.2% (1/493) عند الجرعات المنخفضة (15-20 ملغ) و0.4% (5/1291) عند الجرعات العالية (30-40 ملغ) مقارنةً بـ 0.1% (1/1025) مع الدواء الوهمي). [ 2 ] [ 6 ] ومع ذلك، ذُكر أيضًا أن الأفكار الانتحارية سُجلت لدى 0% إلى 1.6% من الأشخاص الذين تناولوا 10 إلى 20 ملغ، ولدى 3.4% إلى 8.2% ممن تناولوا 40 إلى 80 ملغ، مقارنةً بـ 0% إلى 0.3% مع الدواء الوهمي. [ 9 ] تُعتبر الأفكار الانتحارية مع سوفوريكسانت خفيفة. [ 6 ] [ 9 ] على أي حال، يُنصح بالحذر عند استخدام سوفوريكسانت لدى مرضى الاكتئاب، ويجب تقييم الأشخاص الذين يعانون من تفاقم الاكتئاب أو الأفكار الانتحارية على الفور. [ 9 ] [ 2 ] بالإضافة إلى بيانات التجارب السريرية، نُشرت حالةٌ موثقةٌ لتفاقم سريع للاكتئاب وظهور أفكار انتحارية مع استخدام سوفوريكسانت. [ 40 ] [ 41 ]    

تمت دراسة تأثيرات دواء سوفوريكسانت في اليوم التالي. [ 2 ] بالإضافة إلى تأثيره الجانبي المتمثل في النعاس أثناء النهار، قد يُقلل سوفوريكسانت، بشكلٍ متناسب مع الجرعة، من اليقظة والتناسق الحركي ، ويُضعف القدرة على القيادة . [ 2 ] [ 8 ] كما قد يزيد من خطر النوم أثناء القيادة. [ 2 ] وُجد أن القدرة على القيادة تتأثر سلبًا عند تناول جرعات 20 و40  ملغ في الدراسات السريرية. [ 2 ] قد يحدث ضعف في القدرة على القيادة أيضًا مع جرعات أقل من سوفوريكسانت نظرًا لاختلاف حساسية الأفراد للدواء. [ 2 ] في ثلاث من أربع دراسات، لم يكن لجرعة 30 ملغ من سوفوريكسانت أي تأثير على الذاكرة أو التوازن  في اليوم التالي ، بينما في الدراسة المتبقية، لوحظ انخفاض في استرجاع الكلمات الصباحية مع جرعة 40 ملغ، وزيادة في تمايل الجسم مع جرعتي 20 و40 ملغ. [ 2 ] في دراسة أخرى أجريت على كبار السن الذين استيقظوا ليلاً، لوحظ ضعف التوازن بعد ساعة ونصف من تناول 30 ملغ من السوفوركسانت، بينما لم تتأثر الذاكرة. [ 2 ]    

أظهرت مراجعة منهجية وتحليل تجميعي أُجريا عام ٢٠١٧ حول استخدام دواء سوفوريكسانت لعلاج الأرق، أن هذا الدواء يزيد بشكل ملحوظ من معدل النعاس بمقدار ٣.٥ أضعاف، والنعاس/التخدير أثناء النهار بمقدار ٣.١ أضعاف، والتعب بمقدار ٢.١ ضعف، والأحلام المزعجة بمقدار ٢.١ ضعف، وجفاف الفم بمقدار ٢.٠ ضعف. [ ٨ ] [ ٣٠ ] في المقابل، لم يختلف سوفوريكسانت بشكل ملحوظ عن الدواء الوهمي في معدلات أي من الآثار الجانبية الأخرى التي تم تقييمها. [ ٨ ] [ ٣٠ ] وشملت هذه الآثار الجانبية آلام الظهر ، والإسهال ، والدوخة، والسقوط، والصداع، وحوادث السيارات / مخالفات المرور ، والتهاب البلعوم الأنفي ، والغثيان ، واحتمالية إساءة استخدام الدواء ، والأفكار الانتحارية، واضطرابات النوم المعقدة، والهلوسة التنويمية أو الاستيقاظية، وشلل النوم. [ 8 ] ازداد الخطر الإجمالي لأي حدث ضار بمقدار 1.07 ضعف، بينما لم يتغير معدل التوقف عن العلاج بسبب الأحداث الضارة ( RR = 0.93، فاصل الثقة 95 % = 0.60 إلى 1.44). [ 8 ]

لا يبدو أن هناك تحملاً أو اعتماداً أو أعراض انسحاب أو ارتداد تحدث مع دواء سوفوريكسانت في علاج الأرق بالجرعات المدروسة. [ 2 ] [ 13 ] [ 14 ] في دراسات سريرية استمرت ثلاثة أشهر، لم يُلاحظ أي ارتداد للأرق، كما تم تقييمه من خلال قياسات بدء النوم أو استمراريته، عند التوقف عن تناول سوفوريكسانت بجرعات تتراوح بين 15 و40 ملغ. [ 2 ] وبالمثل، لم تُلاحظ أي أعراض انسحاب عند التوقف عن تناول سوفوريكسانت بهذه الجرعات. [ 2 ] ومع ذلك، في تقارير أخرى، لوحظ بعض التحمل، كما تم تقييمه من خلال انخفاض النعاس وارتداد الأرق عند التوقف عن تناول الدواء. [ 42 ] [ 12 ] [ 13 ] 

تعمل الببتيدات العصبية للأوركسين على تعزيز إشارات مسار المكافأة الدوباميني في الدماغ المتوسط ، ويُعتقد أنها تُعزز الشعور بالمتعة . [ 43 ] [ 44 ] [ 22 ] [ 45 ] في المقابل، قد يؤدي انخفاض إشارات الأوركسين إلى انخفاض الشعور بالمتعة ، وتُعد مضادات مستقبلات الأوركسين ذات أهمية في العلاج المحتمل للإدمان . [ 43 ] [ 44 ] [ 22 ] [ 45 ] وتماشياً مع هذه النتائج، لم يُظهر السوفوركسانت ومضادات مستقبلات الأوركسين الأخرى أي احتمالية لإساءة الاستخدام في الدراسات الحيوانية التي أُجريت على الفئران والرئيسيات غير البشرية. [ 19 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] مع ذلك، وعلى نحوٍ مُفارِق، أظهرت مُضادات مُستقبلات الأوركسين، بما في ذلك سوفوريكسانت، وليمبوريكسانت ، وداريدوريكسانت ، استجاباتٍ مُتّسقةً تجاه الدواء في الدراسات البشرية التي أُجريت على مُستخدمي المُهدئات الترفيهية . [ 2 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 38 ] أظهر سوفوريكسانت بجرعاتٍ أعلى من الجرعات المُعتمدة (40، 80، و150 ملغ مُقارنةً بالجرعة القصوى المُوصى بها وهي 20 ملغ) استجابةً مُماثلةً تجاه دواء زولبيديم (15 و30 ملغ) لدى هؤلاء الأفراد. [ 2 ] [ 34 ] [ 19 ] [ 38 ] [ 51 ] من ناحية أخرى، أظهر انخفاضًا في احتمالية إساءة الاستخدام في جميع المقاييس الأخرى (بما في ذلك معدل إجمالي لأحداث الآثار الجانبية المحتملة لسوء الاستخدام بنسبة 58% للزولبيديم و31% للسوفوريكسانت). [ 34 ] [ 19 ] في دراسة أخرى، أظهر السوفوريكسانت بجرعة 150 ملغ استحسانًا أكبر للدواء مقارنةً بالداريدوريكسانت (50 ملغ)، ولكن استحسانًا مشابهًا للزولبيديم (30 ملغ) والجرعات الأعلى من الداريدوريكسانت (100-150 ملغ) لدى مستخدمي المهدئات الترفيهية. [ 49 ] [ 38 ] لم تكن هناك علاقة واضحة بين الجرعة والاستجابة.       فيما يتعلق بمؤشرات إساءة الاستخدام المحتملة مع سوفوريكسانت، على عكس زولبيديم. [ 19 ] [ 51 ] في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية، تم الإبلاغ عن أحداث ضائرة ناتجة عن إساءة الاستخدام لدى 3.0% من المرضى الذين تناولوا الدواء الوهمي، و4.1% ممن تناولوا 15 أو 20  ملغ من سوفوريكسانت، و2.6% ممن تناولوا 30 أو 40  ملغ من سوفوريكسانت. [ 19 ] يُعتبر احتمال إساءة استخدام سوفوريكسانت ضئيلاً للغاية، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد خصائص إساءة استخدام مضادات مستقبلات الأوركسين. [ 2 ] [ 19 ] [ 46 ] على أي حال، يُعد سوفوريكسانت مادة خاضعة للرقابة في الولايات المتحدة نظرًا للمخاوف بشأن إمكانية إساءة استخدامه. [ 2 ] [ 6 ] [ 19 ]

إلى جانب آثاره الجانبية الذاتية، وُجد أن دواء سوفوريكسانت يُسبب ارتفاعًا في مستويات الكوليسترول في الدم يتناسب مع الجرعة في التجارب السريرية. [ 2 ] [ 25 ] وقد بلغت هذه التغيرات في مستويات الكوليسترول +1.2  ملغم/ديسيلتر عند جرعة 10  ملغم، و+2.3  ملغم/ديسيلتر عند جرعة 20  ملغم، و+3.1  ملغم/ديسيلتر عند جرعة 40  ملغم، و+6.0  ملغم/ديسيلتر عند جرعة 80  ملغم، مقارنةً بانخفاض قدره -3.7  ملغم/ديسيلتر في مجموعة الدواء الوهمي. [ 2 ] [ 25 ] على الرغم من أن الزيادات في مستويات الكوليسترول مع الجرعات المعتمدة من سوفوريكسانت (10-20  ملغم) طفيفة، إلا أنها قد تكون ذات أهمية على المدى الطويل من العلاج. [ 25 ]

أظهرت دراسات مبكرة أُجريت على القوارض أن الأوركسينات (المشتقة من الكلمة اليونانية " orexis " التي تعني "الشهية") تحفز الشهية وسلوك التغذية وزيادة الوزن ، بينما تعمل مضادات مستقبلات الأوركسين على تثبيط هذه التأثيرات. [ 52 ] [ 53 ] [ 6 ] ومع ذلك، كانت نتائج الدراسات اللاحقة على الحيوانات أكثر تباينًا، حيث كانت التأثيرات محدودة وتعتمد على سلالة الحيوان . [ 52 ] [ 53 ] [ 6 ] أما في البشر، فلم يُلاحظ أن مضادات مستقبلات الأوركسين، بما في ذلك السوفوركسانت، تؤثر على وزن الجسم في تجارب سريرية دقيقة استمرت لمدة تصل إلى 12 إلى 14  شهرًا. [ 53 ] [ 6 ]

جرعة زائدة

There is limited experience with overdose of suvorexant.[2] Suvorexant has been assessed in single doses of as high as 240 mg in clinical studies.[2][7][6][19] The medication dose-dependently produces somnolence.[2] High doses of suvorexant may also cause sleep-onset paralysis in some individuals (2% incidence at doses of 40–240 mg).[6] Treatment of suvorexant overdose is based on symptoms and is supportive.[2]Gastric lavage may be used where appropriate whereas the value of dialysis has not been determined.[2] Because suvorexant has high plasma protein binding, hemodialysis is not expected to enhance elimination of suvorexant.[2]

Interactions

يمكن لمثبطات CYP3A4 أن تزيد من التعرض للسوفوريكسانت، بينما يمكن لمحفزات CYP3A4 أن تقلل من هذا التعرض. [ 2 ] [ 14 ] [ 54 ] وقد أدى الجمع بين السوفوريكسانت ومثبط CYP3A4 القوي كيتوكونازول إلى زيادة التعرض الكلي للسوفوريكسانت بمقدار 2.79 ضعفًا، وزيادة مستويات الذروة بمقدار 1.25 ضعفًا تقريبًا. كما أدى الجمع بينه وبين مثبط CYP3A4 المتوسط ​​ديلتيازيم إلى زيادة التعرض الكلي للسوفوريكسانت بمقدار 2.05 ضعفًا، وزيادة مستويات الذروة بمقدار 1.25 ضعفًا تقريبًا. في المقابل، أدى الجمع بينه وبين محفز CYP3A4 القوي ريفامبين إلى انخفاض التعرض الكلي للسوفوريكسانت بنسبة 88%، وانخفاض مستويات الذروة بنسبة 65% تقريبًا. [ 2 ] [ 5 ] [ 54 ] ازداد نصف عمر إطراح السوفوركسانت (حوالي 12  ساعة للسوفوريكسانت وحده) إلى 19.4  ساعة مع الكيتوكونازول وإلى 16.1  ساعة مع الديلتيازيم، بينما انخفض إلى 7.7  ساعة مع الريفامبين. [ 55 ] [ 54 ] لا يُنصح بالاستخدام المتزامن للسوفوريكسانت مع مثبطات CYP3A4 القوية، بينما يُنصح بجرعات أقل من السوفوركسانت مع مثبطات CYP3A4 المتوسطة (  جرعة ابتدائية 5 ملغ وجرعة قصوى 10  ملغ عمومًا). [ 2 ] قد يؤدي الانخفاض الكبير في تعرض الجسم للسوفوريكسانت مع محفزات CYP3A4 القوية إلى فقدان فعاليته. [ 2 ] لا يبدو أن السوفوركسانت قد خضع للتقييم عند استخدامه مع محفزات CYP3A4 المتوسطة (مثل المودافينيل ). [ 2 ] [ 5 ] [ 54 ]

تشمل أمثلة معدلات CYP3A4 المهمة التي من المتوقع أن تتفاعل مع سوفوريكسانت مثبطات CYP3A4 القوية مثل بوسبريفير ، كلاريثروميسين ، كونيفابتان ، إندينافير ، إيتراكونازول ، كيتوكونازول ، لوبينافير ، نيفازودون ، نيلفينافير ، بوساكونازول ، ريتونافير ، ساكوينافير ، تيلابريفير ، وتيليثروميسين (لا يُنصح بالاستخدام المتزامن)؛ ومثبطات CYP3A4 المتوسطة مثل أمبرينافير ، أبريبيتانت ، أتازانافير ، سيبروفلوكساسين ، ديلتيازيم ، درونيدارون ، إريثروميسين ، فلوكونازول ، فلوفوكسامين ، فوسامبرينافير ، عصير الجريب فروت ، إيماتينيب ، وفيراباميل (يوصى بجرعات أقل من سوفوريكسانت)؛ والمحفزات القوية لإنزيم CYP3A4 ، مثل أبالوتاميد ، وكاربامازيبين ، وإيفافيرينز ، وإنزالوتاميد ، وفينيتوين ، وريفامبين ، ونبتة سانت جون (المتوقع أن تقلل من فعالية سوفوريكسانت). [ 2 ] [ 56 ] [ 14 ]

قد يؤدي تناول سوفوريكسانت بالتزامن مع مثبطات أخرى للجهاز العصبي المركزي ، مثل الكحول ، والبنزوديازيبينات ، والمواد الأفيونية ، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ، إلى زيادة خطر تثبيط الجهاز العصبي المركزي وضعف الأداء النهاري . [ 2 ] لا يبدو أن الكحول وسوفوريكسانت يتفاعلان من حيث الحركية الدوائية، ولكن لا يُنصح بتناول الكحول مع سوفوريكسانت بسبب تثبيط الجهاز العصبي المركزي التراكمي. [ 2 ] قد يكون من الضروري تعديل الجرعة عند استخدام سوفوريكسانت مع مثبطات أخرى للجهاز العصبي المركزي. [ 2 ] لا يُنصح باستخدام سوفوريكسانت مع أدوية أخرى تُستخدم في علاج الأرق. [ 2 ]

لا يُتوقع أن يُسبب السوفوركسانت تثبيطًا أو تحفيزًا ذا دلالة سريرية لإنزيمات السيتوكروم P450 المختلفة ونواقل الأدوية . [ 2 ] وقد وُجد أنه لا يؤثر بشكل كبير على الحركية الدوائية للميدازولام ( ركيزة CYP3A4 )، والوارفارين ( ركيزة CYP2C9 )، والديجوكسين ( ركيزة بروتين P-glycoprotein )، أو حبوب منع الحمل المركبة . [ 2 ] ومع ذلك، قد يؤدي تناول السوفوركسانت بالتزامن مع الديجوكسين إلى زيادة طفيفة في تعرض الجسم للديجوكسين نتيجة تثبيط بروتين P-glycoprotein المعوي بواسطة السوفوركسانت. [ 2 ] يجب مراقبة تركيزات الديجوكسين أثناء تناول السوفوركسانت والديجوكسين معًا. [ 2 ]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

يعمل السوفوركسانت كمضاد انتقائي مزدوج لمستقبلات الأوركسين (الهيبوكريتين) OX1 و OX2 . [ 14 ] [ 57 ] تُعد هذه المستقبلات الأهداف البيولوجية للببتيدات العصبية الداخلية المحفزة لليقظة ، الأوركسين -أ والأوركسين -ب . [ 22 ] تبلغ ألفة ارتباط السوفوركسانت (Ki ) بمستقبلات الأوركسين البشرية 0.55 نانومتر لمستقبل OX1 و 0.35 نانومتر لمستقبل OX2 . [ 57 ] [ 2 ] [ 5 ] أما فعالية التثبيط الوظيفي ( Kb ) للسوفوريكسانت بمستقبلات الأوركسين البشرية فتبلغ 65 نانومتر لمستقبل OX1 و 41 نانومتر لمستقبل OX2 . [ 57 ] لذا، يُظهر السوفوركسانت تقاربًا مماثلًا ونشاطًا مضادًا لمستقبلات الأوركسين 1 و 2 في المختبر . [ 14 ] [ 57 ] يتميز السوفوركسانت بانتقائية عالية لمستقبلات الأوركسين مقارنةً بعدد كبير من الأهداف الأخرى (170 مستقبلًا ، وإنزيمًا ، وناقلًا تم فحصها خارج الهدف ). [ 6 ] [ 58 ] على عكس بعض المهدئات والمنومات الأخرى، فإن السوفوركسانت ليس من البنزوديازيبينات أو أدوية Z ، ولا يتفاعل مع مستقبلات GABA . [ 6 ] [ 15 ] [ 5 ]    

آلية العمل

يُعتقد أن دواء سوفوريكسانت يُمارس تأثيراته العلاجية في علاج الأرق عن طريق حجب مستقبلات الأوركسين، وبالتالي تثبيط تأثيرات ببتيدات الأوركسين العصبية الداخلية المحفزة لليقظة، الأوركسين-أ والأوركسين-ب. [ 2 ] [ 57 ] تُنتَج ببتيدات الأوركسين العصبية حصريًا بواسطة مجموعة صغيرة نسبيًا تتراوح بين 20,000 و80,000 عصبون، تقع في منطقة ما تحت المهاد الجانبية في الدماغ . [ 59 ] [ 60 ] تمتد هذه العصبونات على نطاق واسع في جميع أنحاء الدماغ، وتتوسط الإشارات الاستثارية إلى المراكز الرئيسية المشاركة في تنظيم دورة النوم والاستيقاظ ، بما في ذلك النواة الزرقاء النورأدرينالية ، والنواة الحدبية الثديية الهيستامينية ، ونواة الرفاء السيروتونينية ، والمنطقة السقيفية البطنية الدوبامينية . [ 59 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 60 ] [ 63 ] يُظهر نظام الأوركسين إيقاعًا يوميًا في نشاطه، حيث يكون نشاطه مرتفعًا أثناء اليقظة ومنخفضًا أو معدومًا أثناء النوم أو في الليل. [ 59 ] [ 5 ] [ 64 ] كما يكون نشاط نظام الأوركسين أثناء اليقظة أعلى مع التنشيط السلوكي ومع المشاعر الشديدة. [ 65 ] [ 59 ]

الناركوليبسيا اضطراب نوم مزمن يتميز بالنعاس المفرط أثناء النهار ، ونوبات فقدان التوتر العضلي المفاجئة ، وشلل النوم ، والهلوسات التنويمية ، بالإضافة إلى نوبات النوم وتقطع النوم . [ 66 ] [ 62 ] يُعتقد أن الناركوليبسيا المصحوبة بفقدان التوتر العضلي المفاجئ، والمعروفة أيضًا بالناركوليبسيا من النوع الأول ، ناجمة عن فقدان الخلايا العصبية المنتجة للأوركسين في منطقة ما تحت المهاد الجانبية، وربما يكون ذلك بوساطة آليات المناعة الذاتية المرتبطة بمحفزات بيئية لدى الأفراد ذوي الاستعداد الوراثي . [ 66 ] [ 65 ] يُلاحظ فقدان ما بين 80% إلى 100% من الخلايا العصبية المنتجة للأوركسين في منطقة ما تحت المهاد الجانبية، وانخفاض مستويات الأوركسين-أ في السائل النخاعي الشوكي إلى مستويات منخفضة جدًا أو غير قابلة للكشف لدى المصابين بالناركوليبسيا. [ 61 ] [ 66 ] [ 65 ] وبالمثل، فإن مرض النوم القهري المصحوب بالشلل المفاجئ لدى الكلاب ينتج عن طفرة في الجين المسؤول عن ترميز مستقبل OX2 ، وتُظهر الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى جينات ترميز بروتينات نظام الأوركسين، مثل بروتين ما قبل الأوركسين أو مستقبل OX2، نمطًا ظاهريًا مشابهًا لمرض النوم القهري . [ 61 ] [ 66 ] على الرغم من وجود فرط النعاس في مرض النوم القهري، فإن الأشخاص المصابين به لا ينامون أكثر من الأشخاص الطبيعيين، بل يعانون من نعاس مفرط ونوم نهاري مصحوب باضطراب في النوم ليلًا. [ 62 ] [ 24 ] وعادةً لا يشعرون بالراحة الكافية خلال النهار. [ 24 ] بالإضافة إلى مرض النوم القهري، قد يكون نظام الأوركسين متورطًا أيضًا في مسببات الأرق. [ 67 ] [ 59 ] بالإضافة إلى ذلك، يبدو أن إشارات الأوركسين تتغير مع التقدم في العمر، وقد يكون لهذا علاقة باضطرابات النوم المرتبطة بالعمر . [ 67 ] [ 68 ]

من المتوقع أن تُحدث مضادات مستقبلات الأوركسين تأثيرات مشابهة لتلك التي تحدث في حالة التغفيق. [ 24 ] [ 52 ] [ 59 ] ومع ذلك، فإن تأثيرات التثبيط الدوائي العابر لمستقبلات الأوركسين ليست بالضرورة مماثلة لتلك التي تحدث في حالة نقص الأوركسين المزمن والشديد في التغفيق. [ 57 ] [ 52 ] [ 59 ] [ 69 ] يُنتج تعديل إشارات الأوركسين باستخدام مضادات مستقبلات الأوركسين تأثيرات تظهر بشكل أكبر في الليل عندما تكون مستويات الدواء مرتفعة، وبشكل أقل خلال النهار عندما تكون مستوياته منخفضة. [ 24 ] [ 59 ] بالإضافة إلى ذلك، قد تحدث تغيرات عصبية طويلة الأمد في حالة التغفيق للتعويض عن نقص الأوركسين في هذه الحالة. [ 57 ] [ 52 ] [ 59 ] [ 69 ] في الحيوانات والبشر، تُحفز مُنشطات مستقبلات الأوركسين، مثل الأوركسين-أ ودانافوريكستون، اليقظة والنشاط الحركي بشكلٍ يعتمد على الجرعة [ 62 ] [ 22 ] [ 64 ] ، بينما تُقلل مُثبطات مستقبلات الأوركسين، مثل سوفوركسانت، النشاط الحركي بشكلٍ مؤقت، وتُعزز النوم بشكلٍ يعتمد على الجرعة [ 30 ] [ 31 ] . يُمكن لمُثبطات مستقبلات الأوركسين الحادة أن تُعزز النوم في الحيوانات بدرجةٍ أكبر مما يحدث في حالة فقدان نظام الأوركسين الشبيه بالنوم القهري [ 52 ] . بالإضافة إلى ذلك، لم يُلاحظ حدوث نوبات فقدان التوتر العضلي إلا نادرًا أو لم يُلاحظ أي حدوث على الإطلاق، حتى مع الجرعات العالية من مُثبطات مستقبلات الأوركسين، في الحيوانات والبشر. [ 57 ] [ 52 ] [ 59 ] [ 70 ] من غير المعروف ما إذا كان الاستخدام طويل الأمد لمضادات مستقبلات الأوركسين قد يُحدث تغيرات عصبية تعويضية أو أعراضًا شبيهة بالنوم القهري. [ 57 ] ومع ذلك، تشير دراسة حيوانية تناولت جرعات عالية مزمنة من السوفوركسانت، والتي أظهرت تطور تغيرات شبيهة بالنوم القهري، إلى أن هذا قد يكون ممكنًا. [ 71 ]

Endogenous orexinergic tone is expected to play an important moderating influence in terms of the effects of orexin receptor modulators.[5] As an example, rising orexin levels during the day may help to competitively offset the next-day residual effects of nightly-dosed orexin receptor antagonists.[5]

Pharmacokinetics

Suvorexant levels over a period of 48 hours with single oral doses of 10, 50, and 100 mg suvorexant in healthy young men.[36][6] The half-lives with these doses in the study were 9.0 hours, 10.8 hours, and 13.1 hours, respectively.[36][6]
Suvorexant levels with single and repeated daily oral doses of 10 to 100 mg on days 1, 3, and 14 in healthy men.[72]

Absorption

The absolute bioavailability of suvorexant is 82% at a dose of 10 mg.[2] Suvorexant exposure does not increase dose-proportionally over a dose range of 10 to 100 mg, which is likely due to decreased absorption at higher doses.[2][5][72] Exposure to suvorexant increases by about 75% with a doubling of dose from 20 mg to 40 mg.[5] The time to peak levels of suvorexant is 2 to 3 hours regardless of dose but with wide variation (range 30 minutes to 8 hours).[2][6] Taking suvorexant with food does not modify suvorexant peak levels or area-under-the-curve levels (overall exposure) but does delay the time to peak concentrations by about 1.5 hours.[2]Steady-state levels of suvorexant with once-daily continuous administration are reached within 3 days.[2][5] Levels of suvorexant accumulate minimally, by about 1.2- to 1.6-fold, with repeated once-daily administration.[5][2]

Distribution

يبلغ حجم توزيع السوفوركسانت حوالي 49  لترًا. [ 2 ] وهو يعبر الحاجز الدموي الدماغي ويتوزع في الجهاز العصبي المركزي . [ 57 ]

يتميز دواء سوفوريكسانت بقدرة عالية على الارتباط ببروتينات البلازما (99.5%). [ 6 ] [ 2 ] ويرتبط بالألبومين وبروتين ألفا 1 الحمضي السكري (أوروسوموكويد). [ 2 ]

الاسْتِقْلاب

يتم استقلاب السوفوركسانت بشكل أساسي عن طريق الهيدروكسيل بواسطة إنزيمات CYP3A . [ 2 ] [ 7 ] يساهم CYP2C19 أيضًا في استقلاب السوفوركسانت بدرجة طفيفة. [ 2 ] الأشكال الرئيسية المتداولة هي السوفوركسانت ومستقلبه هيدروكسي سوفوريكسانت. [ 2 ] من غير المتوقع أن يكون لمستقلب هيدروكسي سوفوريكسانت (M9) نشاط دوائي . [ 2 ] [ 7 ] أظهر هيدروكسي سوفوريكسانت ألفة أقل بعشرة أضعاف لمستقبلات الأوركسين مقارنةً بالسوفوريكسانت في المختبر ، وكان ركيزة لبروتين P-glycoprotein مما يجعل من غير المرجح أن يعبر الحاجز الدموي الدماغي ، ولم يُظهر تأثيرات مهدئة في الدراسات الحيوانية. [ 7 ] للسوفوريكسانت أيضًا العديد من المستقلبات الثانوية الأخرى. [ 7 ]

الاستبعاد

يُطرح دواء سوفوريكسانت بشكل رئيسي عن طريق عملية الأيض. [ 2 ] ويُفرز في المقام الأول في البراز (66%)، غالباً على شكل نواتج أيضية، وبنسبة أقل في البول (23%). [ 2 ] [ 5 ]

يبلغ نصف عمر إطراح السوفوركسانت عند جرعة 40  ملغ 12.2  ساعة، ويتراوح بين 8 و19  ساعة. [ 2 ] [ 5 ] [ 7 ] [ 6 ] وفي دراسة أخرى، بلغ نصف عمر السوفوركسانت 15  ساعة، ويتراوح بين 10 و22  ساعة. [ 2 ] وفي دراسة أخرى، كانت أنصاف أعمار السوفوركسانت (المتوسط ​​± الانحراف المعياري) 9.0 ± 7.2  ساعة عند جرعة 10  ملغ، و10.8 ± 3.6  ساعة عند جرعة 50  ملغ، و13.1 ± 5.8  ساعة عند جرعة 100  ملغ. [ 6 ] ومع جرعات تتراوح بين 120 و240  ملغ، تراوحت أنصاف أعمار السوفوركسانت بين 12.1 و14.5  ساعة لدى الذكور الأصحاء الشباب، وبين 14.4 و15.8  ساعة لدى الإناث الأصحاء الشابات. [ 7 ] نصف عمر المستقلب غير النشط للسوفوريكسانت، هيدروكسيسوفوريكسانت، مشابه لنصف عمر السوفوريكسانت نفسه. [ 7 ]

فئات سكانية محددة

لا يؤثر العمر أو العرق على حركية دواء سوفوريكسانت بشكلٍ ذي دلالة سريرية. [ 2 ] يكون التعرض لسوفوريكسانت أعلى قليلاً لدى النساء مقارنةً بالرجال (تركيز الدواء الأقصى أعلى بنسبة 9%، ومساحة تحت المنحنى أعلى بنسبة 17%)، ومع ذلك، فإن تعديل الجرعة بناءً على الجنس غير ضروري عمومًا. [ 2 ] يكون التعرض لسوفوريكسانت أكبر لدى الأشخاص ذوي مؤشر كتلة الجسم المرتفع ، مثل الأشخاص الذين يعانون من السمنة (تركيز الدواء الأقصى أعلى بنسبة 17%، ومساحة تحت المنحنى أعلى بنسبة 31%). [ 2 ] وينطبق هذا بشكل خاص على النساء البدينات مقارنةً بالنساء غير البدينات (تركيز الدواء الأقصى أعلى بنسبة 25%، ومساحة تحت المنحنى أعلى بنسبة 46%). [ 2 ] لا يكون التعرض لسوفوريكسانت بجرعة واحدة أكبر لدى الأشخاص الذين يعانون من قصور كبدي متوسط ​​مقارنةً بالأفراد الأصحاء. [ ٢ ]  مع ذلك، ازداد نصف عمر السوفوركسانت عند جرعة ٢٠ ملغ من ١٤.٧  ساعة (المدى ١٠-٢٢  ساعة) إلى ١٩.١  ساعة (المدى ١١-٤٩  ساعة) لدى هؤلاء الأفراد. [ ٢ ] [ ٧ ] يبقى مستوى تعرض السوفوركسانت دون تغيير لدى الأشخاص الذين يعانون من قصور كلوي حاد ، ولا يلزم تعديل الجرعة لديهم. [ ٢ ] وبالمثل، كما هو الحال في القصور الكبدي، ازداد نصف عمر السوفوركسانت إلى ١٩.٤  ساعة عند استخدامه مع مثبط CYP3A4 القوي كيتوكونازول، وإلى ١٦.١  ساعة مع مثبط CYP3A4 المتوسط ​​ديلتيازيم، بينما انخفض إلى ٧.٧  ساعة مع محفز CYP3A4 القوي ريفامبين . [ ٥٥ ] [ ٥٤ ]

متنوع

تركيزات مضادات مستقبلات الأوركسين (سوفوريكسانت، ليمبوريكسانت ، داريدوريكسانت ، وسيلتوريكسانت ) بعد تعديلها وفقًا للذروة ( كنسبة مئوية من التركيز الأقصى ) عند تناولها لدى البشر. [ 14 ] وكانت فترات نصف العمر النهائية للإطراح في هذه الدراسات 12 ساعة، و55 ساعة، و6 ساعات، و2.5 ساعة على التوالي. [ 14 ]    
التركيزات المعايرة حسب الذروة (% من C max ) لمضادات مستقبلات الأوركسين سوفوركسانت (SUV؛ 20  ملغ) وليمبوريكسانت (LEM؛ 10  ملغ) عند تناولها في حالة الاستقرار لدى البشر. [ 73 ]

The delayed time to peak levels (2–3 hours) and long elimination half-life (12 hours) of suvorexant are less than ideal for an insomnia medication as they result in a delayed onset of effect and significant next-day side effects such as daytime sedation.[6][9] Orexin receptor antagonists with shorter half-lives and faster onsets of action are theoretically more optimal for therapeutic use as sleep aids.[6][14] The ideal insomnia medication would not have a duration of action extending beyond about 8 hours.[53] Relative to suvorexant, daridorexant has a shorter half-life (8 hours) while lemborexant has a longer half-life (17–55 hours).[14] However, although lemborexant has a longer terminal elimination half-life than suvorexant, it appears to be more rapidly cleared in the earlier phases of elimination.[73][14] The investigational agents seltorexant and vornorexant, which are still in clinical trials, have comparatively very short half-lives in the range of 1.5 to 3 hours.[14][74]

Suvorexant dissociates from the orexin receptors slowly.[6][57] As a result, its duration may be longer than that suggested by its circulating concentrations and half-life.[6][57]

Chemistry

سوفوريكسانت مركب جزيئي صغير . [ 75 ] الاسم الكيميائي لسوفوريكسانت هو [(7R ) -4-(5-كلورو-2-بنزوكسازوليل)هيكساهيدرو-7-ميثيل-1 H -1,4-ديازيبين-1-يل][5-ميثيل-2-(2 H - 1,2,3- تريازول- 2 -يل)فينيل]ميثانون. [ 2 ] صيغته الجزيئية هي C23H23N6O2Cl ​​ووزنه الجزيئي 450.92 غ/ مول . [ 2 ] سوفوريكسانت مسحوق أبيض إلى أبيض مصفر، وهو محب للدهون وغير قابل للذوبان في الماء. [ 2 ] [ 14 ] يرتبط بنيويًا بمضادات مستقبلات الأوركسين الأخرى مثل ليمبوريكسانت ، وداريدوريكسانت ، وسيلتوريكسانت . [ 14 ] [ 75 ] 

تاريخ

اكتُشفت ببتيدات الأوركسين العصبية عام 1998 [ 22 ] [ 16 ] ، وحُدِّد دور نظام الأوركسين في مسببات الناركوليبسيا بين عامي 1999 و 2000 [ 70 ] . وأكدت الأبحاث اللاحقة دور نظام الأوركسين في تنظيم دورة النوم والاستيقاظ [ 22 ] [ 16 ] [ 64 ] . ونظرًا للإمكانات الواعدة لتعديل نظام الأوركسين في علاج اضطرابات النوم ، فقد أدت هذه النتائج إلى بذل جهود تطبيقية لإدخال مُعدِّلات مستقبلات الأوركسين إلى الطب كعوامل علاجية [ 22 ] [ 16 ] [ 64 ] [ 70 ] [ 69 ] .

تم تطوير سوفوريكسانت بواسطة شركة ميرك . [ 22 ] [ 16 ] دخل الدواء مرحلة التطوير السريري في عام 2006 [ 16 ] ووُصف لأول مرة في الأدبيات الطبية عام 2010. [ 76 ] وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على الدواء لعلاج الأرق في الولايات المتحدة في 13 أغسطس 2014. [ 2 ] [ 11 ] [ 77 ] طُرح دواء سوفوريكسانت مبدئيًا في نوفمبر 2014 في اليابان ، [ 17 ] ثم وصل لاحقًا إلى الولايات المتحدة في فبراير 2015، [ 78 ] وأستراليا في نوفمبر 2016، وكندا في نوفمبر 2018. [ 79 ] كان أول مضاد لمستقبلات الأوركسين يُطرح للاستخدام الطبي، وتلاه دواء ليمبوريكسانت في عام 2019 ودواء داريدوريكسانت في عام 2022. [ 57 ] [ 14 ] [ 23 ] تطوير ألموريكسانت (ACT-078573) وتم إيقاف استخدام فيلوريكسانت (MK-6096)، بينما لا يزال سيلتوريكسانت (MIN-202، JNJ-42847922) وفورنوريكسانت (ORN-0829، TS-142) قيد التجارب السريرية. [ 14 ] [ 22 ]

كان من المقرر أن تنتهي حصرية تسويق سوفوريكسانت في الولايات المتحدة في يناير 2023، ومن المقرر أن تنتهي حماية براءة الاختراع في الفترة من 2029 إلى 2033. [ 11 ]

المجتمع والثقافة

الأسماء

سوفوريكسانت هو الاسم العلمي للدواء، وله أيضًا الاسم الدولي غير المسجل الملكية (INN) ، والاسم الأمريكي المعتمد (USAN) ، والاسم الياباني المقبول (JAN) . [ 80 ] [ 81 ] طُوّر هذا الدواء من قِبل شركة ميرك تحت الاسم الرمزي MK-4305، ويُسوّق تحت الاسم التجاري بيلسومرا. [ 34 ]

التوافر

تم تسويق دواء سوفوريكسانت في الولايات المتحدة وكندا وأستراليا وروسيا واليابان. [ 82 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 17 ] وعلى الرغم من توفره سابقًا، يبدو أنه قد تم إيقاف إنتاجه في كندا. [ 83 ] [ 82 ] ولا يبدو أنه متوفر في المملكة المتحدة أو غيرها من الدول الأوروبية باستثناء روسيا. [ 84 ] [ 85 ] [ 82 ]

يُصنّف دواء سوفوريكسانت ضمن المواد الخاضعة للرقابة من الفئة الرابعة بموجب قانون المواد الخاضعة للرقابة في الولايات المتحدة. [ 18 ] [ 86 ] [ 87 ] ولا يُعتبر دواءً خاضعًا للرقابة في أستراليا، بل يُصنّف كدواء لا يُصرف إلا بوصفة طبية ( الفئة الرابعة (S4)) في هذا البلد. [ 1 ]

الجدل

أصدرت منظمة "المواطن العام" ، وهي منظمة تقدمية تُعنى بحقوق المستهلك ، رسالةً في يونيو/حزيران 2013 تحثّ فيها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عدم الموافقة على دواء "سوفوريكسانت". [ 25 ] وقد استندت المنظمة في تبريرها إلى فوائد محدودة واحتمالية كبيرة لحدوث أضرار، بما في ذلك آثار جانبية في اليوم التالي مثل ضعف القدرة على القيادة واحتمالية وقوع حوادث. [ 25 ] كما نشرت مجلة "تقارير المستهلك" مقالات تحثّ المستهلكين على تجنّب "سوفوريكسانت" نظرًا لارتفاع سعره، ومحدودية فعاليته، ومخاوف تتعلق بالسلامة. [ 88 ] [ 89 ]

بحث

هذيان

يخضع دواء سوفوريكسانت للتطوير لعلاج الهذيان . [ 90 ] اعتبارًا من أكتوبر 2021، يخضع الدواء للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية لهذا الغرض. [ 90 ]

الطب النفسي

تمت دراسة دواء سوفوريكسانت لعلاج الأرق لدى الأشخاص المصابين باضطرابات نفسية كالاكتئاب والقلق . [ 30 ] [ 91 ] [ 92 ] وقد أُفيد بأنه يُحسّن الأعراض النفسية ويُخفّض مستويات الكورتيزول لدى هؤلاء الأفراد. [ 91 ] [ 30 ] وفي عام 2019 ، كانت تجري تجربة سريرية من المرحلة الرابعة لدراسة سوفوريكسانت كعلاج مساعد لمضادات الاكتئاب لدى الأشخاص المصابين باضطراب الاكتئاب الشديد والأرق المتبقي. [ 30 ] [ 93 ] وعلى الرغم من أن مضادات مستقبلات الأوركسين، بما فيها سوفوريكسانت، قد تكون مفيدة في علاج الاكتئاب والقلق، إلا أن هناك مؤشرات على أنها قد تُسبب آثارًا ضارة في هذه الحالات (مثل الدراسات على الحيوانات وظهور أفكار انتحارية في التجارب السريرية). [ 40 ] [ 46 ] [ 59 ] لذا، هناك حاجة إلى مزيد من البحوث السريرية لتحديد دور مضادات مستقبلات الأوركسين في علاج الاكتئاب والقلق. [ 40 ]

هناك اهتمام بدواء سوفوركسانت ومضادات مستقبلات الأوركسين الأخرى في العلاج المحتمل لاضطرابات تعاطي المواد المخدرة ، [ 94 ] [ 95 ] [ 44 ] [ 46 ] [ 53 ] [ 22 ] [ 92 ] بما في ذلك اضطراب تعاطي الكحول ، [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ] واضطراب تعاطي الكوكايين ، [ 58 ] واضطراب تعاطي المواد الأفيونية . [ 99 ]

مرض الزهايمر

يُعد السوفوركسانت ومعدلات مستقبلات الأوركسين الأخرى ذات أهمية لاستخدامها المحتمل في الوقاية من مرض الزهايمر . [ 92 ] [ 100 ]

السكري

تمت دراسة دواء سوفوريكسانت لدى مرضى السكري من النوع الثاني المصابين بالأرق، وأُفيد بأنه يحسن النوم والمؤشرات الأيضية لديهم. [ 101 ] [ 102 ] ويبدو أن تحسن المؤشرات الأيضية مرتبط بتحسن النوم. [ 101 ] [ 102 ]

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 "بيلسومرا (سوفوريكسانت)" . معلومات المنتج الأسترالي .
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 ٨٦ ٨٧ ٨٨ ٨٩ ٩٠ ٩١ ٩٢ ٩٣ ٩٤ ٩٥ ٩٦ ٩٧ ٩٨ ٩٩ ١٠٠ ١٠١ ١٠٢ ١٠٣ ١٠٤ ١٠٥ ١٠٦ ١٠٧ ١٠٨ ١٠٩ ١١٠ ١١١ ١١٢ ١١٣ ١١٤ ١١٥ " بيلسومرا - أقراص سوفوريكسانت، مغلفة بغشاء رقيق" . ديلي ميد . تم الاطلاع عليه بتاريخ ٣٠ يناير ٢٠٢٠ .
  3. ↑ "الأدوية الموصوفة: تسجيل الكيانات الكيميائية الجديدة في أستراليا، 2016" . إدارة السلع العلاجية (TGA) . 21 يونيو 2022. تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 أبريل 2023 .
  4. ↑ "ملخص القرار التنظيمي بشأن بيلسومرا" . 23 أكتوبر 2014.
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 شركة ميرك شارب ودوم (22 مايو 2013). "وثيقة إحاطة اجتماع اللجنة الاستشارية لسوفوريكسانت: اجتماع اللجنة الاستشارية لأدوية الجهاز العصبي المركزي والمحيطي" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 12 يونيو 2013. تم الاطلاع عليه بتاريخ 14 أبريل 2022 .
  6. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ١٩ ٢٠ ٢١ ٢٢ ٢٣ ٢٤ ٢٥ ٢٦ ٢٧ ٢٨ ٢٩ ٣٠ ٣١ ٣٢ ٣٣ ٣٤ ٣٥ ٣٦ ٣٧ ٣٨ ٣٩ ٤٠ ٤١ جاكوبسون إل إتش، كالندر جي إي، هوير دي (نوفمبر ٢٠١٤). "سوفوريكسانت لعلاج الأرق". مراجعة الخبراء لعلم الصيدلة السريرية . ٧ (٦): ٧١١-٧٣٠ . doi : 10.1586 / 17512433.2014.966813 . PMID ٢٥٣١٨٨٣٤. S2CID ٤١٠٩٩٤٦٢ .  
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ديموفا هـ، برار س، مين أ (2014). "رقم الطلب: 204569Orig1s000. مراجعة علم الأدوية السريري/علم الصيدلة الحيوية. سوفوريكسانت (MK-4305)" (ملف PDF) . مركز تقييم الأدوية والبحوث ( إدارة الغذاء والدواء ). مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 5 مارس 2022.
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 كورياما أ، تاباتا هـ (أكتوبر 2017). "سوفوريكسانت لعلاج الأرق الأولي: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي". مراجعات طب النوم . 35 : 1-7 . doi : 10.1016/j.smrv.2016.09.004 . PMID 28365447 . 
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ساتون، إي. إل. (2015). "نبذة عن سوفوريكسانت في علاج الأرق" . تصميم الأدوية وتطويرها وعلاجها . 9 : 6035-6042 . doi : 10.2147/DDDT.S73224 . PMC 4651361. PMID 26648692 .  
  10. 1 2 3 4 دي كريسينزو إف، دالو جي إل، أوستينيللي إي جي، سياباتيني إم، دي فرانكو في، واتانابي إن، وآخرون . (يوليو 2022). "الآثار المقارنة للتدخلات الدوائية في الإدارة الحادة وطويلة الأمد لاضطراب الأرق لدى البالغين: مراجعة منهجية وتحليل تلوي شبكي" . لانسيت . 400 ( 10347): 170-184 . doi : 10.1016/S0140-6736(22)00878-9 . hdl : 11380/1288245 . PMID 35843245. S2CID 250536370 .   
  11. 1 2 3 4 5 6 "توافر دواء بيلسومرا الجنيس" . Drugs.com .
  12. 1 2 كيشي تي، ماتسوناغا إس، إيواتا إن (2015). "سوفوريكسانت لعلاج الأرق الأولي: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي للتجارب المعشاة ذات الشواهد الوهمية" . PLOS ONE . 10 (8) e0136910. Bibcode : 2015PLoSO..1036910K . doi : 10.1371/journal.pone.0136910 . PMC 4552781. PMID 26317363 .  
  13. 1 2 3 4 كيكس، ن. أ.، هوب، ج.، كيو، س. (ديسمبر 2017). "سوفوريكسانت: مثير للاهتمام علميًا، لكن فائدته غير مؤكدة". الطب النفسي الأسترالي . 25 (6): 622-624 . doi : 10.1177/1039856217734677 . PMID 28994603. S2CID 206620990 .  
  14. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ موهلان سي، فايان سي، زينكلوسن آي، كراهينبوهل إس، دينغمانس جيه (نوفمبر ٢٠٢٠). "علم الأدوية السريري، والفعالية، والسلامة لمضادات مستقبلات الأوركسين لعلاج اضطرابات الأرق". رأي الخبراء في استقلاب الأدوية وعلم السموم . ١٦ (١١): ١٠٦٣-١٠٧٨ . doi : 10.1080/17425255.2020.1817380 . PMID 32901578. S2CID 221572078 .  
  15. 1 2 أتكين تي، كوماي إس، غوبي جي (أبريل 2018). "أدوية الأرق غير البنزوديازيبينات: علم الأدوية، والتطبيقات السريرية، والاكتشاف" . مراجعات علم الأدوية . 70 (2): 197-245 . doi : 10.1124/pr.117.014381 . PMID 29487083. S2CID 3578916 .  
  16. بريسكورن ، إس . إتش. (نوفمبر 2014). "تطوير أدوية الجهاز العصبي المركزي: دروس مستفادة من تطوير أوندانسيترون، وأبريبتانت، وراميلتيون، وفارينيكلين، ولوركاسيرين، وسوفوريكسانت. الجزء الأول". مجلة الممارسة النفسية . 20 (6): 460-465 . doi : 10.1097 /01.pra.0000456594.66363.6f . PMID 25406050. S2CID 35086648 .  
  17. 1 2 3 "دواء منوم جديد بدون إدمان سيُطرح في اليابان أولاً" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 6 نوفمبر 2014 .{{cite web}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )
  18. ١ ٢ "جداول المواد الخاضعة للرقابة: وضع سوفوريكسانت في الجدول الرابع" . federalregister.gov . السجل الفيدرالي . ١٣ فبراير ٢٠١٤. تم الاطلاع عليه في ١٠ أغسطس ٢٠١٦. قاعدة مقترحة من إدارة مكافحة المخدرات بتاريخ ١٣/٠٢/٢٠١٤
  19. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 سيتروم إل (ديسمبر 2014). "سوفوريكسانت لعلاج الأرق: مراجعة منهجية لفعالية وسلامة هذا المنوم المعتمد حديثًا - ما هو عدد المرضى اللازم علاجهم، وعدد المرضى اللازم إلحاق الضرر بهم، واحتمالية استفادتهم أو تضررهم؟" . المجلة الدولية للممارسة السريرية . 68 (12): 1429-1441 . doi : 10.1111/ijcp.12568 . PMID 25231363. S2CID 20955172 .  
  20. 1 2 جانتو ك، بريتشارد جيه آر، بوسالافيدياساجار إس (أغسطس 2018). "تحديث حول مضادات مستقبلات الأوركسين المزدوجة ودورها المحتمل في علاج الأرق" . مجلة طب النوم السريري . 14 (8): 1399-1408 . doi : 10.5664/jcsm.7282 . PMC 6086961. PMID 30092886 .  
  21. 1 2 لي-إيانوتي جيه كيه، باريش جيه إم (2016). " سوفوريكسانت: علاج جديد واعد للأرق" . الأمراض العصبية والنفسية والعلاج . 12 : 491-495 . doi : 10.2147/NDT.S31495 . PMC 4772996. PMID 26955275 .  
  22. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ جاكوبسون إل إتش، هوير دي، دي ليسيا إل (مايو ٢٠٢٢). " الهيبوكريتينات (الأوركسينات): الببتيدات العصبية الانتقالية النهائية". مجلة الطب الباطني . ٢٩١ (٥): ٥٣٣-٥٥٦ . doi : 10.1111/joim.13406 . PMID 35043499. S2CID 248119793 .  
  23. 1 2 ماركهام أ (أبريل 2022). "داريدوريكسانت: الموافقة الأولى" . الأدوية . 82 (5): 601-607 . doi : 10.1007/s40265-022-01699- y . PMC 9042981. PMID 35298826. S2CID 247501311 .   
  24. 1 2 3 4 5 6 7 كريپكي ، د. ف. (2015). "هل يُعدّ السوفوركسانت خيارًا أفضل من المنومات البديلة؟" . F1000Research . 4 : 456. doi : 10.12688/f1000research.6845.1 . PMC 4648222. PMID 26594338 .  
  25. 1 2 3 4 5 6 7 "رسالة إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تعارض الموافقة على دواء النوم سوفوريكسانت" . منظمة المواطن العام . 14 يونيو 2013.
  26. 1 2 وانغ ل، بان ي، يي س، غو ل، لو س، داي س، وآخرون . (ديسمبر 2021). "تحليل تلوي شبكي لفعالية أدوية النوم على المدى الطويل والقصير لدى البالغين وكبار السن" . مراجعات علم الأعصاب والسلوك الحيوي . 131 : 489-496 . doi : 10.1016/j.neubiorev.2021.09.035 . PMID 34560134. S2CID 237589779 .   
  27. ↑ ماكيلروي إتش، أوليري بي، أدينا إم، كامبل آر، مونفارد إيه إيه، ماير جي (سبتمبر 2021). " الفعالية المقارنة لليمبوريكسانت وعلاجات الأرق الأخرى: تحليل تلوي شبكي" . مجلة الرعاية المُدارة والصيدلة التخصصية . 27 (9): 1296-1308 . doi : 10.18553/jmcp.2021.21011 . PMC 10394202. PMID 34121443 .  
  28. ↑ شو تي، وو إكس، تشين إس، يانغ واي، يان زد، سونغ زد، وآخرون . (فبراير 2022). " فعالية وسلامة مضادات مستقبلات الأوركسين المزدوجة في الأرق الأولي: مراجعة منهجية وتحليل تلوي شبكي". مجلة مراجعات طب النوم . 61 101573. doi : 10.1016/j.smrv.2021.101573 . PMID 34902823. S2CID 244689706 .   
  29. ↑ كلارك، جيه دبليو، برايان، إم إل، دروموند، إس بي، هوير، دي، جاكوبسون، إل إتش (أكتوبر 2020) . "تأثيرات تثبيط مستقبلات الأوركسين على بنية النوم لدى الإنسان: مراجعة منهجية". مجلة مراجعات طب النوم . 53 101332. doi : 10.1016/j.smrv.2020.101332 . PMID 32505969. S2CID 219407655 .  
  30. 1 2 3 4 5 6 7 شاريق، أ.س.، روزنبلات، ج.د.، العجيل، أ.، منصور، ر.ب.، رونغ، س.، هو، ر.س.، وآخرون . (يونيو 2019). "تقييم دور الأوركسينات في الفيزيولوجيا المرضية وعلاج الاكتئاب: مراجعة شاملة". التقدم في علم الأدوية النفسية العصبية والطب النفسي البيولوجي . 92 : 1-7 . doi : 10.1016/j.pnpbp.2018.12.008 . PMID 30576764. S2CID 56482209 .   
  31. 1 2 Pałasz A, Lapray D, Peyron C, Rojczyk-Gołębiewska E, Skowronek R, Markowski G, et al. (يناير 2014). "مضادات مستقبلات الأوركسين المزدوجة - عوامل واعدة في علاج اضطرابات النوم" . المجلة الدولية لعلم الأدوية النفسية العصبية . 17 (1): 157-168 . doi : 10.1017/S1461145713000552 . PMID 23702225 .  
  32. ↑ بيرغر، أ.أ.، سوتوسانتي، إ.ر.، وينيك، أ.، كيف، ج.، جيلبرت، إ.، حسون، ج.، وآخرون . (فبراير 2022). "سوفوريكسانت في علاج صعوبة النوم والاستمرار فيه (الأرق)" . نشرة علم الأدوية النفسية . 52 (1): 68-90 . doi : 10.64719/pb.4429 . PMC 8896749. PMID 35342199 .   
  33. ↑ هيرينغ دبليو جيه، روث تي، كريستال إيه دي، ميكلسون دي (أبريل 2019). "مضادات مستقبلات الأوركسين لعلاج الأرق والعلاج المحتمل لمؤشرات عصبية نفسية أخرى". مجلة أبحاث النوم . 28 (2) e12782. doi : 10.1111/jsr.12782 . PMID 30338596. S2CID 53019189 .  
  34. 1 2 3 4 5 6 7 باتيل كيه في، أسبيسي إيه في، إيفوي كيه إي (أبريل 2015). "سوفوريكسانت: مضاد مزدوج لمستقبلات الأوركسين لعلاج الأرق عند بدء النوم والأرق أثناء استمرار النوم". حوليات العلاج الدوائي . 49 (4): 477-483 . doi : 10.1177/1060028015570467 . PMID 25667197. S2CID 208871440 .  
  35. ↑ ماكليري ج، شاربلي أ.ل. (نوفمبر 2020). "العلاجات الدوائية لاضطرابات النوم لدى مرضى الخرف" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2020 (11) CD009178. doi : 10.1002/14651858.CD009178.pub4 . PMC 8094738. PMID 33189083 .  
  36. 1 2 3 4 صن هـ، كينيدي دبليو بي، ويلبرهام دي، لويس إن، كالدير إن، لي إكس، وآخرون . (فبراير 2013). " تأثيرات سوفوركسانت، وهو مضاد لمستقبلات الأوركسين، على معايير النوم كما تم قياسها بواسطة تخطيط النوم المتعدد لدى الرجال الأصحاء" . النوم . 36 (2): 259-267 . doi : 10.5665/sleep.2386 . PMC 3542986. PMID 23372274 .   
  37. ↑ ساتيا إم جيه، بويس دي جيه، كريستال إيه دي، نويباور دي إن، هيلد جيه إل (فبراير 2017). " دليل الممارسة السريرية للعلاج الدوائي للأرق المزمن لدى البالغين: دليل الممارسة السريرية للأكاديمية الأمريكية لطب النوم" . مجلة طب النوم السريري . 13 (2): 307-349 . doi : 10.5664/jcsm.6470 . PMC 5263087. PMID 27998379 .  
  38. 1 2 3 4 أوفر م، كيلش د، شويدل ك.أ، دينغمانس ج (مارس 2022). "تقييم احتمالية إساءة استخدام داريدوريكسانت، وهو مضاد مستقبلات أوركسين مزدوج جديد، لدى متعاطي المخدرات المهدئة الترفيهية مقارنةً بسوفوريكسانت وزولبيديم" . مجلة النوم . 45 (3). doi : 10.1093/sleep/zsab224 . PMID 34480579 . 
  39. 1 2 3 4 5 "تحذيرات بشأن استخدام سوفوريكسانت أثناء الحمل والرضاعة الطبيعية" . Drugs.com .
  40. 1 2 3 سامرز سي إتش، ياغر جيه دي، ستاتون سي دي، أريندت دي إتش، سامرز تي آر (مارس 2020). "تعديل مستقبلات الأوركسين/الهيبوكريتين للاستجابات المزيلة للقلق والاكتئاب أثناء الضغط الاجتماعي واتخاذ القرارات: إمكانية العلاج" . أبحاث الدماغ . 1731 : 146085. doi : 10.1016/j.brainres.2018.12.036 . PMC 6591110. PMID 30590027 .  
  41. ↑ بيتروس ج، فورماغا ك (أكتوبر 2017). " رد فعل عكسي مع سوفوريكسانت لعلاج الأرق: تفاقم حاد للاكتئاب مع ظهور أفكار انتحارية" . تقارير حالات BMJ . 2017. doi : 10.1136/bcr-2017-222037 . PMC 5665271. PMID 29066641 .  
  42. ↑ نورمان جيه إل، أندرسون إس إل (2016). "فئة جديدة من الأدوية، مضادات مستقبلات الأوركسين، في علاج الأرق - تقييم نقدي لدواء سوفوركسانت" . مجلة الطبيعة وعلم النوم . 8 : 239-247 . doi : 10.2147/NSS.S76910 . PMC 4948724. PMID 27471419 .  
  43. 1 2 كاتزمان، م. أ.، وكاتزمان، م. ب. (يناير 2022). "علم الأحياء العصبي لنظام الأوركسين ودوره المحتمل في تنظيم النغمة اللذيذة" . علوم الدماغ . 12 (2): 150. doi : 10.3390/brainsci12020150 . PMC 8870430. PMID 35203914 .  
  44. 1 2 3 كاليباري إي إس، إسبانيا آر إيه (2012). " تنظيم الهيبوكريتين/الأوركسين لإشارات الدوبامين: الآثار المترتبة على آليات المكافأة والتعزيز" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب السلوكي . 6 : 54. doi : 10.3389/fnbeh.2012.00054 . PMC 3423791. PMID 22933994 .  
  45. 1 2 ماهلر إس في، مورمان دي إي، سميث آر جيه، جيمس إم إتش، أستون-جونز جي (أكتوبر 2014). " التنشيط التحفيزي: فرضية موحدة لوظيفة الأوركسين/الهيبوكريتين" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 17 (10): 1298-1303 . doi : 10.1038/nn.3810 . PMC 4335648. PMID 25254979 .  
  46. 1 2 3 4 فراغال جي إي، جيمس إم إتش، أفيلا جيه إيه، سبايث إيه إم، أورورا آر إن، لانغلبين دي، وآخرون . (2021). "حلقة التغذية الراجعة الإيجابية للأرق والإدمان: دور نظام الأوركسين" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب وعلم الأعصاب . 45 : 117-127 . doi : 10.1159/000514965 . ISBN  978-3-318-06843-6. PMC 8324012 . PMID 34052815 .  
  47. ↑ بورن إس، غوفين دي في، موخرجي إس، بريسكو آر (يونيو 2017). "التقييم ما قبل السريري لاحتمالية إساءة استخدام مضاد مستقبلات الأوركسين، سوفوركسانت". علم السموم التنظيمي وعلم الأدوية . 86 : 181-192 . doi : 10.1016/j.yrtph.2017.03.006 . PMID 28279667. S2CID 4789582 .  
  48. ↑ أساكورا إس، شيوتاني إم، غوفان دي في، فوجيوارا إيه، أوينو تي، باور إن، وآخرون . (ديسمبر 2021). "التقييم غير السريري لاحتمالية إساءة استخدام مضاد مستقبلات الأوركسين المزدوج ليمبوريكسانت" . علم السموم التنظيمي وعلم الأدوية . 127 105053. doi : 10.1016/j.yrtph.2021.105053 . PMID 34619288. S2CID 238476630 .   
  49. 1 2 "أقراص كوفيفيك (داريدوريكسانت)، للاستخدام عن طريق الفم، [ جدول المواد الخاضعة للرقابة قيد الانتظار ] " (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . تم الاطلاع عليه في 3 مارس 2022 .
  50. ↑ "دايفيجو - قرص ليمبوريكسانت، مغلف بالفيلم" . ديلي ميد . تم الاسترجاع في 17 يونيو 2021 .
  51. 1 2 Schoedel KA, Sun H, Sellers EM, Faulknor J, Levy-Cooperman N, Li X, et al. (أغسطس 2016). "تقييم احتمالية إساءة استخدام مضاد مستقبلات الأوركسين، سوفوركسانت، مقارنةً بزولبيديم في دراسة عشوائية متقاطعة". مجلة علم الأدوية النفسية السريرية . 36 (4): 314-323 . doi : 10.1097/JCP.0000000000000516 . PMID 27253658. S2CID 36758035 .   
  52. 1 2 3 4 5 6 7 جوتر إيه إل، ويبر إيه إل، كولمان بي جيه، رينجر جيه جيه، وينرو سي جيه (يوليو 2012). "الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري. 86. وظيفة مستقبلات الأوركسين، وتسميتها، وعلم الأدوية". مراجعات علم الأدوية . 64 (3): 389-420 . doi : 10.1124/pr.111.005546 . PMID 22759794. S2CID 2038246 .  
  53. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ هوير د، جاكوبسون إل إتش (ديسمبر ٢٠١٣). "الأوركسين في النوم والإدمان وغير ذلك: هل الدواء الأمثل للأرق في متناول اليد؟". النيوروببتيدات . ٤٧ ( ٦): ٤٧٧-٤٨٨ . doi : 10.1016/j.npep.2013.10.009 . PMID 24215799. S2CID 6402764 .  
  54. 1 2 3 4 5 Wrishko RE, McCrea JB, Yee KL, Liu W, Panebianco D, Mangin E, et al. (مايو 2019). "تأثير تثبيط وتحفيز CYP3A على الحركية الدوائية للسوفوريكسانت: تجربتان سريريتان من المرحلة الأولى، مفتوحتا التسمية، بتسلسل ثابت على متطوعين أصحاء" . مجلة التحقيقات السريرية للأدوية . 39 (5): 441-451 . doi : 10.1007/s40261-019-00764-x . PMC 6929321. PMID 30810914 .   
  55. 1 2 هاغباراست ب، بوندروم م، راي إس دي (2020). "المهدئات والمنومات". الآثار الجانبية للأدوية السنوية . المجلد 42. إلسيفير. الصفحات 67-79 . doi : 10.1016/bs.seda.2020.08.008 . ISBN   978-0-12-820330-9ISSN 0378-6080 . S2CID 229269184 .​  
  56. ↑ "تطوير الأدوية وتفاعلاتها | جدول الركائز والمثبطات والمحفزات" . fda.gov . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 10 مارس 2020. تم الاطلاع عليه في 5 أبريل 2022 .
  57. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ كولمان بي جيه، جوتر إيه إل، هيرينغ دبليو جيه، وينرو سي جيه، رينجر جيه جيه (يناير ٢٠١٧). "اكتشاف سوفوريكسانت، أول دواء لمستقبلات الأوركسين لعلاج الأرق". المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم . ٥٧ : ٥٠٩-٥٣٣ . doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010716-104837 . PMID 27860547 . 
  58. 1 2 سيمونز إس جيه، جنتيل تي إيه (مارس 2020). " إدمان الكوكايين ودوائر الدماغ المتوسط: التشريح الوظيفي لانتقال الهيبوكريتين/الأوركسين والآفاق العلاجية" . أبحاث الدماغ . 1731 : 146164. doi : 10.1016/j.brainres.2019.02.026 . PMC 6702109. PMID 30796894 .  
  59. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 سكاميل، تي إي، وينرو، سي جيه (2011). "مستقبلات الأوركسين: علم الأدوية والفرص العلاجية" . المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم . 51 : 243-266 . doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010510-100528 . PMC 3058259. PMID 21034217 .  
  60. 1 2 جينينغز كيه جيه، دي ليسيا إل (2019). "الهيبوكريتينات (الأوركسينات): عشرون عامًا من تحليل دوائر الإثارة". نظام الأوركسين/الهيبوكريتين: الأدوار الوظيفية والإمكانات العلاجية . إلسيفير. ص 1-29 . doi : 10.1016/B978-0-12-813751-2.00001-2 . ISBN  978-0-12-813751-2. S2CID 150387562 . 
  61. 1 2 3 غاتفيلد ج، بريسبار-روش س، جينك ف، بوس س (أغسطس 2010). "مضادات مستقبلات الأوركسين: مفهوم جديد في اضطرابات الجهاز العصبي المركزي؟". ChemMedChem . 5 ( 8): 1197-1214 . doi : 10.1002/cmdc.201000132 . PMID 20544785. S2CID 39427538 .  
  62. 1 2 3 4 طاهري س، زيتزر ج م، مينيو إي (2002). "دور الهيبوكريتينات (الأوركسينات) في تنظيم النوم والنوم القهري". المراجعة السنوية لعلم الأعصاب . 25 : 283-313 . doi : 10.1146/annurev.neuro.25.112701.142826 . PMID 12052911 . 
  63. ↑ إريكسون ك.س، سيرجيفا أ.أ، هاس هـ.ل، سيلباخ أ (مارس 2010). "الأوركسينات/الهيبوكريتينات والأنظمة الأمينية". مجلة Acta Physiologica . 198 (3): 263-275 . doi : 10.1111/j.1748-1716.2009.02015.x . PMID 19566795. S2CID 5133371 .  
  64. 1 2 3 4 ميدا م، ساكوراي ت (فبراير 2013). "ناهضات ومضادات مستقبلات الأوركسين (الهيبوكريتين) لعلاج اضطرابات النوم. الأساس المنطقي للتطوير والوضع الحالي". أدوية الجهاز العصبي المركزي . 27 (2): 83-90 . doi : 10.1007/s40263-012-0036-8 . PMID 23359095. S2CID 43352827 .  
  65. 1 2 3 ليبلاو آر إس، فاسالي إيه، سيفينجاد إيه، تافتي إم (مارس 2015). "بيولوجيا الهيبوكريتين (الأوركسين) والفيزيولوجيا المرضية للنوم القهري المصحوب بالشلل المفاجئ". مجلة لانسيت. علم الأعصاب . 14 (3): 318-328 . doi : 10.1016/S1474-4422(14)70218-2 . PMID 25728441. S2CID 18455770 .  
  66. 1 2 3 4 نيشينو إس، أوكورو إم، كوتوري إن، أنيغاوا إي، إيشيمارو واي، ماتسومورا إم، وآخرون . (مارس 2010). "هيبوكريتين / أوركسين والخدار: رؤى أساسية وسريرية جديدة" . اكتا فيسيولوجيكا . 198 (3): 209-222 . دوى : 10.1111/j.1748-1716.2009.02012.x . بمك 2860658 . بميد 19555382 .   
  67. 1 2 نيكسون جيه بي، مافانجي في، باتريك تي إيه، بيلينجتون سي جيه، كوتز سي إم، تيسكي جيه إيه (مارس 2015). " اضطرابات النوم، والسمنة، والشيخوخة: دور الأوركسين" . مجلة أبحاث الشيخوخة . 20 : 63-73 . doi : 10.1016/j.arr.2014.11.001 . PMC 4467809. PMID 25462194 .  
  68. ↑ تشونغ إتش إتش، يو بي، لو دي، يانغ إل واي، تشانغ جيه، جيانغ إس إس، وآخرون . (مارس 2019 ) . "أدوار الشيخوخة في النوم". مراجعات علم الأعصاب والسلوك الحيوي . 98 : 177-184 . doi : 10.1016/j.neubiorev.2019.01.013 . PMID 30648559. S2CID 58640179 .   
  69. 1 2 3 جاكوبسون إل إتش، تشين إس، مير إس، هوير دي (2016). مضادات مستقبلات الأوركسين OX2 كمعينات للنوم . المواضيع الحالية في علم الأعصاب السلوكي. المجلد 33. دار نشر سبرينغر الدولية. الصفحات 105-136 . doi : 10.1007/7854_2016_47 . eISSN 1866-3389 . ISBN    978-3-319-57534-6PMID 27909987​​ 
  70. 1 2 3 روكر إيه جيه، كوكس سي دي، كولمان بي جيه (يناير 2016). "مضادات مستقبلات الأوركسين: عوامل علاجية جديدة لعلاج الأرق". مجلة الكيمياء الطبية . 59 (2): 504-530 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00832 . PMID 26317591 . 
  71. ↑ كوشيك إم كيه، أريتاكي كيه، شيراس واي، إيمانيشي إيه، كانبايشي تي، أورادي واي، وآخرون . (أغسطس 2021). "تحفيز أعراض شبيهة بالنوم القهري بواسطة مضادات مستقبلات الأوركسين في الفئران" . مجلة النوم . 44 (8). doi : 10.1093/sleep/zsab043 . PMID 33609365 .  
  72. 1 2 يي كي إل، مكريا جيه، بانيبانكو دي، ليو دبليو، لويس إن، كابالو تي، وآخرون . (يوليو 2018). "السلامة، والتحمل، والحركية الدوائية لسوفوريكسانت: تجربة عشوائية بجرعات متزايدة على رجال أصحاء". مجلة التحقيقات السريرية للأدوية . 38 (7): 631-638 . doi : 10.1007/s40261-018-0650-4 . PMID 29705869. S2CID 14061889 .   
  73. 1 2 كيشي تي، نيشيدا إم، كوبيس إم، تانينغا تي، موراموتو كيه، كوبوتا إن، وآخرون . (ديسمبر 2021). " استراتيجية علاج الأرق القائمة على الأدلة باستخدام مضادات الأوركسين الجديدة: مراجعة" . تقارير علم الأدوية النفسية العصبية . 41 (4): 450-458 . doi : 10.1002/npr2.12205 . PMC 8698673. PMID 34553844 .   
  74. ↑ أوتشياما م، كامبي د، إيماديرا ي، كاجياما ي، أوغو ه، أوتشيمورا ن (مارس 2022). "تأثيرات TS-142، وهو مضاد جديد لمستقبلات الأوركسين المزدوجة، على النوم لدى مرضى الأرق: دراسة عشوائية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل من المرحلة الثانية" . علم الأدوية النفسية . 239 (7): 2143-2154 . doi : 10.1007/s00213-022-06089-6 . PMC 9205809. PMID 35296912. S2CID 247498033 .   
  75. 1 2 كريستوفر جيه إيه (2014). "مضادات الجزيئات الصغيرة لمستقبلات الأوركسين". محلل براءات الاختراع الصيدلانية . 3 (6): 625-638 . doi : 10.4155/ppa.14.46 . PMID 25489915 . 
  76. ↑ كوكس سي دي، بريسلين إم جيه، ويتمان دي بي، شراير جيه دي، ماكغوفي جي بي، بوغوسكي إم جيه، وآخرون . (يوليو 2010). "اكتشاف مضاد مستقبلات الأوركسين المزدوج [(7R)-4-(5-كلورو-1،3-بنزوكسازول-2-يل)-7-ميثيل-1،4-ديازيبان-1-يل][5-ميثيل-2-(2H-1،2،3-تريازول-2-يل)فينيل]ميثانون (MK-4305) لعلاج الأرق". مجلة الكيمياء الطبية . 53 (14): 5320-5332 . doi : 10.1021/jm100541c . PMID 20565075 .  
  77. ↑ « إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على نوع جديد من أدوية النوم، بيلسومرا» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ( بيان صحفي). 13 أغسطس 2014. مؤرشف من الأصل في 14 فبراير 2017. تم الاطلاع عليه في 30 يناير 2020 .
  78. ١ ٢ "دواء الأرق بيلسومرا سي-٤ من شركة ميرك متوفر الآن في الولايات المتحدة" . www.sleepreviewmag.com . مجلة مراجعة النوم. ٣ فبراير ٢٠١٥. تم الاطلاع عليه بتاريخ ٩ سبتمبر ٢٠١٥ .
  79. 1 2 "ملخص القرار التنظيمي - بيلسومرا - وزارة الصحة الكندية" . hpr-rps.hres.ca . حكومة كندا. 23 أكتوبر 2014. تم الاطلاع عليه بتاريخ 6 فبراير 2020 .
  80. ^ "سوفوريكسانت [ USAN:INN ] " . كيم آي دي بلس . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب.
  81. ↑ "سوفوريكسانت" . قاعدة بيانات كيغ للأدوية .
  82. 1 2 3 "التوافر" . IBM Micromedex .
  83. ↑ "استعلام عبر الإنترنت عن قاعدة بيانات المنتجات الدوائية" . حكومة كندا . 25 أبريل 2012.
  84. ↑ "لا توجد نتائج بحث عن suvorexant" . Datapharm . Electronic Medicines Compendium (EMC).
  85. ↑ "البحث عن سوفوريكسانت: 0 نتائج" . وكالة الأدوية الأوروبية .
  86. ↑ إدارة مكافحة المخدرات (أغسطس 2014). "جداول المواد الخاضعة للرقابة: وضع سوفوريكسانت في الجدول الرابع. القاعدة النهائية" (ملف PDF) . السجل الفيدرالي . 79 (167): 51243-51247 . PMID 25167596 . 
  87. ↑ "القواعد - 2014 - القاعدة النهائية: إدراج سوفوريكسانت في الجدول الرابع" . www.deadiversion.usdoj.gov . مؤرشف من الأصل بتاريخ 17 أبريل 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 3 أبريل 2016 .
  88. ↑ «إليك السبب الذي يجعلك تتجنب دواء الأرق الجديد، بيلسومرا: إنه باهظ الثمن، ولا يُجدي نفعاً يُذكر، ويُثير مخاوف تتعلق بالسلامة» . تقرير المستهلك . 12 يوليو 2015.
  89. ↑ كار تي (5 فبراير 2016). "إدارة الغذاء والدواء تتلقى شكاوى بشأن حبوب النوم سوفوريكسانت: تحليل حديث يبحث في التقارير المتعلقة بمشاكل دواء النوم بيلسومرا الموصوف طبيًا" . تقارير المستهلك .
  90. 1 2 "Suvorexant - Merck & Co" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
  91. 1 2 ناكامورا م، ناغامين ت (2017). "الاستجابات العصبية الصماء، واللاإرادية، والأيضية لمضاد الأوركسين، سوفوركسانت، لدى مرضى الطب النفسي المصابين بالأرق" . الابتكارات في علم الأعصاب السريري . 14 ( 3-4 ): 30-37 . PMC 5451036. PMID 28584695 .  
  92. تين بلانكو م، فلوريس أ، كريستينو ل، بيريدا بيريز إ، بيرينديرو ف (أبريل 2023). " استهداف نظام الأوركسين/الهيبوكريتين لعلاج الأمراض العصبية والنفسية والتنكسية: من الدراسات الحيوانية إلى السريرية" . فرونت نيوروإندوكرينول . 69 101066. doi : 10.1016 /j.yfrne.2023.101066 . hdl : 2445/201170 . PMID 37015302. S2CID 257902333 .  
  93. ↑ رقم التجربة السريرية NCT02669030 لدراسة بعنوان "دراسة تعزيزية لمدة ستة أسابيع، عشوائية، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل، باستخدام سوفوركسانت، لعلاج الاكتئاب الشديد المصحوب بالأرق المتبقي" على موقع ClinicalTrials.gov
  94. ↑ هان ي، يوان ك، تشنغ ي، لو ل (أبريل 2020). "مضادات مستقبلات الأوركسين كعلاجات ناشئة للاضطرابات النفسية" . نشرة علم الأعصاب . 36 (4): 432-448 . doi : 10.1007/s12264-019-00447-9 . PMC 7142186. PMID 31782044 .  
  95. ↑ جيمس إم إتش، ماهلر إس في، مورمان دي إي، أستون-جونز جي (2017). "عقد من الأوركسين/الهيبوكريتين والإدمان: أين نحن الآن؟". علم الأعصاب السلوكي للأوركسين/الهيبوكريتين . مواضيع حديثة في علم الأعصاب السلوكي. المجلد 33. الصفحات 247-281 . doi : 10.1007/7854_2016_57 . ISBN   978-3-319-57534-6. PMC 5799809 . PMID 28012090 .  
  96. ↑ كامبل إي جيه، نورمان إيه، بونومو واي، لورانس إيه جيه (فبراير 2020). "سوفوريكسانت لعلاج اضطراب تعاطي الكحول والأرق المصاحب له: خطة لتجربة المرحلة الثانية". أبحاث الدماغ . 1728 146597. doi : 10.1016/j.brainres.2019.146597 . PMID 31837287. S2CID 209179981 .  
  97. ↑ ووكر إل سي، لورانس إيه جيه (2017). "دور الأوركسينات/الهيبوكريتينات في تعاطي الكحول وإدمانه". علم الأعصاب السلوكي للأوركسين/الهيبوكريتين . المواضيع الحالية في علم الأعصاب السلوكي. المجلد 33. الصفحات 221-246 . doi : 10.1007/7854_2016_55 . ISBN   978-3-319-57534-6PMID 27909991​​ 
  98. ↑ كامبل إي جيه، مارشانت إن جيه، لورانس إيه جيه (مارس 2020). "عملاق نائم: سوفوريكسانت لعلاج اضطراب تعاطي الكحول؟". أبحاث الدماغ . 1731 : 145902. doi : 10.1016/j.brainres.2018.08.005 . PMID 30081035. S2CID 51926191 .  
  99. ↑ جيمس إم إتش، فراغال جيه إي، أورورا آر إن، كوبرمان إن إيه، لانغلبين دي دي، أستون-جونز جي (أبريل 2020). "إعادة توظيف مضاد مستقبلات الأوركسين المزدوج سوفوركسانت لعلاج اضطراب تعاطي المواد الأفيونية: لماذا التغاضي عن هذا الأمر أكثر من ذلك؟" . علم الأدوية النفسية العصبية . 45 (5): 717-719 . doi : 10.1038/s41386-020-0619- x . PMC 7265392. PMID 31986520 .  
  100. ↑ لوسي بي بي، ليو إتش، توديبوش سي دي، فرويند دي، ريدريك تي، شاهين إس إل، وآخرون . (مارس 2023). " سوفوريكسانت يُقلل بشكل حاد من فسفرة تاو وAβ في الجهاز العصبي المركزي البشري" . حوليات علم الأعصاب . 94 (1): 27-40 . doi : 10.1002/ana.26641 . PMC 10330114. PMID 36897120. S2CID 257444346 .    
  101. 1 2 شيبر إس بي، فان فين إم إم، إلدرز بي جيه، فان ستراتين إيه، فان دير ويرف واي دي، كنوتسون كيه إل، وآخرون . (نوفمبر 2021). "اضطرابات النوم لدى الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2 والنتائج الصحية المرتبطة بها: مراجعة للأدبيات" . مرض السكري . 64 (11): 2367–2377 . دوى : 10.1007 / s00125-021-05541-0 . بمك 8494668 . بميد 34401953 .   
  102. يوشيكاوا وآخرون (نوفمبر 2020). "الفعالية الزمنية العلاجية للسوفوريكسانت على جودة النوم والمعايير الأيضية لدى مرضى السكري من النوع الثاني المصابين بالأرق". مجلة أبحاث وممارسة مرض السكري السريرية . 169 108412. doi : 10.1016/j.diabres.2020.108412 . PMID 32911037. S2CID 221623696 .   

للمزيد من القراءة