تخليق الأحماض الدهنية

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 17 صور
الموسوعة الحرة

في الكيمياء الحيوية ، يعد تخليق الأحماض الدهنية هو العملية التي يتم من خلالها اشتقاق الأحماض الدهنية ، وهي اللبنات الأساسية للدهون ، من الوسائط الأيضية من خلال العمل المنسق للإنزيمات .

الأحماض الدهنية (FAs) هي مجموعة كبيرة من المركبات غير المتجانسة كيميائيًا. [ 3 ] يتكون كل حمض دهني من مجموعة كربوكسيلية مرتبطة بسلسلة هيدروكربونية أليفاتية، إما مشبعة أو غير مشبعة . تُعد الأحماض الدهنية بالغة الأهمية داخل الخلية، حيث تعمل هذه الجزيئات كعناصر بناء أساسية لأغشية الخلايا . كما توفر الأحماض الدهنية مصادر طاقة كثيفة وطويلة الأمد للخلية، ويُعد إنتاجها الحيوي ضروريًا للحفاظ على التوازن الخلوي . [ 3 ]

تُعدّ مسارات التخليق الحيوي للأحماض الدهنية محفوظةً تطوريًا بشكلٍ كبير عبر الأنواع، على الرغم من تطور إنزيمات وهياكل جينية مختلفة للوصول إلى أوجه تشابه حول المسار العام. [ 3 ] في كلٍ من الحيوانات والفطريات، تستخدم جميع مسارات تخليق الأحماض الدهنية مُركّبًا بروتينيًا متعدد الوظائف، وهو مُركّب مُركّب الأحماض الدهنية من النوع الأول (FAS) ، والذي ينقسم إلى النوع Ia ( في الفطريات ) والنوع Ib ( في الحيوانات ). [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] في معظم بدائيات النوى وفي بلاستيدات النباتات ، يحدث تخليق الأحماض الدهنية عبر مُركّب مُركّب الأحماض الدهنية من النوع الثاني (FAS) . [ 3 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

يحدث تخليق الأحماض الدهنية في السيتوسول ، حيث تتوفر نسبة عالية من NADPH/ NADP+ لدفع التفاعلات. [ 9 ] يمكن معالجة الأحماض الدهنية بشكل إضافي في الشبكة الإندوبلازمية ، حيث ترتبط بجزيء الجلسرين في مجموعات ثلاثية لتكوين ثلاثي أسيل الجلسرين (TAG) ، أو في أزواج (مع إضافة مجموعة قطبية على ذرة الكربون رقم 1 في الجلسرين) لتكوين الفوسفوليبيد . [ 9 ]

تُصنَّف الأحماض الدهنية وفقًا لعدد الروابط المزدوجة للكربون الموجودة في سلسلة الهيدروكربون الأليفاتية. [ 9 ] الأحماض الدهنية المشبعة لا تحتوي على روابط مزدوجة. [ 9 ] الأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة تحتوي على رابطة مزدوجة واحدة، بينما الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة تحتوي على رابطتين مزدوجتين أو أكثر في سلسلة الهيدروكربون. [ 9 ]

تُعدّ الأحماض الدهنية المشبعة مكونًا أساسيًا للجليسروليبيدات ، بالإضافة إلى الفوسفوليبيدات والسفينجوليبيدات الموجودة في أغشية الخلايا. [ 3 ] [ 10 ] تشمل الأحماض الدهنية المشبعة الشائعة حمض البالمتيك ، وحمض البيوتيريك ، وحمض الستياريك ، والتي تُساهم جميعها في رفع مستويات الكوليسترول الضار (LDL) وزيادة خطر الإصابة بالسمنة وأمراض القلب والسكتة الدماغية. [ 9 ] كما تُعدّ الأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة مكونًا أساسيًا للجليسروليبيدات وبنية أغشية الخلايا. [ 3 ] [ 10 ] تشمل الأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة حمض الأوليك ، وحمض البالميتوليك ، وحمض الفاكسينيك ، والتي تُساعد على خفض مستوى الكوليسترول الضار (LDL) وتقليل خطر الإصابة بأمراض القلب والسكتة الدماغية. [ 9 ] توجد الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة في الفوسفوليبيدات الموجودة في أغشية الخلايا، ومن المعروف أيضًا أنها تعمل كسلائف لمجموعة متنوعة من جزيئات الإشارات الدهنية . [ 3 ] [ 10 ] تشمل الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة الشائعة أحماض أوميغا-3 وأوميغا -6 الدهنية الأساسية ، والتي تُعدّ ضرورية لصحة الدماغ والقلب والجهاز المناعي. [ 9 ] [ 10 ]

بينما تُستخدم درجة التشبع لتمييز الأحماض الدهنية وتركيبها الكيميائي، يؤثر طول سلسلة الهيدروكربون الأليفاتي أيضًا على الأحماض الدهنية ووظائفها البيولوجية. [ 10 ] يمكن أن تختلف أطوال سلاسل الكربون اختلافًا كبيرًا ضمن كل فئة من الأحماض الدهنية، حيث يحتوي بعضها على 12 ذرة كربون فقط (مثل حمض الدوديكانويك ) بينما يحتوي البعض الآخر على 30 ذرة كربون (مثل حمض الترياكونتانويك ). [ 10 ] من المعروف أن طول سلسلة الأحماض الدهنية يُؤثر على العديد من الخصائص الفيزيائية الحيوية للغشاء الخلوي ، مثل سيولة الغشاء، وتكوين النطاقات الدقيقة، وتجميع منصات الإشارات المرتبطة بالغشاء. [ 10 ] كما يمكن أن يُغير طول السلسلة من قابلية الخلية للموت أو البقاء من خلال تعديل خصائص الغشاء. [ 10 ]

من المثير للاهتمام أن الثدييات غير قادرة على تصنيع الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة من الصفر . [ 10 ] فبينما تُنتج خلايا الثدييات الإنزيمات اللازمة لتحويل الكربون المشتق من الكربوهيدرات والبروتينات إلى أحماض دهنية مشبعة وأحادية غير مشبعة ، فإنها تفتقر إلى إنزيمات إزالة التشبع اللازمة لإنتاج العامل المحدد في عملية تصنيع الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة. [ 10 ] ولذلك، تُعتبر الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة أساسية ، ويجب الحصول عليها من خلال النظام الغذائي. [ 10 ] [ 11 ]

وبالتالي، بالنسبة لجميع الأحماض الدهنية غير الأساسية ، يحدث تخليق الأحماض الدهنية من الصفر ، حيث تُشتق الدهون من سلائف بسيطة مثل الكربوهيدرات (مثل الجلوكوز) عبر أسيتيل مرافق الإنزيم أ. [ 10 ] يحدث تخليق الأحماض الدهنية من الصفر بشكل أساسي في سيتوبلازم خلايا الكبد (أي في الكبد ) والخلايا الدهنية (أي في الأنسجة الدهنية ). [ 10 ] [ 11 ] كما تُصنّع الأحماض الدهنية من الصفر داخل الأنسجة ذات الاحتياجات الأيضية العالية، مثل الغدد الثديية (أي لإنتاج دهون الحليب أثناء الرضاعة )، والخلايا المناعية (مثل البلاعم، والخلايا البائية ، والخلايا التائية )، وحتى داخل الدماغ (أي أثناء تكوين الخلايا العصبية ) . [ 12 ] والجدير بالذكر أنه على الرغم من اعتبار الأحماض الدهنية المشبعة والأحادية غير المشبعة غير أساسية، إلا أنه يمكن تصنيع كل من الأحماض الدهنية المشبعة والأحادية غير المشبعة من الصفر جنبًا إلى جنب مع الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة. [ 10 ]

يُقسّم تخليق الأحماض الدهنية من الصفر إلى مجموعتين بناءً على الحيز الذي يحدث فيه تخليق الأحماض الدهنية: تخليق الأحماض الدهنية في السيتوبلازم (FAS/FASI) وتخليق الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا (mtFAS/mtFASII). [ 10 ] [ 11 ]

تسمية الأحماض الدهنية

مثال 1. تسمية حمض البالميتوليك

بالنسبة لحمض البالميتوليك (C16:1)، يظهر الترميز المختصر (باللون الأحمر)، وترميز ω-x (باللون الأزرق)، وترميز Δ (باللون الأخضر). أما بالنسبة لحمض البالميتيك (C16:0)، فيكفي إظهار الترميز المختصر (باللون الأحمر).

بشكل عام، يمكن تعريف الأحماض الدهنية بأنها مركبات عضوية تحتوي على مجموعة كربوكسيل (–COOH) في أحد طرفي سلسلة هيدروكربونية أليفاتية (يُسمى أيضًا الطرف الأمامي للجزيء)، ومجموعة ميثيل (–CH₃ ) في الطرف المقابل (يُسمى أيضًا الطرف الميثيلي للجزيء). [ 3 ] [ 13 ] تحتوي سلاسل الأحماض الدهنية عادةً على ما بين 4 إلى 24 ذرة كربون، ولكن من المعروف أنها قد تصل إلى 44 ذرة كربون. [ 13 ] تحتوي سلاسل الأحماض الدهنية عادةً على عدد زوجي من ذرات الكربون (مثل 10، 12، 16) وبنية خطية حول سلسلة الأسيل ، على الرغم من وجود أحماض دهنية ذات عدد فردي من ذرات الكربون وأحماض دهنية متفرعة أيضًا. [ 13 ]

يمكن تصنيف الأحماض الدهنية وفقًا لدرجة التشبع ( عدد الروابط المزدوجة ) الموجودة حول سلسلة الهيدروكربون الأليفاتية. [ 10 ] [ 13 ] الأحماض الدهنية المشبعة (SFAs) لا تحتوي على روابط مزدوجة. [ 10 ] الأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة (MUFAs) تحتوي على رابطة مزدوجة واحدة، بينما الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFAs) تحتوي على رابطتين مزدوجتين أو أكثر حول سلسلة الأسيل. [ 10 ]

يُستخدم نظامان منفصلان لتسمية الأحماض الدهنية: نظام أوميغا (ω–x) ونظام دلتا (Δ) ، بالإضافة إلى الأسماء الشائعة. [ 13 ] في مجالي الطب والتغذية ، يُستخدم كل من الأسماء الشائعة ونظام أوميغا بشكل متكرر عند الحديث عن الأحماض الدهنية. أما في أبحاث الكيمياء الحيوية والدهون ، فتُستخدم الأسماء الشائعة للأحماض الدهنية، ونظام أوميغا، ونظام دلتا على نطاق واسع، إلا أن نظام دلتا هو الأكثر شيوعًا في المناقشات المتعلقة بأحماض دهنية محددة.

بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما تُكتب أسماء الأحماض الدهنية الشائعة مصحوبةً برمز مختصر (مثل حمض البالمتيك (C16:0) ). في هذه الحالة، يُذكر العدد الإجمالي لذرات الكربون في الحمض الدهني قبل العدد الإجمالي للروابط المزدوجة الموجودة في الجزيء، ويتم تنسيقه عمومًا كما هو موضح في المثال 1 لحمض البالمتيك (C16:0) وحمض البالميتوليك (C16:1). [ 13 ]

نظام التسمية ( ω-x)

مثال 2. تسمية أوميغا للأحماض الدهنية بالنسبة لحمض البالميتوليك (C16:1) وحمض الأراكيدونيك (C20:4)، تظهر تسمية ω–x باللون الأزرق.

في الكيمياء الحيوية ، يُعدّ نظام التسمية الأكثر شيوعًا وقبولًا دوليًا للأحماض الدهنية هو النظام الذي حدده الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية (IUPAC) . [ 13 ] ويُحدد نظام ω-x ( المعروف أيضًا بنظام أوميغا x أو nx ) إمكانية التعرف على الأحماض الدهنية من خلال التركيب التالي: [ 13 ] C:D ω–x

حيث C هو العدد الإجمالي لذرات الكربون، وD هو عدد الروابط المزدوجة، و ω–x يشير إلى موضع أول رابطة مزدوجة، بدءًا من نهاية -CH3 للحمض الدهني. [ 13 ] يحد نظام ω–x من الغموض المتعلق بالأحماض الدهنية المشبعة (SFAs) والأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة (MUFAs) ، لأنه يحدد بدقة كلاً من عدد ذرات الكربون وعدد الروابط غير المشبعة، بالإضافة إلى موضع الرابطة المزدوجة (أي، بالنسبة للأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة). [ 13 ] وبالمثل، يُستخدم نظام تسمية ω–x على نطاق واسع للأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFAs )، وخاصةً تلك التي تفصل فيها مجموعة ميثيلين (–CH2–) باستمرار بين رابطتين مزدوجتين متتاليتين . [ 13 ] ومع ذلك، تحتوي العديد من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة على روابط مزدوجة لا تفصلها دائمًا مجموعة ميثيلين، وبالتالي يفشل نظام ω–x في تحديد الموضع الدقيق لجميع الروابط المزدوجة في سلاسل الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة . [ 13 ] وعلى هذا النحو، يُشار إلى هذه الأحماض الدهنية المتعددة غير النمطية بشكل عام باسم الأحماض الدهنية "غير المتقطعة بالميثيلين" (NMI) ، وتوجد عادة في الدهون الموجودة في اللافقاريات البحرية . [ 13 ]

( Δ) نظام التسمية

مثال 3. تسمية دلتا للأحماض الدهنية بالنسبة لحمض البالميتوليك (C16:1) وحمض الأراكيدونيك (C20:4)، تظهر تسمية دلتا باللون الأخضر.

باستخدام المبادئ الأساسية التي وضعها الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية (IUPAC)، طوّر الباحثون نظام دلتا (Δ) لتسمية الدهون في منتصف القرن العشرين، وذلك لتلبية الحاجة إلى التمييز بين الأحماض الدهنية ذات طول السلسلة الأسيلية نفسه ولكن بمواقع روابط مزدوجة مختلفة. وبالتالي، يُحدد نظام دلتا موقع الروابط المزدوجة بناءً على ذرة الكربون الكربوكسيلية (–COOH) باستخدام الصيغة العامة: C:DΔ y

حيث C هو العدد الإجمالي لذرات الكربون، و D هو عدد الروابط المزدوجة، و Δy يشير إلى موضع كل رابطة مزدوجة، بدءًا من نهاية مجموعة الكربوكسيل (-COOH) للحمض الدهني. [ 13 ] على عكس نظام تسمية أوميغا، يجب وصف كل رابطة مزدوجة في الحمض الدهني بنظام دلتا.

تخليق الأحماض الدهنية السيتوبلازمية

بينما تُستمد الأحماض الدهنية الأساسية (مثل حمض اللينوليك ) حصريًا من النظام الغذائي، يجب تصنيع جميع الأحماض الدهنية غير الأساسية من الصفر. [ 10 ] [ 14 ] يُعد أسيتيل-CoA المركب الأولي المستخدم في تصنيع الأحماض الدهنية في السيتوسول ؛ لذا، يتطلب تصنيع الأحماض الدهنية التفاعلات التي تُنتج أسيتيل-CoA، وتحديدًا تحلل الجلوكوز أو استقلاب الأحماض الأمينية . [ 14 ] وبغض النظر عن المصدر الأيضي للمنتج، يعتمد تصنيع الدهون من الصفر على إنتاج وتوافر أسيتيل-CoA في السيتوسول، ومن ثم على تحويله إلى مالونيل-CoA. [ 14 ]

يُنتَج أسيتيل-CoA في الميتوكوندريا من جزيئات البيروفات المُشتقة من الجلوكوز عبر عملية تحلل الجلوكوز . [ 14 ] داخل الميتوكوندريا، يتحد أسيتيل-CoA عادةً مع أوكسالوأسيتات ، ويُستخدم كركيزة لتخليق السترات كجزء من دورة حمض الستريك المعروفة . [ 14 ] والجدير بالذكر أن الغشاء الداخلي للميتوكوندريا غير منفذ لأسيتيل-CoA، ولذلك، يجب استخدام نظام نقل متخصص لاستيراد أسيتيل-CoA إلى السيتوسول لإنتاج الأحماض الدهنية. [ 14 ] تعتمد هذه العملية، المعروفة باسم مكوك السترات-المالات ، على بروتين نقل ثلاثي الكربوكسيلات لاستيراد السترات إلى السيتوسول، حيث يتم تحليله إلى أسيتيل-CoA وأوكسالوأسيتات بواسطة إنزيم لياز السترات ATP (ACL) . [ 14 ] يصبح أسيتيل-CoA السيتوبلازمي متاحًا للاستخدام في تخليق الأحماض الدهنية والكوليسترول، ولكن يجب اختزال الأوكسالوأسيتات إلى مالات لكي يعود إلى الميتوكوندريا. [ 14 ] يقوم إنزيم نازع هيدروجين المالات باختزال الأوكسالوأسيتات السيتوبلازمي عن طريق ربط أكسدة NADH بـ NAD+ ، ويمكن نقل المالات الناتج عن هذا التفاعل مرة أخرى إلى الميتوكوندريا، وبذلك تكتمل وظيفة مكوك السترات-مالات . [ 14 ]

التفاعل 1. تكوين مالونيل-CoA

في التفاعل الأول لتخليق الأحماض الدهنية، يُكربكسل أسيتيل-CoA بشكل غير قابل للانعكاس بواسطة إنزيم أسيتيل-CoA كربوكسيلاز (ACC) لتكوين مالونيل-CoA. ويُعدّ تكوين مالونيل-CoA الخطوة المحددة لمعدل تخليق الأحماض الدهنية.

توفر هذه الخطوة مادة مالونيل-CoA الأساسية لاستخدامها في تخليق الأحماض الدهنية.

التفاعل 2. تكوين أسيتيل-ACP ومالونيل-ACP

في التفاعل الثاني لتخليق الأحماض الدهنية، يحفز إنزيم أسيتيل ترانس أسيلز وإنزيم مالونيل ترانس أسيلز تكوين أسيتيل-ACP ومالونيل-ACP على التوالي. يستخدم إنزيم الترانس أسيلز مجموعة السلفهيدريل في ACP لتحرير مرافق الإنزيم A وتكوين أسيتيل-ACP ومالونيل-ACP.

تعمل هذه الخطوة على تنشيط أسيتيل-CoA ومالونيل-CoA لاستخدامهما في تخليق الأحماض الدهنية.

التفاعل 3. تكثيف أسيتيل-ACP ومالونيل-ACP

خلال الخطوة الثالثة من تخليق الأحماض الدهنية، يخضع أسيتيل-ACP ومالونيل-ACP لتفاعل تكثيف يحفزه إنزيم β-كيتواسيل-ACP سينثاز ، مما ينتج عنه جزيء أسيتوأسيتيل-ACP رباعي الكربون وجزيء واحد من ثاني أكسيد الكربون . يظهر تفاعل التكثيف في (ج).

هذا هو أول تفاعل تكثيف في عملية تخليق الأحماض الدهنية.

التفاعل 4. اختزال أسيتوأسيتيل-ACP إلى β-هيدروكسي أسيل-ACP

خلال التفاعل الرابع من عملية تخليق الأحماض الدهنية، يُختزل أسيتوأسيتيل-ACP بواسطة إنزيم 3-كيتوأسيل-ACP ريدوكتاز لتكوين جزيء واحد من β-هيدروكسي أسيل-ACP. يوضح الشكل (د) مخطط تفاعل الاختزال. يُستخدم NADPH كعامل مُختزل.

هذا هو أول تفاعل اختزال في عملية تخليق الأحماض الدهنية.

التفاعل 5. نزع الماء من β-هيدروكسي أسيل-ACP إلى إينويل-ACP

خلال التفاعل الخامس من عملية تخليق الأحماض الدهنية، يخضع β-هيدروكسي أسيل-ACP لتفاعل نزع ماء يحفزه إنزيم 3-هيدروكسي أسيل-ACP ديهيدراتاز . يوضح الشكل (هـ) مخطط تفاعل نزع الماء. تُزال جزيئة ماء واحدة من وسيط β-هيدروكسي أسيل لتكوين رابطة ثنائية، مما يؤدي إلى تشبع السلسلة وإنتاج إينويل-ACP.

هذا هو أول تفاعل تجفيف في عملية تخليق الأحماض الدهنية.

التفاعل 6. اختزال إينويل-ACP إلى بوتيريل-ACP

خلال التفاعل السادس من عملية تخليق الأحماض الدهنية، يُختزل إنويل-ACP بواسطة إنزيم مختزل إنويل-ACP لتكوين بوتيريل-ACP. يوضح الشكل (و) مخطط التفاعل. في هذه العملية، تُختزل الرابطة المزدوجة لجزيء ترانس-2-إينويل-ACP إلى أسيل-ACP مشبع باستخدام NADPH كعامل مختزل.

هذا هو تفاعل الاختزال الثاني في عملية تخليق الأحماض الدهنية.

تخليق الأحماض الدهنية

يبدأ تخليق الأحماض الدهنية في السيتوسول. خلال التفاعل الأول، يُحفز إنزيم أسيتيل- CoA كربوكسيلاز (ACC) المعتمد على البيوتين عملية الكربوكسيل غير العكوسة لأسيتيل-CoA إلى مالونيل-CoA . [ 14 ] ومن الجدير بالذكر أن تحويل أسيتيل-CoA إلى مالونيل-CoA هو الخطوة المحددة لمعدل تخليق الأحماض الدهنية. وبالتالي، يُمثل أسيتيل-CoA كربوكسيلاز (ACC) الإنزيم المحدد لمعدل تخليق الأحماض الدهنية؛ حيث يُحفز نشاط ACC بزيادة تركيزات السترات في السيتوسول، ويُثبط بزيادة تركيزات حمض البالميتيك الدهني. [ 14 ]

بعد أن يصبح مالونيل-CoA متاحًا بفضل إنزيم أسيتيل-CoA كربوكسيلاز (ACC)، يصبح إنزيم مُركِّب الأحماض الدهنية (FAS) قادرًا على إكمال سلسلة من التفاعلات لتكوين جزيء البالميتات المكون من 16 ذرة كربون . إن FAS بروتين معقد متعدد الوظائف يحتوي على سبعة مواقع تحفيزية مختلفة : أسيتيل ترانس أسيلز ، ومالونيل ترانس أسيلز ، وبيتا-كيتواسيل سينثاز، وبيتا-كيتواسيل ريدوكتاز، و3-هيدروكسي أسيل-ACP ديهايدراتاز ، وإينويل-ACP ريدوكتاز ، وثيوإستراز . [ 14 ] ترتبط هذه الإنزيمات المختلفة بروابط تساهمية داخل مُركَّب FAS ، مما يسمح بنقل المركبات الوسيطة بكفاءة من موقع نشط إلى آخر دون مغادرة المُركَّب. [ 14 ] بعد اكتمال التفاعل الأول بواسطة ACC، يستمر تخليق الأحماض الدهنية على مُركَّب FAS.

خلال التفاعل الثاني لتخليق الأحماض الدهنية، يحفز إنزيم أسيتيل ترانس أسيلز وإنزيم مالونيل ترانس أسيلز تكوين أسيتيل-ACP ومالونيل-ACP على التوالي. [ 14 ] ينقل إنزيم أسيتيل ترانس أسيلز مجموعة الأسيتيل من أسيتيل-CoA إلى مجموعة السلفهيدريل في بروتين حامل الأسيل (ACP)، مُحررًا CoA ومُكوِّنًا أسيتيل-ACP. [ 14 ] يحدث تفاعل مماثل لمالونيل-CoA، حيث ينقل إنزيم مالونيل ترانس أسيلز مجموعة المالونيل من مالونيل-CoA إلى مجموعة السلفهيدريل في بروتين حامل الأسيل (ACP)، مُحررًا CoA ومُكوِّنًا مالونيل-ACP. [ 14 ] هذان التفاعلان ضروريان، إذ يُهيئان مجموعتي الأسيتيل والمالونيل للتكثيف في خطوة تفاعل استطالة السلسلة اللاحقة. [ 14 ]

بعد إنتاج أسيتيل-ACP ومالونيل-ACP، تبدأ عملية تخليق الأحماض الدهنية بالدوران عبر تكرار سلسلة التفاعلات التالية: التكثيف ← الاختزال ← نزع الماء ← الاختزال . [ 14 ] في النهاية، تتكرر سلسلة تفاعلات الاستطالة هذه عبر 7 دورات لتكوين جزيء واحد من (16C) بالميتات ، حيث يضيف مالونيل-CoA (مانح الكربون) ذرتي كربون إلى السلسلة المتنامية في كل دورة.

خلال التفاعل الثالث لتخليق الأحماض الدهنية، يخضع أسيتيل-ACP ومالونيل-ACP لتفاعل تكثيف يحفزه إنزيم β-كيتواسيل-ACP سينثاز (المعروف أيضًا باسم إنزيم تكثيف أسيل-مالونيل-ACP)، مما ينتج عنه جزيء أسيتوأسيتيل-ACP رباعي الكربون وجزيء واحد من ثاني أكسيد الكربون . [ 14 ] والجدير بالذكر أن تفاعل أسيتيل-ACP ثنائي الكربون مع مالونيل-ACP ثلاثي الكربون يكون أكثر تفضيلًا من تفاعل جزيئين من أسيتيل-ACP ثنائيي الكربون معًا. [ 14 ]

تتمثل الخطوة الرابعة من إطالة الأحماض الدهنية في اختزال أسيتوأسيل-ACP إلى β-هيدروكسي أسيل-ACP، في تفاعل يحفزه إنزيم مختزل 3-كيتوأسيل-ACP . [ 14 ] في هذه العملية، يُستخدم مانح الإلكترونات NADPH كعامل مختزل، ليُحوّل في النهاية مجموعة β-كيتو في β-كيتوأسيل-ACP إلى مجموعة β-هيدروكسيل في β-هيدروكسي أسيل-ACP. [ 14 ]

تتمثل الخطوة الخامسة في إطالة سلسلة الأحماض الدهنية في نزع الماء من β-هيدروكسي أسيل-ACP لتكوين إينويل-ACP، وذلك في تفاعل يحفزه إنزيم 3-هيدروكسي أسيل-ACP ديهيدراتاز . [ 14 ] يقوم هذا الإنزيم بإزالة جزيء واحد من الماء (H₂O ) لتكوين رابطة ثنائية بين ذرتي الكربون C2 وC3 في β-هيدروكسي أسيل-ACP، مما يؤدي إلى تشبع السلسلة وإنتاج إينويل-ACP. [ 14 ]

تتمثل الخطوة السادسة من استطالة الأحماض الدهنية في اختزال إينويل-ACP إلى بوتيريل-ACP، في تفاعل يحفزه إنزيم مختزل إينويل-ACP . [ 14 ] في هذه الخطوة، يختزل إنزيم مختزل إينويل-ACP الرابطة المزدوجة C2–C3 في إينويل-ACP إلى أسيل-ACP مشبع باستخدام جزيء واحد من NADPH كمانح للإلكترونات. [ 14 ] وبذلك، يمثل إنتاج بوتيريل-ACP اكتمال الدورة الأولى من استطالة الأحماض الدهنية، ثم تتكرر سلسلة التفاعلات بعد ذلك ( تكثيف ← اختزال ← نزع ماء ← اختزال ). [ 14 ]

في بداية الدورة الثانية، يتكثف بوتيريل-ACP مع جزيء من مالونيل-ACP، مُكَوِّنًا جزيء β-كيتواسيل-ACP سداسي الكربون وجزيء واحد من ثاني أكسيد الكربون . [ 14 ] تُحوِّل التفاعلات الثلاثة التالية ضمن الدورة الثانية ( اختزال ← نزع ماء ← اختزال ) جزيء β-كيتواسيل-ACP سداسي الكربون إلى جزيء ACP سداسي الكربون، مما يُشير إلى اكتمال الدورة الثانية من استطالة الأحماض الدهنية، ويمكن أن تبدأ دورة ثالثة بعد ذلك. [ 14 ] تستمر دورات الاستطالة هذه (سبع مرات) حتى يتكوَّن جزيء (16C) أسيل-ACP. بعد ذلك، يُحلَّل جزيء (16C) أسيل-ACP بواسطة إنزيم ثيوإستراز لتكوين جزيء واحد من البالميتات وجزيء واحد من ACP. [ 14 ]

يتم وصف القياس الكمي لتخليق البالميتات بالمعادلة التالية: [ 14 ]

8 أسيتيل-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 13 H + → بالميتات + 14 NADP + + 8 CoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi

خلال الدورة، تُستخدم سبع جزيئات من الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) لتحويل سبع جزيئات من أسيتيل مرافق الإنزيم-أ (acetyl-CoA) إلى سبع جزيئات من مالونيل مرافق الإنزيم-أ (malonyl-CoA)، والذي يُستخدم كركيزة لإطالة السلسلة. ولذلك، تُحذف جزيئات مالونيل مرافق الإنزيم-أ السبع من المعادلة الكيميائية، نظرًا لأنها مشتقة في الأصل من أسيتيل مرافق الإنزيم-أ. [ 14 ]

إطالة إضافية للبالميتات

يمكن استخدام البالميتات المُنتَجة بواسطة إنزيم FAS في إنتاج أحماض دهنية أطول، وذلك في عملية تُحفَّز بواسطة إنزيمات الإيلونغاز ، التي تُطيل سلسلة البالميتات لإنتاج أحماض دهنية طويلة السلسلة . [ 14 ] وبدلاً من ذلك، يمكن أن تخضع البالميتات لتفاعلات إزالة التشبع ، في عملية تُحفَّز بواسطة إنزيمات الديسايتوراز ، والتي تُنتج في النهاية أحماض دهنية غير مشبعة . [ 14 ] تتطلب إطالة سلسلة البالميتات إضافة ثيوإستر CoA إليها في تفاعل يعتمد على ATP ، ويُحفَّز بواسطة إنزيم أسيل-CoA سينثيتاز . [ 14 ] وتحدث إطالة إضافية من خلال إضافة جزيئات مالونيل-CoA إلى البالميتات، أو إلى ركائز أسيل-CoA دهنية أخرى مشبعة أو غير مشبعة. [ 14 ] تُحفَّز تفاعلات الاستطالة الإضافية هذه بواسطة إنزيم سينثاز الأحماض الدهنية ، الموجود على السطح السيتوبلازمي للشبكة الإندوبلازمية . [ 14 ] في هذه الحالة، تُحفَّز تفاعلات التكثيف هذه عن طريق إزالة الكربوكسيل من ركائز مالونيل-CoA الإضافية. [ 14 ] على عكس دورات الاستطالة السابقة، التي أنتجت ركيزة بالميتات ذات 16 ذرة كربون، فإن استطالة البالميتات الإضافية لا تتضمن بروتين حامل الأسيل (ACP) ولا تعتمد على إنزيم متعدد الوظائف (مثل FAS ). [ 14 ]

تنظيم تخليق الأحماض الدهنية

تحويل الكربوهيدرات إلى أحماض دهنية

في البشر، تتشكل الأحماض الدهنية من الكربوهيدرات بشكل رئيسي في الكبد والأنسجة الدهنية ، وكذلك في الغدد الثديية أثناء الرضاعة. يُعد البيروفات الناتج عن تحلل الجلوكوز وسيطًا هامًا في تحويل الكربوهيدرات إلى أحماض دهنية وكوليسترول. [ 15 ] يحدث هذا عبر تحويل البيروفات إلى أسيتيل-CoA في الميتوكوندريا. مع ذلك، يحتاج هذا الأسيتيل-CoA إلى النقل إلى السيتوسول حيث يتم تصنيع الأحماض الدهنية والكوليسترول. لا يمكن أن يحدث هذا بشكل مباشر. للحصول على أسيتيل-CoA السيتوسولي، يُزال السترات (الناتج عن تكثيف أسيتيل-CoA مع أوكسالوأسيتات) من دورة حمض الستريك ويُنقل عبر الغشاء الداخلي للميتوكوندريا إلى السيتوسول. [ 15 ] هناك، يُحلل بواسطة إنزيم ATP citrate lyase إلى أسيتيل-CoA وأوكسالوأسيتات. يمكن استخدام الأوكسالوأسيتات في عملية استحداث الجلوكوز (في الكبد)، أو يمكن إعادته إلى الميتوكوندريا على شكل مالات. [ 16 ] يُكربوكسيل أسيتيل-CoA السيتوبلازمي بواسطة إنزيم أسيتيل-CoA كربوكسيلاز إلى مالونيل-CoA ، وهي الخطوة الأولى الحاسمة في تخليق الأحماض الدهنية. [ 16 ] [ 17 ]

لا تستطيع الحيوانات إعادة تصنيع الكربوهيدرات من الأحماض الدهنية

يُعدّ الدهن الوقود الرئيسي المُخزّن في أجسام الحيوانات. يتراوح متوسط ​​مخزون الدهون لدى الإنسان البالغ الشاب بين 15 و20 كيلوغرامًا (33-44 رطلًا) ، ولكنه يختلف اختلافًا كبيرًا تبعًا للعمر والجنس والخصائص الفردية. [ 18 ] في المقابل، لا يخزّن جسم الإنسان سوى 400 غرام (0.9 رطل) من الجليكوجين ، منها 300 غرام (0.7 رطل) مُخزّنة داخل العضلات الهيكلية وغير متاحة للجسم ككل. أما الـ 100 غرام (0.2 رطل) المُخزّنة في الكبد، فتُستنفد في غضون يوم واحد من الصيام. [ 19 ] بعد ذلك، يجب تصنيع الجلوكوز الذي يُطلقه الكبد في الدم للاستخدام العام من قِبل أنسجة الجسم، من الأحماض الأمينية المُولّدة للجلوكوز وبعض الركائز الأخرى المُولّدة للجلوكوز ، والتي لا تشمل الأحماض الدهنية. [ 20 ]        

تُفكك الأحماض الدهنية إلى أسيتيل-CoA عن طريق أكسدة بيتا داخل الميتوكوندريا، بينما تُصنّع الأحماض الدهنية من أسيتيل-CoA خارج الميتوكوندريا، في السيتوسول. يختلف المساران، ليس فقط في مكان حدوثهما، بل أيضًا في التفاعلات التي تحدث، والمواد المتفاعلة المستخدمة. يُثبّط المساران بعضهما بعضًا، مما يمنع أسيتيل-CoA الناتج عن أكسدة بيتا من دخول مسار التخليق عبر تفاعل أسيتيل-CoA كربوكسيلاز . [ 20 ] كما لا يمكن تحويله إلى بيروفات لأن تفاعل نزع الكربوكسيل من البيروفات غير قابل للانعكاس. [ 19 ] بدلًا من ذلك، يتكثف مع أوكسالوأسيتات ، ليدخل دورة حمض الستريك . خلال كل دورة من دورات حمض الستريك، تغادر ذرتان من الكربون الدورة على شكل ثاني أكسيد الكربون (CO₂ ) في تفاعلات إزالة الكربوكسيل التي يحفزها إنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز وإنزيم ألفا-كيتوغلوتارات ديهيدروجينيز . وبالتالي، تؤكسد كل دورة من دورات حمض الستريك وحدة أسيتيل-CoA، مع إعادة تكوين جزيء أوكسالوأسيتات الذي اتحدت معه وحدة أسيتيل-CoA في الأصل لتكوين حمض الستريك . تحدث تفاعلات إزالة الكربوكسيل قبل تكوين الماليت في الدورة. الماليت هو المادة الوحيدة التي يمكن إزالتها من الميتوكوندريا للدخول في مسار استحداث الجلوكوز لتكوين الجلوكوز أو الجليكوجين في الكبد أو أي نسيج آخر. [ 20 ] لذلك، لا يمكن أن يكون هناك تحويل صافٍ للأحماض الدهنية إلى جلوكوز.

تمتلك النباتات فقط الإنزيمات اللازمة لتحويل أسيتيل-CoA إلى أوكسالوأسيتات، والتي يمكن من خلالها تكوين مالات ليتم تحويلها في النهاية إلى جلوكوز. [ 20 ]

أنظمة

يتحول أسيتيل-CoA إلى مالونيل-CoA بواسطة إنزيم أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز ، حيث يُستخدم مالونيل-CoA في مسار تخليق الأحماض الدهنية. يُعدّ أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز نقطة تنظيم في تخليق الأحماض الدهنية المشبعة ذات السلسلة المستقيمة، ويخضع للتنظيم بواسطة كلٍّ من الفسفرة والتنظيم التغايري . يحدث التنظيم بواسطة الفسفرة في الغالب لدى الثدييات، بينما يحدث التنظيم التغايري في معظم الكائنات الحية. يتم التحكم التغايري عن طريق التثبيط الارتجاعي بواسطة بالميتويل-CoA والتنشيط بواسطة السترات. عند وجود مستويات عالية من بالميتويل-CoA، وهو الناتج النهائي لتخليق الأحماض الدهنية المشبعة، فإنه يُعطّل أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز تغايريًا لمنع تراكم الأحماض الدهنية في الخلايا. يعمل السترات على تنشيط أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز عند المستويات العالية، لأن المستويات العالية تُشير إلى وجود كمية كافية من أسيتيل-CoA لتغذية دورة كريبس والحفاظ على الطاقة. [ 21 ]

تؤدي المستويات المرتفعة من الأنسولين في بلازما الدم (مثلاً بعد تناول الطعام) إلى إزالة الفوسفات من إنزيم أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز، مما يعزز تكوين مالونيل-CoA من أسيتيل-CoA، وبالتالي تحويل الكربوهيدرات إلى أحماض دهنية. في المقابل، يؤدي الإبينفرين والجلوكاجون ( اللذان يُفرزان في الدم أثناء الصيام وممارسة الرياضة) إلى فسفرة هذا الإنزيم، مما يثبط تكوين الدهون لصالح أكسدة الأحماض الدهنية عبر أكسدة بيتا . [ 15 ] [ 17 ]

الأحماض الدهنية غير المشبعة ذات السلسلة المستقيمة

إزالة التشبع اللاهوائي

تستخدم العديد من البكتيريا المسار اللاهوائي لتخليق الأحماض الدهنية غير المشبعة. لا يعتمد هذا المسار على الأكسجين، بل على الإنزيمات لإدخال الرابطة المزدوجة قبل استطالة السلسلة باستخدام آلية تخليق الأحماض الدهنية الطبيعية. في بكتيريا الإشريكية القولونية ، يُعد هذا المسار مفهوماً جيداً.

تخليق الأحماض الدهنية غير المشبعة عن طريق إزالة التشبع اللاهوائي
  • FabA هو β-هيدروكسيديكانويل-ACP ديهيدراز - وهو متخصص في وسيط تخليق الأحماض الدهنية المشبعة ذات 10 ذرات كربون (β-هيدروكسيديكانويل-ACP).
  • يحفز إنزيم FabA عملية نزع الماء من β-هيدروكسي ديكانويل-ACP، مما يؤدي إلى إطلاق الماء وإدخال الرابطة المزدوجة بين ذرتي الكربون C7 وC8 بدءًا من الطرف الميثيلي. ينتج عن ذلك المركب الوسيط trans-2-decenoyl.
  • إما أن يتم تحويل وسيط trans-2-decenoyl إلى مسار تخليق الأحماض الدهنية المشبعة الطبيعي بواسطة FabB، حيث سيتم تحلل الرابطة المزدوجة وسيكون المنتج النهائي حمضًا دهنيًا مشبعًا، أو أن FabA سيحفز عملية التماثل إلى وسيط cis-3-decenoyl.
  • إنزيم FabB هو سينثاز β-كيتواسيل-ACP الذي يُطيل ويُوجه المركبات الوسيطة إلى مسار تخليق الأحماض الدهنية الرئيسي. عندما يتفاعل FabB مع المركب الوسيط cis-decenoyl، يكون الناتج النهائي بعد الإطالة حمضًا دهنيًا غير مشبع. [ 22 ]
  • الأحماض الدهنية غير المشبعة الرئيسية التي يتم إنتاجها هي بالميتوليل-ACP (16:1ω7) وسيس-فاسينويل-ACP (18:1ω7). [ 23 ]

تحتوي معظم البكتيريا التي تخضع لعملية إزالة التشبع اللاهوائية على نظائر لـ FabA و FabB. [ 24 ] وتُعد المطثيات الاستثناء الرئيسي؛ إذ تمتلك إنزيمًا جديدًا، لم يتم تحديده بعد، يحفز تكوين الرابطة المزدوجة من نوع cis. [ 23 ]

أنظمة

يخضع هذا المسار لتنظيم النسخ بواسطة بروتينَي FadR وFabR. يُعدّ FadR البروتين الأكثر دراسةً، وقد نُسبت إليه خصائص ثنائية الوظيفة. فهو يعمل كمنشط لنسخ جينيّ fabA و fabB ، وككابح لمجموعة جينات أكسدة بيتا . في المقابل، يعمل FabR ككابح لنسخ جينيّ fabA وfabB. [ 22 ]

إزالة التشبع الهوائي

يُعدّ نزع التشبع الهوائي المسار الأكثر شيوعًا لتخليق الأحماض الدهنية غير المشبعة، ويُستخدم في جميع حقيقيات النوى وبعض بدائيات النوى. يعتمد هذا المسار على إنزيمات نزع التشبع لتخليق الأحماض الدهنية غير المشبعة من ركائز الأحماض الدهنية المشبعة كاملة الطول. [ 25 ] تتطلب جميع إنزيمات نزع التشبع الأكسجين وتستهلك في النهاية NADH على الرغم من أن نزع التشبع عملية مؤكسدة. تتخصص إنزيمات نزع التشبع في الرابطة المزدوجة التي تُحفزها في الركيزة. في بكتيريا Bacillus subtilis ، يتخصص إنزيم نزع التشبع Δ5 - Des في تحفيز رابطة مزدوجة من نوع cis في الموضع Δ5 . [ 16 ] [ 25 ] تحتوي خميرة Saccharomyces cerevisiae على إنزيم نزع تشبع واحد، Ole1p، الذي يحفز الرابطة المزدوجة من نوع cis في الموضع Δ9 . [ 16 ]

في الثدييات، يتم تحفيز عملية إزالة التشبع الهوائي بواسطة مركب من ثلاثة إنزيمات مرتبطة بالغشاء ( مختزلة NADH-سيتوكروم b5 ، وسيتوكروم b5 ، ونازعة التشبع ). تسمح هذه الإنزيمات بدخول الأكسجين الجزيئي، O2.2 ، للتفاعل مع سلسلة أسيل-CoA الدهنية المشبعة، وتكوين رابطة مزدوجة وجزيئين من الماء،H2 O.يأتي إلكترونان من NADH +H +واثنين من الرابطة الأحادية في سلسلة الأحماض الدهنية. [ 15 ] مع ذلك، فإن هذه الإنزيمات لدى الثدييات غير قادرة على إدخال روابط ثنائية عند ذرات الكربون التي تتجاوز C-9 في سلسلة الأحماض الدهنية. [ ملاحظة 1 ] . لذا، لا تستطيع الثدييات تصنيع حمض اللينوليك أو حمض اللينولينيك (اللذان يحتويان على روابط ثنائية عند الموضع C-12 (= Δ12 ) ، أو الموضعين C-12 وC-15 (= Δ12 و Δ15 ) ، على التوالي، بالإضافة إلى الموضع Δ9 ) ، ولا حمض الأراكيدونيك غير المشبع المكون من 20 ذرة كربون والمشتق من حمض اللينوليك. تُسمى هذه الأحماض جميعها بالأحماض الدهنية الأساسية ، أي أنها ضرورية للكائن الحي، ولكن لا يمكن الحصول عليها إلا من خلال النظام الغذائي. (حمض الأراكيدونيك هو طليعة البروستاجلاندينات التي تؤدي مجموعة واسعة من الوظائف كهرمونات موضعية ). [ 15 ]

الأحماض الدهنية ذات السلسلة الفردية

الأحماض الدهنية ذات السلسلة الفردية (OCFAs) هي تلك الأحماض الدهنية التي تحتوي على عدد فردي من ذرات الكربون. وأكثرها شيوعًا مشتقات C15 وC17 المشبعة، وهما حمض البنتاديكانويك وحمض الهيبتاديكانويك على التوالي . [ 26 ] يتم تصنيع الأحماض الدهنية ذات السلسلة الزوجية عن طريق تجميع سلائف أسيتيل-CoA ، بينما يُستخدم بروبيونيل-CoA بدلًا من أسيتيل-CoA كبادئ لتصنيع الأحماض الدهنية طويلة السلسلة ذات العدد الفردي من ذرات الكربون. [ 27 ]

أنظمة

في بكتيريا Bacillus subtilis ، يُنظَّم هذا المسار بواسطة نظام ثنائي المكونات : DesK وDesR. يُعد DesK كينازًا مرتبطًا بالغشاء، بينما يُعد DesR منظمًا نسخياً لجين des . [ 16 ] [ 25 ] يستجيب هذا التنظيم لدرجة الحرارة؛ فعند انخفاضها، يزداد التعبير عن هذا الجين. تعمل الأحماض الدهنية غير المشبعة على زيادة سيولة الغشاء وتثبيته في درجات الحرارة المنخفضة. DesK هو البروتين الحساس الذي يقوم بالفسفرة الذاتية عند انخفاض درجة الحرارة. ينقل DesK-P مجموعة الفوسفات الخاصة به إلى DesR. يتحد بروتينان من DesR-P معًا ويرتبطان بمحفزات الحمض النووي لجين des ، ويستقطبان بوليميراز الحمض النووي الريبي لبدء عملية النسخ. [ 16 ] [ 25 ]

الزائفة الزنجارية

بشكل عام، لا يحدث تخليق الأحماض الدهنية غير المشبعة في كل من الظروف اللاهوائية والهوائية ضمن النظام نفسه، إلا أن بكتيريا الزائفة الزنجارية (Pseudomonas aeruginosa) وضمات الكوليرا ABE-1 (Vibrio ABE-1) تُعدّان استثناءً. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] بينما تخضع بكتيريا الزائفة الزنجارية في المقام الأول لعملية إزالة التشبع اللاهوائية، فإنها تخضع أيضًا لمسارين هوائيين. يستخدم أحد المسارين إنزيم دلتا 9- ديساتوراز (DesA) الذي يحفز تكوين رابطة ثنائية في دهون الغشاء. أما المسار الآخر فيستخدم بروتينين، DesC وDesB، معًا ليعملا كإنزيم دلتا 9- ديساتوراز، الذي يُدخل رابطة ثنائية في جزيء حمض دهني مشبع مرتبط بمرافق الإنزيم أ (CoA). يُنظّم هذا المسار الثاني بواسطة البروتين الكابت DesT. يعمل DesT أيضًا ككابت لتعبير جين fabAB المسؤول عن إزالة التشبع اللاهوائية في وجود أحماض دهنية غير مشبعة خارجية. وتتمثل وظيفته في تنسيق التعبير عن المسارين داخل الكائن الحي. [ 29 ] [ 31 ]

الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة

الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة عادةً ما تكون مشبعة، وتوجد في مجموعتين متميزتين: سلسلة الأيزو وسلسلة الأنتيزو. وقد وُجد أن الأكتينوميسيتاليس تحتوي على آليات فريدة لتخليق الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة، بما في ذلك الآلية التي تُكوّن حمض التوبركولوستياريك.

نظام تخليق الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة

برايمر فالين
برايمر الليوسين
برايمر إيزولوسين
المسارات التركيبية لنظام تخليق الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة باستخدام بادئات مختلفة

يستخدم نظام تخليق الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة أحماض ألفا كيتو كبادئات. ويختلف هذا النظام عن نظام تخليق الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة الذي يستخدم إسترات أسيل-CoA قصيرة السلسلة كبادئات. [ 32 ] تُشتق بادئات أحماض ألفا كيتو من عملية نقل الأمين وإزالة الكربوكسيل من الفالين والليوسين والإيزوليوسين لتكوين 2- ميثيل بروبانيل-CoA و3-ميثيل بوتيريل-CoA و2-ميثيل بوتيريل-CoA، على التوالي . [ 33 ] تُطال بادئات 2-ميثيل بروبانيل-CoA المشتقة من الفالين لإنتاج أحماض دهنية من السلسلة المتفرعة ذات عدد زوجي من ذرات الكربون، مثل حمض 14-ميثيل بنتاديكانويك (حمض الأيزوبالميتيك). ويمكن استخدام بادئات 3-ميثيل بوتيريل-CoA المشتقة من الليوسين لتكوين أحماض دهنية من السلسلة المتفرعة ذات عدد فردي من ذرات الكربون، مثل حمض 13-ميثيل تتراديكانويك. وتُطال بادئات 2-ميثيل بوتيريل-CoA المشتقة من الأيزولوسين لتكوين أحماض دهنية من السلسلة المتفرعة ذات عدد فردي من ذرات الكربون، مثل حمض 12-ميثيل تتراديكانويك. [ 34 ] تحدث عملية إزالة الكربوكسيل من سلائف البادئات بواسطة إنزيم ديكاربوكسيلاز الأحماض الكيتونية ألفا المتفرعة السلسلة (BCKA). تتبع عملية إطالة الأحماض الدهنية نفس المسار الحيوي المستخدم في بكتيريا الإشريكية القولونية لإنتاج الأحماض الدهنية ذات السلسلة المستقيمة، حيث يُستخدم مالونيل-CoA كمطيل للسلسلة. [ 35 ] وتتكون النواتج النهائية الرئيسية من أحماض دهنية متفرعة السلسلة تتراوح بين 12 و17 ذرة كربون، ويميل تركيبها إلى أن يكون موحدًا ومميزًا للعديد من أنواع البكتيريا. [ 34 ]

إنزيم ديكاربوكسيلاز BCKA والأنشطة النسبية لركائز حمض ألفا كيتو

يتكون إنزيم ديكاربوكسيلاز BCKA من وحدتين فرعيتين في بنية رباعية (A2B2 ) ، وهو ضروري لتخليق الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة. وهو مسؤول عن نزع الكربوكسيل من أحماض ألفا كيتو المتكونة من خلال نقل مجموعة الأمين من الفالين والليوسين والإيزوليوسين، وينتج البادئات المستخدمة في تخليق الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة. يكون نشاط هذا الإنزيم أعلى بكثير مع ركائز أحماض ألفا كيتو المتفرعة السلسلة مقارنةً بالركائز ذات السلسلة المستقيمة، وفي أنواع البكتيريا العصوية، تكون خصوصيته أعلى ما يمكن لحمض ألفا كيتو-بيتا ميثيل فاليريك المشتق من الإيزوليوسين، يليه حمض ألفا كيتو إيزوكابروات وحمض ألفا كيتو إيزوفاليرات. [ 34 ] [ 35 ] يسمح انجذاب الإنزيم العالي للأحماض الكيتونية ألفا المتفرعة السلسلة له بالعمل كنظام مانح للبادئات لإنزيم سينثيتاز الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة. [ 35 ]

الركيزةنشاط BCKAكمية ثاني أكسيد الكربون المنتجة (نانومول/دقيقة ملغ)Km (ميكرومول)Vmax (نانومول/دقيقة ملغ)
إل-ألفا-كيتو-بيتا-ميثيل-فاليرات100%19.7<117.8
ألفا-كيتوأيزوفاليرات63%12.4<113.3
ألفا-كيتوإيزوكابروات38%7.4<15.6
البيروفات25%4.951.115.2

العوامل المؤثرة على طول السلسلة وتوزيع النمط

تُستخدم بادئات حمض ألفا كيتو لإنتاج أحماض دهنية متفرعة السلسلة، يتراوح طولها عادةً بين 12 و17 ذرة كربون. تميل نسب هذه الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة إلى أن تكون متجانسة وثابتة بين أنواع البكتيريا المختلفة، ولكنها قد تتغير نتيجة لتغيرات في تركيز مالونيل-CoA، أو درجة الحرارة، أو عوامل الثبات الحراري (HSF). [ 34 ] قد تؤثر جميع هذه العوامل على طول السلسلة، وقد ثبت أن عوامل الثبات الحراري تُغير من خصوصية إنزيم ديكاربوكسيلاز BCKA تجاه ركيزة حمض ألفا كيتو معينة، مما يؤدي إلى تغيير نسبة الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة المنتجة. [ 34 ] وقد تبين أن زيادة تركيز مالونيل-CoA تؤدي إلى زيادة نسبة الأحماض الدهنية C17 المنتجة، حتى الوصول إلى التركيز الأمثل (≈20 ميكرومولار) من مالونيل-CoA. كما تميل درجات الحرارة المنخفضة إلى تغيير توزيع الأحماض الدهنية قليلاً نحو الأحماض الدهنية C17 في أنواع بكتيريا العصوية . [ 32 ] [ 34 ]

إنزيم سينثاز الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة

يعمل هذا النظام بطريقة مشابهة لنظام تخليق الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة، إلا أنه يستخدم أحماضًا كربوكسيلية قصيرة السلسلة كبادئات بدلًا من أحماض ألفا كيتو. عمومًا، تستخدم هذه الطريقة البكتيريا التي لا تستطيع تنفيذ نظام الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة باستخدام بادئات ألفا كيتو. تشمل البادئات النموذجية قصيرة السلسلة إيزوفاليرات، وإيزوبوتيرات، و2-ميثيل بوتيرات. عادةً ما تُمتص الأحماض اللازمة لهذه البادئات من البيئة المحيطة، ويُلاحظ هذا غالبًا في بكتيريا الكرش. [ 36 ]

رد الفعل العام هو:

إيزوبوتيريل-CoA + 6 مالونيل-CoA +12 NADPH + 12 H +→ حمض الإيزوبالميتيك + 6 CO 2 12 NADP + 5 H 2 O + 7 CoA [ 32 ]

يكمن الفرق بين سينثاز الأحماض الدهنية (ذات السلسلة المستقيمة) وسينثاز الأحماض الدهنية ذات السلسلة المتفرعة في خصوصية الركيزة للإنزيم الذي يحفز تفاعل أسيل-CoA إلى أسيل-ACP. [ 32 ]

الأحماض الدهنية أوميغا-أليسيكلية

تحتوي الأحماض الدهنية أوميغا-أليسيكليك عادةً على مجموعة بروبيل أو بوتيريل حلقية في الطرف أوميغا، وهي من الأحماض الدهنية الرئيسية الموجودة في أغشية العديد من أنواع البكتيريا. يُستخدم إنزيم سينثاز الأحماض الدهنية، المسؤول عن إنتاج الأحماض الدهنية أوميغا-أليسيكليك، أيضًا لإنتاج الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة في الأغشية. في البكتيريا ذات الأغشية المكونة أساسًا من الأحماض الدهنية أوميغا-أليسيكليك، يكون إمداد إسترات حمض الكربوكسيل الحلقي-CoA أكبر بكثير من إمداد البادئات المتفرعة السلسلة. [ 32 ] لا يزال تخليق البادئات الحلقية غير مفهوم تمامًا، ولكن يُعتقد أن الآلية تتضمن تحويل السكريات إلى حمض الشيكيميك، الذي يُحوّل بدوره إلى إسترات حمض سيكلوهكسيل كربوكسيلي-CoA، والتي تعمل كبادئات لتخليق الأحماض الدهنية أوميغا-أليسيكليك. [ 36 ]

تخليق حمض التوبركولوستياريك

آلية تخليق حمض التوبركولوستياريك

حمض التوبركولوستياريك (حمض D-10-ميثيلستياريك) هو حمض دهني مشبع، يُعرف بإنتاجه بواسطة أنواع من بكتيريا المتفطرة ونوعين من بكتيريا الستربتوميسيس. يتكون هذا الحمض من حمض الأوليك (حمض دهني أحادي عدم التشبع) [ 37 ] . بعد أسترة حمض الأوليك مع الفوسفوليبيد، يتبرع S- أدينوزيل ميثيونين بمجموعة ميثيل إلى الرابطة المزدوجة لحمض الأوليك [ 38 ] . ينتج عن تفاعل المَثْيَلَة هذا المركب الوسيط 10-ميثيلين-أوكتاديكانويل. يؤدي الاختزال المتتالي للمتبقي، باستخدام NADPH كعامل مساعد، إلى حمض 10-ميثيلستياريك [ 33 ].

تخليق الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا

على الرغم من أن تخليق الأحماض الدهنية في حقيقيات النوى يُعتبر تقليديًا عملية سيتوبلازمية (FAS/FASI)، إلا أن هناك مسارًا ميتوكوندريًا مميزًا (mtFAS/mtFASII) يُماثل نظام FAS II البكتيري . [ 39 ] وُصف هذا المسار المحفوظ لأول مرة عام 1990 في فطر Neurospora crassa ، وقد ثبت منذ ذلك الحين أنه ضروري لتكوين الميتوكوندريا والتنفس الخلوي . [ 40 ] [ 41 ] وبناءً على ذلك، فإن تخليق الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا ضروري لبقاء الأجنة في الثدييات ولنمو الخميرة التنفسي . [ 42 ]

المسار

مسار تخليق الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا

يحدث مسار mtFAS في مصفوفة الميتوكوندريا ، ويتألف من ستة إنزيمات منفصلة على الأقل، يُشفّر كل منها بواسطة جين خاص به. [ 43 ] [ 44 ] وهذا ما يميزه عن تخليق الأحماض الدهنية في السيتوبلازم، حيث يحتوي إنزيم مُركِّب الأحماض الدهنية متعدد الوظائف (FASN) على جميع الأنشطة الإنزيمية ضمن سلسلة ببتيدية واحدة ، ويُشفّر بواسطة جين واحد. [ 44 ] وعلى الرغم من هذا الاختلاف البنيوي، فإن مسار mtFAS وتخليق الأحماض الدهنية في السيتوبلازم يستخدمان نفس الآلية الكيميائية لبناء الأحماض الدهنية. [ 45 ]

يعمل بروتين حامل الأسيل الميتوكوندري ( mtACP) كدعامة لسلاسل الأحماض الدهنية، ولكنه يتطلب عملية فسفوبانتثينية مسبقة بواسطة إنزيم AASDHPPT لتحويله من الشكل غير النشط (apo) إلى الشكل النشط (holo) . [ 46 ] يُمثل هذا التنشيط الخطوة الأولى في عملية mtFAS، حيث يُدخل مجموعة 4'-فسفوبانتثين ، التي تُوفر مجموعة الثيول التي ترتبط بها سلسلة الأحماض الدهنية تساهميًا، مما يُطيلها لاحقًا، كما تعمل أيضًا كذراع متأرجح مرن. [ 45 ] [ 47 ] يسمح هذا لسلسلة الأحماض الدهنية بالخروج من جيبها الكاره للماء داخل mtACP والدخول إلى جيوب البروتينات المتفاعلة. [ 47 ] [ 48 ] يوفر مالونيل-CoA الركيزة لإنزيم mtFAS، ويتم إنتاجه في الميتوكوندريا من أسيتيل-CoA بواسطة mtACC1 (أحد الأشكال الميتوكوندري من أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز 1 )، ومن مالونات بواسطة العضو 3 من عائلة أسيل-CoA سينثيتاز (ACSF3). [ 49 ] مع ذلك، لا يزال المصدر الميتوكوندري الدقيق لمالونيل-CoA محل نقاش. [ 40 ] يتم نقل مجموعة المالونيل من مالونيل-CoA إلى mtACP بواسطة مالونيل-CoA:ACP ترانس أسيلز (MCAT)، لتكوين مالونيل-mtACP . [ 45 ]

تحدث عملية استطالة السلسلة الفعلية من خلال تكثيف مالونيل-mtACP مع أسيل-mtACP المتنامي (مع أسيتيل-mtACP في الجولة الأولى) بواسطة إنزيم 3-أوكسوأسيل-ACP سينثاز (OXSM)، مما يؤدي إلى إطلاق ثاني أكسيد الكربون وإطالة السلسلة بذرتي كربون . [ 44 ] بعد ذلك، تخضع سلسلة الأحماض الدهنية الممتدة حديثًا على mtACP (3-كيتوأسيل-mtACP) لعملية اختزال بواسطة إنزيم 3-كيتوأسيل-ACP ريدوكتاز الميتوكوندري (mtKAR؛ المكون من HSD17B8 و CBR4 )، ثم عملية نزع الماء بواسطة إنزيم 3-هيدروكسيأسيل-ACP ديهيدراتاز 2 (HTD2)، وأخيرًا عملية اختزال بواسطة إنزيم ترانس-2-إينويل-CoA ريدوكتاز (MECR). [ 39 ] تعمل الخطوات الثلاث الأخيرة على إعادة سلسلة الأحماض الدهنية إلى حالتها المشبعة قبل التكثيف، مما يجعلها جاهزة لدورة الاستطالة التالية. [ 44 ] NADPH ، وهو مانح الإلكترونات المطلوب لخطوات الاختزال، يغذي مسار mtFAS وهو مشتق من NADP + الذي ينتجه NADK2 . [ 50 ]

تتكرر هذه الخطوات حتى الوصول إلى طول السلسلة المطلوب، مما ينتج عنه سلاسل أحماض دهنية مرتبطة بـ mtACP تتراوح من C2 إلى C16. [ 2 ] ولأنه لم يتم تحديد أي ثيوإستيراز أسيل-mtACP ميتوكوندري في أي نوع من الحيوانات، فإن المنتجات النهائية لـ mtFAS تبقى مرتبطة بـ mtACP بدلاً من أن تُطلق كأحماض دهنية حرة . [ 45 ]

وظيفة

يلعب تخليق الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا دورًا حاسمًا في استقلاب الطاقة الخلوية من خلال توليد أوكتانويل-ACP (C8)، الذي يُعدّ السلف المباشر لتخليق حمض الليبويك . [ 51 ] حمض الليبويك هو عامل مساعد أساسي يرتبط تساهميًا ببقايا الليسين المحددة على الإنزيمات المستهدفة في عملية تُسمى الليبويلة . [ 52 ] هذا التعديل ما بعد الترجمة ضروري لنشاط مُركّبات إنزيمية رئيسية في الميتوكوندريا، وهي: مُركّب نازعة هيدروجين البيروفات (PDC)، ومُركّب نازعة هيدروجين ألفا-كيتوغلوتارات (OGDC)، ومُركّب نازعة هيدروجين 2-أوكسوأديبات (2-OADHC)، ومُركّب نازعة هيدروجين ألفا-كيتو أسيد متفرع السلسلة (BCKDC)، ونظام انشطار الجليسين (GCS). [ 52 ] [ 53 ]

في الوقت نفسه، يوفر إنزيم mtFAS ومنتجاته من أسيل-ACP آلية تغذية راجعة أيضية، تنظم استهلاك أسيتيل-CoA في الميتوكوندريا ، وبالتالي تدمج تخليق الدهون مع التحكم الأيضي الأوسع. [ 40 ]

إلى جانب أوكتانويل-ACP، ينتج إنزيم mtFAS أيضًا أنواعًا من أسيل-ACP ذات سلاسل أطول، مثل ميريستويل-ACP (C14) وبالميتويل-ACP (C16)، والتي تتفاعل مع أفراد عائلة بروتينات LYRM ( ذات النمط الليوسين-تيروسين-أرجينين ). [ 45 ] تُعد بروتينات LYRM هذه ضرورية للتجميع الصحيح واستقرار معقدات سلسلة نقل الإلكترون (ETC)، ولتكوين عناقيد الحديد والكبريت (Fe-S) داخل الميتوكوندريا. [ 45 ]

إضافةً إلى هذه الأدوار الإنزيمية والبنيوية، يُعتقد أن إنزيم mtFAS يلعب دورًا وسيطًا في نقل الإشارات داخل الخلايا . ويدعم ذلك ملاحظاتٌ تُشير إلى أن مستويات الدهون النشطة بيولوجيًا، مثل الليزوفوسفوليبيدات والسفينجوليبيدات ، ترتبط بنشاط إنزيم mtFAS. [ 54 ] فعلى سبيل المثال، يؤدي تثبيط إنزيم ACP إلى خفض مستويات السيراميد ، بينما يؤدي فقدان إنزيم MECR، وهو الإنزيم الطرفي في إنزيم mtFAS، إلى تراكم السيراميد. [ 54 ] [ 55 ]

من المهم أن نذكر أن وظيفة mtFAS تمتد لتشمل تنظيم استقلاب الخلايا المناعية . وقد حددت دراسات CRISPR/Cas9 جينات mtFAS، وخاصة Mecr و Mcat و Oxsm ، كمنظمات رئيسية لاستقلاب الخلايا التائية . [ 56 ] في حين أن MECR ليس ضروريًا للحفاظ على الخلايا التائية الساذجة ، فإن فقدانه في الخلايا التائية المنشطة يُضعف تكاثرها وبقائها وتمايزها . [ 56 ] يؤدي نقص MECR إلى تعطيل التنفس الميتوكوندري ، وتغيير نشاط دورة حمض الستريك ، وزيادة حساسية موت الخلايا الحديدي ، مما يقلل في النهاية من كفاءة الخلايا التائية وقدرتها الالتهابية . [ 56 ]

الأمراض

ترتبط العيوب في إنزيمات mtFAS بالأمراض التالية:

مقارنة بين تخليق الأحماض الدهنية في السيتوبلازم والميتوكوندريا

فيما يلي، يتم عرض أوجه التشابه والاختلاف بين تخليق الأحماض الدهنية في السيتوبلازم والميتوكوندريا:

ميزةتخليق الأحماض الدهنية في السيتوبلازم (FAS/FASI)تخليق الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا (mtFAS/mtFASII)
مكان التركيبالسيتوسولمصفوفة الميتوكوندريا [ 45 ]
نظام إنزيميFAS من النوع الأول ( إنزيم متعدد الوظائف )FAS النوع الثاني (إنزيمات مفردة) [ 45 ]
أنظمةإنزيم رئيسيأسيتيل-CoA كاربوكسيلازمجهول
التفعيلألوستيري : سترات

هرموني : الأنسولين

مجهول
التثبيطألوستيري : بالميتويل-CoA

الهرمونات : الجلوكاجون ، الكورتيزول ، الأدرينالين ، النورأدرينالين

مجهول
برايمرأسيتيل-CoA (من الميتوكوندريا عبر مكوك السترات-المالات )أسيتيل-CoA (موجود مباشرة في المادة الأساسية)
وحدات التمديدمالونيل-CoA (من كربوكسيل أسيتيل-CoA)مالونيل-CoA (بشكل رئيسي من كربوكسلة أسيتيل-CoA، ولكن أيضًا من الثيوإستر)تحويل المالونات )
العوامل المساعدةعامل الاختزالNADPHNADPH (مشتق من NADP + ينتجه NADK2 )
آخرالأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP ) والبيوتين ( كلاهما لتحويله إلى مالونيل-CoA )الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP ) والبيوتين ( كلاهما لتحويله إلى مالونيل-CoA )
أسيل-ACP ثيوإستيرازمتوفر في السيتوسوللا يوجد شيء معروف في الميتوكوندريا [ 45 ]
المنتج (المنتجات) النهائييتكون أساساً من حمض البالميتيك (C16:0)سلاسل الأحماض الدهنية المرتبطة بـ mtACP (C2–C16) [ 2 ]
وظيفةتخزين الدهون، توازن الطاقة، بنية الغشاءسلائف العوامل المساعدة مثل حمض الليبويك ( لمركب PDH ، ومركب αKGDH ، ومركب 2-أوكسوأديبات ديهيدروجينيز ، ومركب BCKDH ، ونظام انشطار الجليسين )؛ [ 45 ] [ 51 ] تجميع سلسلة نقل الإلكترون (ETC)؛ [ 45 ] التكوين الحيوي لعنقود الحديد والكبريت (FeS) ؛ [ 45 ] دور في استقلاب السيراميد [ 45 ]
المشاركة في تخليق الدهونالدور المركزي في تكوين الدهون دي نوفودور تكميلي فقط
التشابه الوراثيخاص بالخلايا حقيقية النواةشبيهة بالبكتيريا (محفوظة تطوريًا) [ 45 ]

انظر أيضاً

حاشية

  1. ↑
    ترقيم ذرات الكربون
    يمكن تحديد موقع ذرات الكربون في الأحماض الدهنية من خلال الطرف COOH (أو الكربوكسيلي)، أو من خلال الطرف -CHالطرف 3 (أو الميثيل). إذا تم تحديد الموضع من الطرف -COOH، فسيتم استخدام الترميز C-1، C-2، C-3، ... (إلخ) (الأرقام الزرقاء في الرسم التخطيطي على اليمين، حيث C-1 هو ذرة الكربون -COOH). إذا تم حساب الموضع من الطرف الآخر،-CHعند الوصول إلى نهاية الرابطة المزدوجة ، يُشار إلى الموضع باستخدام رمز ω-n (الأرقام باللون الأحمر، حيث يشير ω-1 إلى ذرة كربون الميثيل). وبالتالي، يمكن الإشارة إلى مواضع الروابط المزدوجة في سلسلة الأحماض الدهنية بطريقتين: باستخدام رمز Cn أو رمز ω-n. فعلى سبيل المثال، في حمض دهني مكون من 18 ذرة كربون، تُكتب الرابطة المزدوجة بين C-12 (أو ω-7) وC-13 (أو ω-6) إما كـ Δ12إذاتم العد من نهاية مجموعة الكربوكسيل (-COOH) (مما يشير فقط إلى "بداية" الرابطة المزدوجة)، أو كـ ω-6 (أو أوميغا-6) إذا تم العد من مجموعة الميثيل (-CH3).3 نهاية. الحرف "Δ" هو الحرف اليوناني "دلتا"، والذي يُترجم إلى "D" (D) في الأبجدية اللاتينية. أوميغا (ω) هو الحرف الأخير في الأبجدية اليونانية، ولذلك يُستخدم للإشارة إلى ذرة الكربون "الأخيرة" في سلسلة الأحماض الدهنية. بما أن ترميز ω-n يُستخدم بشكل حصري تقريبًا للإشارة إلى مواقع الروابط المزدوجة القريبة من-CH3 تنتهي فيالأحماض الدهنية الأساسية، فلا حاجة إلى تدوين مكافئ يشبه "Δ" - يشير استخدام تدوين "ω-n" دائمًا إلى موضع الرابطة المزدوجة.

مراجع

  1. ↑ ميكولاجيك، ستيف؛ برودي، ستيوارت (1990). "تخليق الأحماض الدهنية من الصفر بوساطة بروتين حامل الأسيل في ميتوكوندريا نيوروسبورا كراسا" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 187 (2): 431-437 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1990.tb15322.x . ISSN 1432-1033 . PMID 2137086 .  
  2. كيم ، دوهون ؛ كيسافان، روشنديران؛ ريو، كيفن؛ دي، تريشنا؛ ماركس، أوستن؛ مينيزيس، كاميرون؛ براهاراج، براكاش ب.؛ مورلي، ستيوارت؛ كو، بوكيونغ؛ سوفلاي، منى هـ.؛ توم، هاريسون ج.؛ براون، هاريسون؛ فو، هيو س.؛ تسو، شيه-شيا؛ براوتيغام، تشاد أ. (مايو 2025). " يُغذي NADPH الميتوكوندري عملية تخليق الأحماض الدهنية الميتوكوندرية والليبويليشن لتوفير الطاقة اللازمة لعمليات الأيض التأكسدي" . مجلة Nature Cell Biology . 27 (5): 790-800 . doi : 10.1038/s41556-025-01655-4 . ISSN 1465-7392 . PMC 12331256 . PMID 40258949 .   
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 دي كارفالو، كارلا سي سي آر؛ كاراموجو ، ماريا خوسيه (9 أكتوبر 2018). “الأدوار المختلفة للأحماض الدهنية”. الجزيئات (بازل، سويسرا) . 23 (10): 2583. دوى :10.3390 / جزيئات23102583.
  4. ↑ ليبوندجوت، مارك؛ ماير، تيم؛ جيني، سيمون؛ بان، نيناد (2008-2012). "بنية الإنزيمات المتعددة لإنزيمات تخليق الأحماض الدهنية في حقيقيات النوى". الرأي الحالي في البيولوجيا التركيبية . 18 (6): 714-725. doi : 10.1016/j.sbi.2008.09.008
  5. ↑ شفايتزر، إيكهارت؛ هوفمان، يورغ (سبتمبر 2004). "إنزيمات تخليق الأحماض الدهنية من النوع الأول الميكروبية: عناصر أساسية في شبكة أنظمة تخليق الأحماض الدهنية الخلوية". مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية: MMBR . 68 (3): 501-517، جدول المحتويات. doi : 10.1128/MMBR.68.3.501-517.2004
  6. ↑ وايت إس دبليو، تشنغ جيه، تشانغ واي إم، روك سي أو. البيولوجيا التركيبية لتخليق الأحماض الدهنية من النوع الثاني. المجلة السنوية للكيمياء الحيوية. 2005؛74:791-831. DOI: 10.1146/annurev.biochem.74.082803.133524.
  7. ↑ هاروود جيه إل. استقلاب الأحماض الدهنية. المراجعة السنوية لفسيولوجيا النبات والبيولوجيا الجزيئية للنبات. 1988؛ 39: 101-138. doi: 10.1146/annurev.pp.39.060188.000533.
  8. ↑ هاروود جيه إل. التطورات الحديثة في التخليق الحيوي للأحماض الدهنية النباتية. بيوشيم. بيوفيز. أكتا (BBA) ليبيدز ليبيد ميتاب. 1996؛ 1301: 7-56. doi: 10.1016/0005-2760(95)00242-1.
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 شانديل، نافديب س. (1 سبتمبر 2021). "استقلاب الدهون". وجهات نظر كولد سبرينغ هاربور في علم الأحياء . 13 (9): a040576. doi :10.1101/cshperspect.a040576
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 سوبورو، جانيل؛ غو، تشنان؛ تشين، هاي تشين؛ تشين، وي؛ تشانغ، هاو؛ تشين، يونغ كيو . (1 ديسمبر 2013). "استقلاب الأحماض الدهنية: آثاره على النظام الغذائي، والتنوع الجيني، والأمراض". علوم الأغذية الحيوية . 4 : 1-12. doi :10.1016/j.fbio.2013.07.003
  11. 1 2 3 يلماز، مصطفى؛ كلايبورن، كاثرين سي؛ هوتاميسليجيل، جوكهان إس. (يوليو 2016). "منتجات تكوين الدهون من جديد والليبوكينات الداخلية". داء السكري . 65 (7): 1800-1807. doi : 10.2337/db16-0251
  12. ↑ غونزاليس-بوهوركيز، دانيال؛ غاليغو لوبيز، إيزابيل م.؛ ياغر، باتيست ن.؛ بفاماتر، سيبيل؛ باورز، ميغان؛ سيمينكوفيتش، كلاي ف.؛ جيسبرغر، سيباستيان (11 يناير 2022). "تكوين الدهون من الصفر المعتمد على FASN ضروري لنمو الدماغ". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 119 (2): e2112040119. doi :10.1073/pnas.2112040119
  13. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ مونرويغ، أ.؛ شو-تشين، أ.س.؛ كابيا، ن.؛ توشر، د.ر.؛ كاسترو، ل.ف.س. (١ أبريل ٢٠٢٢). "إنزيمات إزالة التشبع وإنزيمات الإطالة المشاركة في التخليق الحيوي للأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة طويلة السلسلة في الحيوانات المائية: من الجينات إلى الوظائف" . التقدم في أبحاث الدهون . ٨٦ ١٠١١٥٧. doi : 10.1016/j.plipres.2022.101157 . ISSN ٠١٦٣-٧٨٢٧ . 
  14. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 شاندل، نافديب س. (1 سبتمبر 2021). "استقلاب الدهون" . وجهات نظر كولد سبرينغ هاربور في علم الأحياء . 13 (9) a040576. doi : 10.1101/cshperspect.a040576 . ISSN 1943-0264 . PMC 8411952. PMID 34470787 .   
  15. 1 2 3 4 5 ستراير، لوبيرت (1995). الكيمياء الحيوية ( الطبعة الرابعة). نيويورك: دبليو إتش فريمان وشركاه. الصفحات 559-565 ، 614-623 . ISBN   0-7167-2009-4.
  16. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ فيري، ب.؛ فوفيل، ف. (٢٠٠٧). "عامل النسخ SREBP-1c وتوازن الدهون: منظور سريري" . أبحاث الهرمونات . ٦٨ (٢): ٧٢-٨٢[٧٣]. doi : 10.1159/000100426 . PMID 17344645. تاريخ الاسترجاع: ٣٠ أغسطس ٢٠١٠ . 
  17. 1 2 فويت، دونالد؛ فويت، جوديث ج.؛ برات، شارلوت و. (2006). أساسيات الكيمياء الحيوية ( الطبعة الثانية). جون وايلي وأولاده، ص 547، 556. ISBN   0-471-21495-7.
  18. ↑ سلون، أ. و.؛ كوسلاغ، ج. هـ.؛ بريديل، ج. أ. ج. (1973). "تكوين الجسم، والقدرة على العمل، وكفاءة العمل لدى الشباب النشطين وغير النشطين". المجلة الأوروبية لعلم وظائف الأعضاء التطبيقي . 32 : 17-24 . doi : 10.1007/bf00422426 . S2CID 39812342 . 
  19. 1 2 ستراير، لوبيرت (1995). الكيمياء الحيوية ( الطبعة الرابعة). نيويورك: دبليو إتش فريمان وشركاه. الصفحات 581-602 ، 613، 775-778 . ISBN   0-7167-2009-4.
  20. 1 2 3 4 ستراير، لوبيرت (1995). "استقلاب الأحماض الدهنية". الكيمياء الحيوية ( الطبعة الرابعة). نيويورك: دبليو إتش فريمان وشركاه. الصفحات 603-628 . ISBN   0-7167-2009-4.
  21. ↑ ديوان، جويس ج. (30 أبريل 2011). "تخليق الأحماض الدهنية" . معهد رينسيلار للفنون التطبيقية. مؤرشف من الأصل في 7 يونيو 2011.
  22. 1 2 فينغ، يوجون؛ إي كرونان، جون (2011). "الارتباط المعقد لمثبط FabR لتخليق الأحماض الدهنية غير المشبعة في البكتيريا بمحفزاته الخاصة" . علم الأحياء الدقيقة الجزيئي . 80 (1): 195-218 . doi : 10.1111/j.1365-2958.2011.07564.x . PMC 4072462. PMID 21276098 .  
  23. 1 2 Zhu, Lei; et al. (2009). "وظائف بروتينات FabF وFabZ من بكتيريا Clostridium acetobutylicium في التخليق الحيوي للأحماض الدهنية غير المشبعة" . BMC Microbiology . 9 119. doi : 10.1186/1471-2180-9-119 . PMC 2700279. PMID 19493359 .   
  24. ↑ وانغ، هاي هونغ؛ إي كرونان، جون (2004). "الاستبدال الوظيفي لبروتيني FabA وFabB في تخليق الأحماض الدهنية في الإشريكية القولونية بنظائر FabZ وFabF من المكورة المعوية البرازية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (33): 34489-95 . Bibcode : 2004JBiCh.27934489W . doi : 10.1074/jbc.M403874200 . PMID 15194690 . 
  25. 1 2 3 4 مانسيلا إم سي، دي ميندوزا دي (مايو 2005). "إنزيم إزالة التشبع في بكتيريا العصوية الرقيقة : نموذج لفهم تعديل الفوسفوليبيد واستشعار درجة الحرارة". أرشيف علم الأحياء الدقيقة . 183 (4): 229-35 . Bibcode : 2005ArMic.183..229M . doi : 10.1007/s00203-005-0759-8 . PMID 15711796. S2CID 26880038 .  
  26. ↑ بفويفر، ماريا؛ جاودزوس، أنكه (2016). "حمض البنتاديكانويك وحمض الهيبتاديكانويك: أحماض دهنية متعددة الأوجه ذات سلاسل فردية" . مجلة التغذية المتقدمة . 7 (4): 730-734 . doi : 10.3945/an.115.011387 . PMC 4942867. PMID 27422507 .  
  27. ↑ سميث، س. (1994). "إنزيم تخليق الأحماض الدهنية الحيوانية: جين واحد، وببتيد واحد، وسبعة إنزيمات" . مجلة FASEB . 8 (15): 1248-1259 . Bibcode : 1994FASEJ...8.1248S . doi : 10.1096/fasebj.8.15.8001737 . PMID 8001737. S2CID 22853095 .  
  28. ↑ وادا م، فوكوناغا ن، ساساكي س (أغسطس 1989). "آلية التخليق الحيوي للأحماض الدهنية غير المشبعة في بكتيريا الزائفة من السلالة E-3، وهي بكتيريا محبة للبرودة" . مجلة علم البكتيريا . 171 (8): 4267-71 . doi : 10.1128/jb.171.8.4267-4271.1989 . PMC 210200. PMID 2753856 .  
  29. 1 2 سوبرامانيان سي، روك سي أو، تشانغ واي إم (يناير 2010). "ينسق DesT التعبير عن المسارات اللاهوائية والهوائية لتخليق الأحماض الدهنية غير المشبعة في الزائفة الزنجارية " . مجلة علم البكتيريا . 192 (1): 280-285 . doi : 10.1128/JB.00404-09 . PMC 2798278. PMID 19880602 .  
  30. ↑ موريتا ن، غوتوه م، أوكاجيما ن، أوكوياما هـ، هاياشي هـ، هيغاشي س، موراتا ن (فبراير 1992). "يشارك كل من المسار اللاهوائي وإزالة التشبع الهوائي في تخليق الأحماض الدهنية غير المشبعة في سلالة Vibrio sp. ABE-1" . FEBS Lett . 297 ( 1-2 ): 9-12 . Bibcode : 1992FEBSL.297....9M . doi : 10.1016/0014-5793( 92 )80316-9 . PMID 1551444. S2CID 38970459 .  
  31. ↑ Zhu K, Choi KH, Schweizer HP, Rock CO, Zhang YM (أبريل 2006). "مساران هوائيان لتكوين الأحماض الدهنية غير المشبعة في بكتيريا الزائفة الزنجارية " . علم الأحياء الدقيقة الجزيئي . 60 (2): 260-273 . doi : 10.1111/j.1365-2958.2006.05088.x . PMID 16573679. S2CID 42341421 .  
  32. 1 2 3 4 5 كانيدا، ت. (يونيو 1991). "الأحماض الدهنية المتفرعة والمتفرعة في البكتيريا: التخليق الحيوي، والوظيفة، والأهمية التصنيفية" . مجلة علم الأحياء الدقيقة . 55 (2): 288-302 . Bibcode : 1991MbRev..55..288K . doi : 10.1128/mr.55.2.288-302.1991 . PMC 372815. PMID 1886522 .  
  33. 1 2 "الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة، حمض الفيتانيك، حمض التوبركولوستياريك، الأحماض الدهنية إيزو/أنتي إيزو" . lipidlibrary.aocs.org . مكتبة الدهون، الجمعية الأمريكية لكيميائيي الزيوت. 1 مايو 2011. مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2010. تم الاطلاع عليه في 8 مارس 2014 .
  34. 1 2 3 4 5 6 نايك دي إن، كانيدا تي (ديسمبر 1974). "التخليق الحيوي للأحماض الدهنية المتفرعة طويلة السلسلة بواسطة أنواع من بكتيريا العصوية: النشاط النسبي لثلاثة ركائز من حمض ألفا كيتو والعوامل المؤثرة على طول السلسلة". المجلة الكندية لعلم الأحياء الدقيقة . 20 (12): 1701-1708 . doi : 10.1139/m74-263 . PMID 4155346 . 
  35. 1 2 3 أوكو هـ، كانيدا ت (ديسمبر 1988). "التخليق الحيوي للأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة في بكتيريا العصوية الرقيقة. إنزيم ديكاربوكسيلاز ضروري لإنزيم سينثاز الأحماض الدهنية المتفرعة السلسلة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 263 (34): 18386-96 . Bibcode : 1988JBiCh.26318386O . doi : 10.1016/S0021-9258(19)81371-6 . PMID 3142877 . 
  36. ١ ٢ كريستي، ويليام و. (٥ أبريل ٢٠١١). "الأحماض الدهنية: البنى الحلقية الطبيعية، والوجود، والكيمياء الحيوية" (ملف PDF) . lipidlibrary.aocs.org . مكتبة الدهون، الجمعية الأمريكية لكيميائيي الزيوت. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في ٢١ يوليو ٢٠١١. تم الاطلاع عليه في ٢ مايو ٢٠١١ .>.
  37. ↑ راتليدج، كولين؛ ستانفورد، جون (1982). علم وظائف الأعضاء، والتعرف، والتصنيف . بيولوجيا المتفطرات. أكاديميك. ISBN 978-0-12-582301-2. OCLC 248050385 . 
  38. ^ كوبيكا، جورج ب. واين، لورانس ج. (1984). المتفطرة: كتاب مرجعي . ديكر. رقم ISBN 978-0-8247-1917-3.
  39. 1 2 تشانغ، شوانغشي؛ ليو، روي تشن؛ ليو، كوانيو؛ ليو، جيان كانغ؛ لونغ، جيانغ أنغ؛ شي، لي (8 يناير 2026). "تخليق الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا: الدور الفيزيولوجي المرضي في العمليات الخلوية والأمراض البشرية" . الجينات والأمراض 102034. doi : 10.1016/j.gendis.2026.102034 . ISSN 2352-3042 . 
  40. 1 2 3 نوفينسكي، سارة م.؛ فان فرانكن، جوناثان ج.؛ دوف، كاتيا ك.؛ راتر، جاريد (أكتوبر 2018). "تأثير تخليق الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا على التكوين الحيوي للميتوكوندريا" . علم الأحياء الحالي . 28 (20): R1212– R1219 . Bibcode : 2018CBio...28R1212N . doi : 10.1016/j.cub.2018.08.022 . PMC 6258005. PMID 30352195 .  
  41. ^ كاستانيوتيس، الكسندر ج. أوتيو، كايجا ج. كيراتار، جحا م.؛ مونتيويس، جيفري. ماكيلا، آن م.؛ ناير، ريميا ر. بيتيكاينن، لورا ب.؛ شفيتسوفا، أنتونينا؛ تشن، تشيجون. هيلتونن، ج. كاليرفو (2017). "تخليق الأحماض الدهنية الميتوكوندريا والأحماض الدهنية وعلم وظائف الأعضاء الميتوكوندريا" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1862 (1): 39-48 . دوى : 10.1016/j.bbalip.2016.08.011 . بميد 27553474 . 
  42. ↑ فينكاتيسان، راجارام؛ ساه-تيلي، شيف ك.؛ أوونيي، لقمان أ.؛ جيانغ، غوانغيو؛ بروس، بيوتر؛ كاستانيوتيس، ألكسندر ج.؛ هيلتونين، ج. كاليرفو؛ ويرينغا، ريك ك.؛ تشين، تشيجون (9 سبتمبر 2014). "رؤى حول تخليق الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا من خلال بنية مختزلة 3-كيتواسيل-ACP غير المتجانسة رباعية الوحدات/نازعة هيدروجين 3R-هيدروكسي أسيل-CoA" . نيتشر كوميونيكيشنز . 5 (1): 4805. Bibcode : 2014NatCo...5.4805V . doi : 10.1038/ncomms5805 . ISSN 2041-1723 . PMID 25203508 .  
  43. ↑ كاستانيوتيس، ألكسندر ج.؛ أوتيو، كايجا ج.؛ ناير، ر.، ريميا (أبريل 2021). "الأحماض الدهنية الميتوكوندرية والاضطرابات التنكسية العصبية" . مجلة عالم الأعصاب . 27 (2): 143-158 . doi : 10.1177/1073858420936162 . ISSN 1073-8584 . PMID 32644907 .  
  44. 1 2 3 4 نوينسكي، سارة م . سولمونسون، اشلي. روسين ، سكوت ف. ماشيك، جي آلان؛ بينسارد ، كلير إل. فوجارتي، سارة. جيونج، مي يونج؛ ليتلوفا، ساندرا؛ بيرج، الأردن أ؛ مورغان ، جيفري تي. أويانغ، يايون؛ نايلور ، برادلي سي. باولو، جواو أ؛ فوناي، كاتسوهيكو؛ كوكس ، جيمس إي (17 أغسطس 2020). تونتونوز، بيتر؛ بانيرجي ، أوتبال (محرران). "تخليق الأحماض الدهنية الميتوكوندريا ينسق عملية التمثيل الغذائي التأكسدي في الميتوكوندريا في الثدييات" . الحياة الإلكترونية . 9 e58041. دوى : 10.7554/eLife.58041 . ISSN 2050-084X . بمك 7470841 . بميد 32804083 .   
  45. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 ويدان، رايلي جيه؛ لونجينيكر، جاكوب زد؛ نوفينسكي، سارة إم. (2 يناير 2024). "تخليق الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا منظم مركزي ناشئ لعملية الأيض التأكسدي لدى الثدييات" . أيض الخلية . 36 (1): 36-47 . doi : 10.1016/j.cmet.2023.11.017 . ISSN 1550-4131 . PMC 10843818. PMID 38128528 .   
  46. ↑ نوردن، بيتر ر.؛ ويدان، رايلي ج.؛ بريستون، صموئيل إي ج.؛ كانفيلد، مورغان؛ غرابير، نعومي؛ لونغينيكر، جاكوب ز.؛ بينتيكوست، أوليفيا أ.؛ ماكلولين، إليزابيث؛ هارت، مادلين ل. (10 مايو 2024)، فسفرة الميتوكوندريا ضرورية للوظيفة التأكسدية ، doi : 10.1101/2024.05.09.592977 ، PMC 11100772 ، PMID 38766035 ، تم الاطلاع عليه في 12 أبريل 2026  
  47. 1 2 مسعود، علي ج.؛ كستانيوتيس، ألكسندر ج.؛ رحمن، م. تنوير؛ أوتيو، كايجا ج.؛ هيلتونين، ج. كاليرفو (1 ديسمبر 2019). "بروتين حامل الأسيل الميتوكوندري (ACP) عند نقطة التقاء استشعار الحالة الأيضية ووظيفة الميتوكوندريا" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - أبحاث الخلية الجزيئية . 1866 (12) 118540. doi : 10.1016/j.bbamcr.2019.118540 . ISSN 0167-4889 . PMID 31473256 .  
  48. ↑ رحمن، م. تنوير؛ كوسكي، م. كريستيان؛ بانيكا-هوفمان، جوانا؛ شميتز، فيرنر؛ كاستانيوتيس، ألكسندر ج.؛ ويد، ريبيكا س.؛ ويرنغا، ريك ك.؛ هيلتونين، ج. كاليرفو؛ أوتيو، كايجا ج. (4 فبراير 2023). "يكشف متغير مُهندس من مختزلة MECR عن ضرورة وجود أسيل-ACPs طويلة السلسلة للتنفس الميتوكوندري" . Nature Communications . 14 (1) 619. doi : 10.1038/s41467-023-36358-7 . ISSN 2041-1723 . PMC 9899272. PMID 36739436 .   
  49. ↑ توتشي، سارة (أبريل 2026). "نموذج موحد لـ ACSF3-mtFAS يربط استقلاب الطاقة في الميتوكوندريا بالتطور الأنثروبومتري البشري" . علم جينوم الخلية . 6 (4) 101195. doi : 10.1016/j.xgen.2026.101195 . ISSN 2666-979X . PMID 41956069 .  
  50. ↑ ويدان، رايلي جيه؛ نوفينسكي، سارة إم. (يوليو 2025). "تزويد مركز الطاقة بالطاقة: NADPH الميتوكوندري يُحفز عملية الأيض التأكسدي" . بيولوجيا الخلية الكيميائية . 32 (7): 902-904 . doi : 10.1016/j.chembiol.2025.06.006 . PMC 12507123. PMID 40680726 .  
  51. 1 2 وهبي، زينب؛ بيرنجر، سيدني. العتيبي، خالد؛ واتكينز، ديفيد. روزنبلات، ديفيد؛ سبيكيركوتر، يوت؛ توتشي، سارة (1 نوفمبر 2019). "الدور الناشئ لسينثاس الأحماض الدهنية الميتوكوندريا (mtFASII) في تنظيم استقلاب الطاقة" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1864 (11): 1629–1643 . دوى : 10.1016/j.bbalip.2019.07.012 . ISSN 1388-1981 . بميد 31376476 . S2CID 199404906 .   
  52. 1 2 رولاند، إليزابيث أ؛ سنودن، كارولين ك؛ كريستيا، إيليانا م (فبراير 2018). "ليبويليشن البروتين: منظم أيضي محفوظ تطوريًا للصحة والمرض" . الرأي الحالي في البيولوجيا الكيميائية . 42 : 76-85 . doi : 10.1016/j.cbpa.2017.11.003 . PMC 5965299. PMID 29169048 .  
  53. ↑ سولمونسون، آشلي؛ دي بيراردينيس، رالف جيه. (مايو 2018). "استقلاب حمض الليبويك وتنظيم الأكسدة والاختزال في الميتوكوندريا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 293 (20): 7522-7530 . doi : 10.1074/jbc.tm117.000259 . ISSN 0021-9258 . PMC 5961061. PMID 29191830 .   
  54. 1 2 كلاي، هايلي ب.؛ بارل، أنجليكا ك.؛ ميتشل، سابرينا ل.؛ سينغ، لاري؛ بيل، لورين ن.؛ موردوك، ديبورا ج. (10 مارس 2016). بيترسون، جوناثان (محرر). "تغيير مسار تخليق الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا (mtFASII) يُعدِّل الحالات الأيضية الخلوية وملامح الدهون النشطة بيولوجيًا كما كشف عنها التحليل الأيضي" . PLOS ONE . 11 (3) e0151171. Bibcode : 2016PLoSO..1151171C . doi : 10.1371/journal.pone.0151171 . ISSN 1932-6203 . PMC 4786287. PMID 26963735 .   
  55. ↑ دوتا، ديبديب؛ كانكا، أوغوز؛ بيون، سول كي؛ ماركوجليس، بول سي؛ زو، تشونغ يوان؛ شريدهاران، ريشي في؛ بارك، جون هيونغ؛ شبكة الأمراض غير المشخصة؛ لين، غوانغ (15 أبريل 2023). "يؤدي فقدان إنزيم إينويل كو أ ريدوكتاز الميتوكوندري إلى ارتفاع مستويات السيراميد واختلال استقلاب الحديد". bioRxiv 10.1101/2023.04.14.536458 . 
  56. 1 2 3 ستاينر، كايلي ك؛ يونغ، أريسا س؛ باترسون، أندرو ر؛ جينينغز، إيرين كيو؛ تشي، تشانينغ؛ حاتم، زيد؛ هاينتزمان، دارين؛ سوغيورا، أياكا؛ أرنر، إميلي ن (2025). "تخليق الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا وMECR ينظمان وظيفة الخلايا التائية CD4+ والتمثيل الغذائي التأكسدي" . مجلة علم المناعة . 214 (5): 958-976 . bioRxiv 10.1101/2024.07.08.602554 . doi : 10.1093/jimmun/vkaf034 . PMC 12123211. PMID 40204636 .   
  57. 1 2 كاستانيوتيس، ألكسندر جيه؛ أوتيو، كايجا جيه؛ ناير، ريميا (أبريل 2021). "الأحماض الدهنية الميتوكوندرية والاضطرابات التنكسية العصبية" . مجلة عالم الأعصاب . 27 (2): 143-158 . doi : 10.1177/1073858420936162 . ISSN 1073-8584 . PMID 32644907. S2CID 220472402 .   
  58. ↑ "المدخل رقم 620583 - ضمور العصب البصري 15؛ OPA15" . omim.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 أبريل 2026 .