تحويل الإشارة

📅 آخر تحديث: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة
تمثيل مبسط لمسارات نقل الإشارات الرئيسية في الثدييات.

نقل الإشارة هو العملية التي يتم من خلالها نقل إشارة كيميائية أو فيزيائية عبر الخلية كسلسلة من الأحداث الجزيئية. تُسمى البروتينات المسؤولة عن استشعار المحفزات عمومًا بالمستقبلات ، على الرغم من أنه في بعض الحالات يُستخدم مصطلح المستشعر. [ 1 ] تُؤدي التغيرات الناتجة عن ارتباط الليجاند (أو استشعار الإشارة) في المستقبل إلى سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية ، وهي سلسلة من الأحداث الكيميائية الحيوية تُعرف باسم مسار الإشارة .

عندما تتفاعل مسارات الإشارات مع بعضها البعض، فإنها تُشكّل شبكات تسمح بتنسيق الاستجابات الخلوية، غالبًا من خلال أحداث إشارات مُركّبة. [ 2 ] على المستوى الجزيئي، تشمل هذه الاستجابات تغييرات في نسخ أو ترجمة الجينات، وتغييرات ما بعد الترجمة والتغييرات البنيوية في البروتينات، بالإضافة إلى تغييرات في مواقعها. تُعدّ هذه الأحداث الجزيئية الآليات الأساسية التي تتحكم في نمو الخلايا وتكاثرها واستقلابها والعديد من العمليات الأخرى. [ 3 ] في الكائنات متعددة الخلايا، تُنظّم مسارات نقل الإشارات التواصل الخلوي بطرق متنوعة.

يُصنَّف كل مكون (أو عقدة) في مسار الإشارات وفقًا لدوره بالنسبة للمحفز الأولي. تُسمى الروابط بالرسل الأوائل ، بينما تُعد المستقبلات محولات الإشارة التي تُفعِّل بدورها المؤثرات الأولية . عادةً ما تكون هذه المؤثرات بروتينات، وغالبًا ما ترتبط برسل ثانوية ، والتي بدورها تُفعِّل مؤثرات ثانوية ، وهكذا. اعتمادًا على كفاءة العقد، يمكن تضخيم الإشارة (وهو مفهوم يُعرف بكسب الإشارة)، بحيث يُمكن لجزيء إشارة واحد أن يُولِّد استجابة تشمل مئات إلى ملايين الجزيئات. [ 4 ] كما هو الحال مع الإشارات الأخرى، يتميز نقل الإشارات البيولوجية بالتأخير والتشويش والتغذية الراجعة والتغذية الأمامية والتداخل، والتي قد تتراوح من ضئيلة إلى مرضية. [ 5 ] مع ظهور علم الأحياء الحاسوبي ، أصبح تحليل مسارات وشبكات الإشارات أداة أساسية لفهم وظائف الخلايا والأمراض ، بما في ذلك آليات إعادة توصيل الإشارات الكامنة وراء الاستجابات لمقاومة الأدوية المكتسبة. [ 6 ]

المحفزات

لا يزال الرسم المتحرك الطبي ثلاثي الأبعاد يوضح عملية نقل الإشارة

أساس نقل الإشارة هو تحويل مُحفز معين إلى إشارة كيميائية حيوية. وتتنوع طبيعة هذه المحفزات تنوعًا كبيرًا، بدءًا من الإشارات خارج الخلوية، مثل وجود عامل نمو البشرة (EGF)، وصولًا إلى الأحداث داخل الخلوية، مثل تلف الحمض النووي الناتج عن تآكل التيلوميرات أثناء التضاعف . [ 7 ] تقليديًا، تُصنف الإشارات التي تصل إلى الجهاز العصبي المركزي على أنها حواس . وتنتقل هذه الإشارات من عصبون إلى آخر في عملية تُسمى النقل المشبكي . وتوجد العديد من آليات نقل الإشارات بين الخلايا الأخرى في الكائنات متعددة الخلايا، مثل تلك التي تُنظم التطور الجنيني. [ 8 ]

الروابط

تتضمن غالبية مسارات نقل الإشارة ارتباط جزيئات الإشارة، المعروفة باسم الروابط، بالمستقبلات التي تُحفز أحداثًا داخل الخلية. ويؤدي ارتباط جزيء الإشارة بالمستقبل إلى تغيير في بنية المستقبل، وهو ما يُعرف بتنشيط المستقبل . معظم الروابط هي جزيئات ذائبة من الوسط خارج الخلوي ترتبط بمستقبلات سطح الخلية . وتشمل هذه الروابط عوامل النمو ، والسيتوكينات ، والنواقل العصبية . كما يمكن لمكونات المصفوفة خارج الخلوية ، مثل الفيبرونيكتين وحمض الهيالورونيك، أن ترتبط بهذه المستقبلات ( الإنترغرينات و CD44 ، على التوالي). بالإضافة إلى ذلك، فإن بعض الجزيئات، مثل الهرمونات الستيرويدية، قابلة للذوبان في الدهون، وبالتالي تعبر غشاء البلازما لتصل إلى المستقبلات السيتوبلازمية أو النووية . [ 9 ] في حالة مستقبلات الهرمونات الستيرويدية ، يؤدي تحفيزها إلى ارتباطها بمنطقة المحفز للجينات المستجيبة للستيرويدات. [ 10 ]

لا تأخذ جميع تصنيفات جزيئات الإشارة في الحسبان الطبيعة الجزيئية لكل فرد من أفراد الفئة. فعلى سبيل المثال، تنتمي الروائح إلى نطاق واسع من الفئات الجزيئية، [ 11 ] وكذلك النواقل العصبية، التي يتراوح حجمها من جزيئات صغيرة مثل الدوبامين [ 12 ] إلى ببتيدات عصبية مثل الإندورفينات . [ 13 ] علاوة على ذلك، قد تنتمي بعض الجزيئات إلى أكثر من فئة، مثل الأدرينالين الذي يُعد ناقلاً عصبياً عند إفرازه من الجهاز العصبي المركزي، وهرموناً عند إفرازه من لب الكظر . [ 14 ]

تتمتع بعض المستقبلات، مثل HER2، بالقدرة على التنشيط المستقل عن الربيطة عند فرط التعبير عنها أو حدوث طفرات فيها. يؤدي هذا إلى تنشيط مستمر للمسار، والذي قد يتم أو لا يتم تثبيطه بواسطة آليات التعويض. في حالة HER2، الذي يعمل كشريك في عملية التضاعف لمستقبلات عامل نمو البشرة الأخرى (EGFR)، يؤدي التنشيط المستمر إلى فرط التكاثر والسرطان . [ 15 ]

القوى الميكانيكية

إن انتشار الأغشية القاعدية في أنسجة حقيقيات الأنسجة يعني أن معظم أنواع الخلايا تحتاج إلى الالتصاق للبقاء على قيد الحياة. وقد أدى هذا الشرط إلى تطور مسارات معقدة لنقل الإشارات الميكانيكية، مما يسمح للخلايا باستشعار صلابة الركيزة. ويتم تنظيم هذه الإشارات بشكل رئيسي في الالتصاقات البؤرية ، وهي مناطق يكتشف فيها الهيكل الخلوي للأكتين المرتبط بالإنترغرين التغيرات وينقلها إلى أسفل عبر YAP1 . [ 16 ] كما يمكن لجزيئات الالتصاق الخلوي المعتمدة على الكالسيوم ، مثل الكادهيرين والسليكتين ، أن تتوسط في نقل الإشارات الميكانيكية. [ 17 ] وتُعد أشكال متخصصة من نقل الإشارات الميكانيكية داخل الجهاز العصبي مسؤولة عن الإحساس الميكانيكي : السمع ، واللمس ، والإحساس العميق، والتوازن . [ 18 ]

الأسمولية

يُعدّ التحكم الخلوي والجهازي في الضغط الأسموزي (الفرق في الأسمولية بين السيتوبلازم والوسط خارج الخلوي) أمرًا بالغ الأهمية للحفاظ على التوازن الداخلي. تستطيع الخلايا استشعار المحفزات الأسموزية بثلاث طرق: التغيرات في كثافة الجزيئات الكبيرة، والقوة الأيونية، والتغيرات في خصائص الغشاء البلازمي أو الهيكل الخلوي (وهذا الأخير يُعدّ شكلًا من أشكال التحويل الميكانيكي). [ 19 ] تُستشعر هذه التغيرات بواسطة بروتينات تُعرف باسم المستشعرات الأسموزية أو المستقبلات الأسموزية. في البشر، تُعدّ قنوات مستقبلات الجهد العابر الموجودة في الهدب الأولي للخلايا البشرية من أفضل المستشعرات الأسموزية التي دُرست خصائصها. [ 19 ] [ 20 ] أما في الخميرة، فقد دُرست مسارات HOG بشكلٍ مُفصّل. [ 21 ]

درجة حرارة

يُعرف استشعار درجة الحرارة في الخلايا باسم الاستقبال الحراري، ويتم بوساطة قنوات مستقبلات الجهد العابر بشكل أساسي . [ 22 ] بالإضافة إلى ذلك، تحتوي الخلايا الحيوانية على آلية محفوظة لمنع درجات الحرارة المرتفعة من إحداث تلف خلوي، وهي استجابة الصدمة الحرارية . تُحفز هذه الاستجابة عندما تتسبب درجات الحرارة المرتفعة في انفصال عامل النسخ HSF1 غير النشط عن معقداته مع بروتينات الصدمة الحرارية Hsp40 / Hsp70 و Hsp90 . وبمساعدة الحمض النووي الريبوزي غير المشفر hsr1 ، يتجمع HSF1 بعد ذلك في شكل ثلاثي، ليصبح نشطًا ويرفع من مستوى التعبير عن جيناته المستهدفة. [ 23 ] توجد العديد من آليات الاستشعار الحراري الأخرى في كل من بدائيات النوى وحقيقيات النوى . [ 22 ]

ضوء

في الثدييات، يتحكم الضوء في حاسة البصر والساعة البيولوجية عن طريق تنشيط البروتينات الحساسة للضوء في الخلايا المستقبلة للضوء في شبكية العين . في حالة الرؤية، يتم الكشف عن الضوء بواسطة الرودوبسين في الخلايا العصوية والمخروطية . [ 24 ] أما في حالة الساعة البيولوجية، فإن صبغة ضوئية مختلفة ، هي الميلانوبسين ، مسؤولة عن الكشف عن الضوء في خلايا العقدة الشبكية الحساسة للضوء بطبيعتها . [ 25 ]

أجهزة الاستقبال

يمكن تقسيم المستقبلات تقريبًا إلى فئتين رئيسيتين: المستقبلات داخل الخلايا والمستقبلات خارج الخلايا .

المستقبلات خارج الخلوية

المستقبلات خارج الخلوية هي بروتينات غشائية متكاملة، وتشكل معظم المستقبلات. تمتد هذه المستقبلات عبر غشاء الخلية البلازمي ، حيث يقع جزء منها في الخارج والآخر في الداخل. يحدث نقل الإشارة نتيجة ارتباط الليجاند بالجزء الخارجي من المستقبل (دون أن يعبر الليجاند الغشاء). يُحفز ارتباط الليجاند بالمستقبل تغييرًا في بنية الجزء الداخلي منه، وهي عملية تُسمى أحيانًا "تنشيط المستقبل". ينتج عن ذلك إما تنشيط نطاق إنزيمي في المستقبل أو كشف موقع ارتباط لبروتينات إشارة أخرى داخل الخلية، مما يؤدي في النهاية إلى انتشار الإشارة عبر السيتوبلازم. [ 26 ] في الخلايا حقيقية النواة ، تمتلك معظم البروتينات داخل الخلوية التي يتم تنشيطها بتفاعل الليجاند مع المستقبل نشاطًا إنزيميًا؛ ومن الأمثلة على ذلك التيروزين كيناز والفوسفاتازات . غالبًا ما ترتبط هذه الإنزيمات بالمستقبل بروابط تساهمية. تُنتج بعض هذه البروتينات رسلاً ثانوية مثل AMP الحلقي و IP3 ، حيث يتحكم الأخير في إطلاق مخزون الكالسيوم داخل الخلايا إلى السيتوبلازم. وتتفاعل بروتينات مُنشَّطة أخرى مع بروتينات مُهايِئة تُسهِّل تفاعلات بروتينات الإشارة وتنسيق مُركَّبات الإشارة اللازمة للاستجابة لمُحفِّز مُعيَّن. وتستجيب كلٌّ من الإنزيمات والبروتينات المُهايِئة لجزيئات رسل ثانوية مُختلفة. [ 27 ]

تحتوي العديد من البروتينات والإنزيمات المُكيِّفة، التي تُفعَّل كجزء من عملية نقل الإشارة، على نطاقات بروتينية متخصصة ترتبط بجزيئات رسول ثانوية محددة. على سبيل المثال، ترتبط أيونات الكالسيوم بنطاقات EF-hand للكالمودولين ، مما يسمح له بالارتباط بإنزيم كيناز الكالمودولين وتفعيله . ويؤدي PIP3 والفوسفاتيديل إينوزيتولات الأخرى الوظيفة نفسها مع نطاقات Pleckstrin homology لبروتينات مثل بروتين كيناز AKT .

مستقبلات مقترنة ببروتين G

مستقبلات البروتين المقترن بـ G (GPCRs) هي عائلة من البروتينات الغشائية المتكاملة التي تحتوي على سبعة نطاقات غشائية وترتبط ببروتين G غير متجانس ثلاثي الوحدات. وبوجود ما يقرب من 800 عضو، تُعد هذه العائلة الأكبر من بين بروتينات ومستقبلات الغشاء في الثدييات. وبحساب جميع أنواع الحيوانات، يصل مجموعها إلى أكثر من 5000. تُصنف مستقبلات GPCRs في الثدييات إلى خمس عائلات رئيسية: شبيهة بالرودوبسين ، وشبيهة بالسيكريتين ، ومستقبلات الغلوتامات الأيضية ، ومستقبلات الالتصاق ، ومستقبلات فريزلد / سموثند ، مع وجود بعض مجموعات GPCRs التي يصعب تصنيفها بسبب انخفاض تشابه التسلسل، مثل مستقبلات العضو الأنفي الميكعي . توجد فئات أخرى في حقيقيات النوى، مثل مستقبلات AMP الحلقي في دكتيوستيليوم ومستقبلات فرمون التزاوج الفطرية . [ 28 ]

تبدأ عملية نقل الإشارة بواسطة مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج (GPCR) ببروتين ج غير نشط مرتبط بالمستقبل؛ ويتواجد بروتين ج على شكل ثلاثي غير متجانس يتكون من وحدات فرعية Gα وGβ وGγ. [ 29 ] بمجرد أن يتعرف مستقبل GPCR على ربيطة، يتغير شكل المستقبل لتنشيط بروتين ج، مما يؤدي إلى ارتباط Gα بجزيء GTP وانفصاله عن الوحدتين الفرعيتين الأخريين من بروتين ج. يكشف هذا الانفصال عن مواقع على الوحدات الفرعية يمكنها التفاعل مع جزيئات أخرى. [ 30 ] تنفصل الوحدات الفرعية المنشطة من بروتين ج عن المستقبل وتبدأ عملية نقل الإشارة من العديد من البروتينات المؤثرة اللاحقة، مثل الفوسفوليبازات وقنوات الأيونات ، مما يسمح بإطلاق جزيئات الرسول الثاني. [ 31 ] تتحدد القوة الإجمالية لتضخيم الإشارة بواسطة مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج من خلال عمر معقد الربيطة-المستقبل ومعقد المستقبل-بروتين المؤثر، ووقت تعطيل المستقبل المنشط والمؤثرات من خلال النشاط الإنزيمي الذاتي؛ على سبيل المثال، عبر فسفرة بروتين كيناز أو الاستدخال المعتمد على بيتا-أريستين. [ 32 ]

أُجريت دراسةٌ أُدخلت فيها طفرةٌ نقطيةٌ في الجين المُشفِّر لمستقبل الكيموكين CXCR2؛ حيث خضعت الخلايا المُطفرة لتحوّلٍ خبيثٍ نتيجةً لتعبير CXCR2 في هيئةٍ نشطةٍ على الرغم من غياب ارتباط الكيموكين. وهذا يعني أن مستقبلات الكيموكين قد تُساهم في تطوّر السرطان. [ 33 ]

كينازات البروتين الخاصة بالتيروسين، والسيرين/ثريونين، والهيستيدين

مستقبلات التيروزين كيناز (RTKs) هي بروتينات غشائية تتكون من نطاق كيناز داخل خلوي ونطاق خارج خلوي يرتبط بالروابط ؛ ومن أمثلتها مستقبلات عوامل النمو مثل مستقبل الأنسولين . [ 34 ] ولإتمام عملية نقل الإشارة، تحتاج مستقبلات التيروزين كيناز إلى تكوين ثنائيات في غشاء البلازما ؛ [ 35 ] ويتم تثبيت هذا الثنائي عن طريق ارتباط الروابط بالمستقبل. يحفز التفاعل بين النطاقات السيتوبلازمية الفسفرة الذاتية لبقايا التيروزين داخل نطاقات الكيناز داخل الخلوية لمستقبلات التيروزين كيناز، مما يؤدي إلى تغييرات في بنيتها. بعد ذلك، يتم تنشيط نطاقات الكيناز في المستقبلات، مما يؤدي إلى بدء سلسلة من إشارات الفسفرة لجزيئات سيتوبلازمية لاحقة، والتي بدورها تسهل عمليات خلوية متنوعة مثل تمايز الخلايا والتمثيل الغذائي . [ 34 ] تُعدّ العديد من كينازات البروتين ذات التخصص المزدوج، مثل كينازات سيرين/ثريونين، مهمةً لنقل الإشارات، إما من خلال عملها في مسار الإشارات بعد كينازات التيروزين المستقبلة، أو كأشكالٍ مُدمجة في الغشاء أو ذائبة في الخلية. تتضمن عملية نقل الإشارات حوالي 560 كيناز بروتين وكينازات زائفة معروفة، مُشفّرة بواسطة الكينوم البشري [ 36 ] [ 37 ].

كما هو الحال مع مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج (GPCRs)، تلعب البروتينات المرتبطة بـ GTP دورًا رئيسيًا في نقل الإشارة من مستقبل التيروزين كيناز (RTK) المُنشط إلى داخل الخلية. في هذه الحالة، تنتمي بروتينات ج إلى عائلات Ras و Rho وRaf، والتي تُعرف مجتمعةً باسم بروتينات ج الصغيرة . تعمل هذه البروتينات كمفاتيح جزيئية، وعادةً ما تكون مرتبطة بالأغشية بواسطة مجموعات إيزوبرينيل متصلة بنهاياتها الكربوكسيلية. عند التنشيط، تُخصص هذه البروتينات نطاقات فرعية محددة من الغشاء حيث تُشارك في عملية الإشارة. بدورها، تُنشط مستقبلات التيروزين كيناز المُنشطة بروتينات ج الصغيرة التي تُنشط بدورها عوامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية مثل SOS1 . بمجرد تنشيطها، يُمكن لهذه العوامل تنشيط المزيد من بروتينات ج الصغيرة، مما يُضخم الإشارة الأولية للمستقبل. قد تؤدي طفرة بعض جينات مستقبلات التيروزين كيناز، كما هو الحال مع مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج، إلى التعبير عن مستقبلات موجودة في حالة تنشيط دائم؛ وقد تعمل هذه الجينات المُطفرة كجينات ورمية . [ 38 ]

تختلف بروتينات الكيناز الخاصة بالهيستيدين بنيويًا عن بروتينات الكيناز الأخرى، وتوجد في بدائيات النوى والفطريات والنباتات كجزء من آلية نقل إشارة ثنائية المكونات: حيث تُضاف مجموعة فوسفات من الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) أولًا إلى بقايا الهيستيدين داخل الكيناز، ثم تُنقل إلى بقايا الأسبارتات على نطاق مستقبل في بروتين مختلف أو على الكيناز نفسه، مما يؤدي إلى تنشيط بقايا الأسبارتات. [ 39 ]

الإنتغرينات

نظرة عامة على نقل الإشارات بوساطة الإنتغرين، مقتبسة من Hehlgens et al. (2007). [ 40 ]

تُنتَج الإنتغرينات بواسطة مجموعة واسعة من الخلايا؛ وتلعب دورًا في التصاق الخلايا ببعضها البعض وبالمصفوفة خارج الخلوية ، وفي نقل الإشارات من مكونات المصفوفة خارج الخلوية مثل الفيبرونيكتين والكولاجين . يؤدي ارتباط الليجاند بالنطاق خارج الخلوي للإنتغرينات إلى تغيير بنية البروتين، مما يؤدي إلى تجميعه على غشاء الخلية لبدء نقل الإشارة. تفتقر الإنتغرينات إلى نشاط الكيناز؛ لذا، يتم نقل الإشارة بوساطة الإنتغرين من خلال مجموعة متنوعة من كينازات البروتين داخل الخلوية وجزيئات المحول، ويُعد كيناز الإنتغرين المرتبط هو المنسق الرئيسي . [ 40 ] كما هو موضح في الصورة المجاورة، تحدد إشارات الإنتغرين-مستقبلات التيروزين كيناز التعاونية توقيت بقاء الخلية، وموتها المبرمج ، وتكاثرها ، وتمايزها .

توجد اختلافات جوهرية بين إشارات الإنتغرين في خلايا الدم المنتشرة والخلايا غير المنتشرة، مثل الخلايا الظهارية ؛ إذ تكون الإنتغرينات في خلايا الدم المنتشرة غير نشطة في الحالة الطبيعية. فعلى سبيل المثال، تبقى الإنتغرينات الموجودة على غشاء خلايا الدم البيضاء المنتشرة في حالة غير نشطة لتجنب التصاقها بالخلايا الظهارية؛ ولا تُفعَّل إلا استجابةً لمحفزات مثل تلك التي تُستقبل في موضع الاستجابة الالتهابية . وبالمثل، تبقى الإنتغرينات الموجودة على غشاء خلايا الصفائح الدموية المنتشرة غير نشطة في الحالة الطبيعية لتجنب التخثر . أما الخلايا الظهارية (غير المنتشرة) فتحتوي عادةً على إنتغرينات نشطة على غشائها الخلوي، مما يساعد على الحفاظ على التصاقها المستقر بالخلايا السدوية الكامنة التي تُرسل إشارات للحفاظ على وظائفها الطبيعية. [ 41 ]

لم يتم تحديد مستقبلات إنتغرين حقيقية في النباتات حتى الآن؛ ومع ذلك، فقد تم اقتراح العديد من البروتينات الشبيهة بالإنتغرين بناءً على التشابه البنيوي مع مستقبلات الحيوانات. [ 42 ] تحتوي النباتات على كينازات مرتبطة بالإنتغرين تشبه إلى حد كبير في بنيتها الأولية كينازات ILK الحيوانية. في نبات الأرابيدوبسيس ثاليانا ، وهو نبات نموذجي تجريبي، تبين أن أحد جينات كيناز ILK1 المرتبط بالإنتغرين عنصر حاسم في استجابة النبات المناعية لجزيئات الإشارة من مسببات الأمراض البكتيرية وحساسية النبات للإجهاد الملحي والتناضحي. [ 43 ] يتفاعل بروتين ILK1 مع ناقل البوتاسيوم عالي الألفة HAK5 ومع مستشعر الكالسيوم CML9. [ 43 ] [ 44 ]

مستقبلات شبيهة بمستقبلات تول

عند تنشيطها، تستقبل مستقبلات تول (TLRs) جزيئات محوّلة داخل سيتوبلازم الخلايا لنقل الإشارة. من المعروف أن خمسة جزيئات محوّلة تشارك في عملية الإشارة، وهي: Myd88 و TIRAP و TRIF و TRAM و SARM1 . [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] تُنشّط هذه الجزيئات المحوّلة جزيئات أخرى داخل الخلايا، مثل IRAK1 و IRAK4 و TBK1 و IKKi ، التي تُضخّم الإشارة، مما يؤدي في النهاية إلى تحفيز أو تثبيط الجينات المسؤولة عن استجابات معينة. يتم تنشيط آلاف الجينات بواسطة إشارات TLR، مما يعني أن هذه الطريقة تُشكّل بوابة مهمة لتعديل الجينات.

قنوات أيونية مرتبطة بالليجاند

عند ارتباط قناة أيونية مرتبطة بربيطة، يتغير شكلها لتفتح قناة في غشاء الخلية تسمح بمرور الأيونات الناقلة للإشارات. ويُلاحظ مثال على هذه الآلية في الخلية المستقبلة للتشابك العصبي . ويؤدي تدفق الأيونات الناتج عن فتح هذه القنوات إلى توليد كمونات فعل ، كتلك التي تنتقل عبر الأعصاب، وذلك عن طريق إزالة استقطاب غشاء الخلايا بعد المشبكية، مما يؤدي إلى فتح قنوات أيونية حساسة للجهد.

من الأمثلة على الأيونات التي يُسمح لها بالدخول إلى الخلية أثناء فتح قناة أيونية مرتبطة بالليجاند، أيون الكالسيوم (Ca2 + )؛ إذ يعمل كناقل ثانٍ يُطلق سلسلة من تفاعلات نقل الإشارة ويُغير وظائف الخلية المستجيبة. وينتج عن ذلك تضخيم استجابة المشبك العصبي بين الخلايا المشبكية عن طريق إعادة تشكيل التغصنات الشوكية المشاركة في المشبك.

المستقبلات داخل الخلايا

المستقبلات داخل الخلايا، مثل المستقبلات النووية والمستقبلات السيتوبلازمية ، هي بروتينات ذائبة تتمركز في مناطقها الخاصة. وتُعد الهرمونات غير القطبية، مثل هرموني التستوستيرون والبروجسترون الستيرويديين ، ومشتقات فيتاميني أ ود، من الروابط النموذجية للمستقبلات النووية. ولبدء عملية نقل الإشارة، يجب أن يعبر الرابط غشاء الخلية عن طريق الانتشار السلبي. وعند ارتباطه بالمستقبل، يعبر الرابط غشاء الخلية إلى داخل النواة ، مُغيرًا بذلك التعبير الجيني.

ترتبط المستقبلات النووية المنشطة بالحمض النووي عند تسلسلات عنصر الاستجابة للهرمون (HRE) الخاصة بالمستقبل، والواقعة في منطقة المحفز للجينات التي ينشطها معقد الهرمون-المستقبل. ونظرًا لدورها في تمكين نسخ الجينات، تُسمى أيضًا بمحفزات التعبير الجيني . جميع الهرمونات التي تعمل عن طريق تنظيم التعبير الجيني لها نتيجتان في آلية عملها؛ إذ تظهر آثارها بعد فترة زمنية طويلة مميزة، وتستمر آثارها لفترة طويلة أخرى، حتى بعد انخفاض تركيزها إلى الصفر، وذلك بسبب بطء دوران معظم الإنزيمات والبروتينات التي من شأنها تعطيل أو إنهاء ارتباط الليجاند بالمستقبل.

تحتوي المستقبلات النووية على نطاقات ارتباط بالحمض النووي تتضمن أصابع الزنك ، ونطاق ارتباط بالرابط. تعمل أصابع الزنك على تثبيت ارتباط الحمض النووي من خلال تثبيت هيكله الفوسفاتي. عادةً ما تكون تسلسلات الحمض النووي المطابقة للمستقبل عبارة عن تكرارات سداسية من أي نوع؛ تتشابه التسلسلات، لكن اتجاهها والمسافة بينها هما ما يميزها. يُعد نطاق ارتباط الرابط مسؤولاً أيضاً عن تكوين ثنائيات المستقبلات النووية قبل الارتباط، وتوفير البنى اللازمة للتنشيط الجيني المستخدم في التواصل مع جهاز الترجمة.

مستقبلات الستيرويد هي فئة فرعية من المستقبلات النووية، تتواجد بشكل أساسي في السيتوبلازم. في غياب الستيرويدات، تتحد هذه المستقبلات في مُركّب مستقبلات غير مُرتبطة، يحتوي على بروتينات مُرافقة أو بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs). تُعدّ بروتينات الصدمة الحرارية ضرورية لتنشيط المستقبل، وذلك بمساعدة البروتين على الطي بطريقة تُتيح الوصول إلى تسلسل الإشارة الذي يُسهّل دخوله إلى النواة. من ناحية أخرى، قد تُثبّط مستقبلات الستيرويد التعبير الجيني عندما يكون نطاق التنشيط الخاص بها مخفيًا. يُمكن تعزيز نشاط المستقبل عن طريق فسفرة بقايا السيرين في طرفها الأميني، نتيجةً لمسار آخر لنقل الإشارة، وهي عملية تُسمى التداخل .

مستقبلات حمض الريتينويك هي نوع فرعي آخر من المستقبلات النووية. يمكن تنشيطها بواسطة ربيطة مُصنّعة هرمونيًا تدخل الخلية بالانتشار، أو ربيطة مُصنّعة من طليعة مثل الريتينول تصل إلى الخلية عبر مجرى الدم، أو ربيطة مُصنّعة بالكامل داخل الخلية مثل البروستاجلاندين . تقع هذه المستقبلات في النواة ولا تصاحبها بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs). تقوم هذه المستقبلات بكبح جيناتها عن طريق الارتباط بتسلسل الحمض النووي الخاص بها عندما لا ترتبط بها أي ربيطة، والعكس صحيح.

بعض مستقبلات الجهاز المناعي داخل الخلايا هي مستقبلات سيتوبلازمية؛ إذ تتواجد مستقبلات شبيهة بـ NOD (NLRs) التي تم تحديدها مؤخرًا في سيتوبلازم بعض الخلايا حقيقية النواة، وتتفاعل مع الروابط باستخدام نمط تكرار غني بالليوسين (LRR) مشابه لمستقبلات TLRs. تتفاعل بعض هذه الجزيئات، مثل NOD2، مع كيناز RIP2 الذي يُفعّل إشارات NF-κB ، بينما تتفاعل جزيئات أخرى، مثل NALP3، مع الكاسبازات الالتهابية وتبدأ معالجة سيتوكينات معينة ، مثل إنترلوكين-1 بيتا. [ 49 ] [ 50 ]

الرسل الثانيون

الرسل الأوائل هي جزيئات الإشارة (الهرمونات، والنواقل العصبية، وعوامل الإفراز الذاتي/الجاردي) التي تصل إلى الخلية من السائل خارج الخلوي وترتبط بمستقبلاتها النوعية. أما الرسل الثانويون فهم المواد التي تدخل السيتوبلازم وتعمل داخل الخلية لتحفيز استجابة. وباختصار، تعمل الرسل الثانويون كحلقة وصل كيميائية من غشاء البلازما إلى السيتوبلازم، وبذلك تُجري عملية نقل الإشارة داخل الخلية. [ 51 ]

الكالسيوم

يؤدي إطلاق أيونات الكالسيوم من الشبكة الإندوبلازمية إلى السيتوسول إلى ارتباطها ببروتينات الإشارة التي تُفعَّل بدورها؛ ثم تُخزَّن في الشبكة الإندوبلازمية الملساء [ 52 ] والميتوكوندريا . يتحكم بروتينان مُركَّبان من مستقبلات وقنوات أيونية في نقل الكالسيوم: مستقبل InsP3 الذي ينقل الكالسيوم عند تفاعله مع إينوزيتول ثلاثي الفوسفات على جانبه السيتوسولي؛ ومستقبل الريانودين ، المُسمَّى نسبةً إلى قلويد الريانودين ، وهو مشابه لمستقبل InsP3 ولكنه يمتلك آلية تغذية راجعة تُطلق المزيد من الكالسيوم عند ارتباطه به. طبيعة الكالسيوم في السيتوسول تعني أنه نشط لفترة قصيرة جدًا، مما يعني أن تركيزه الحر منخفض للغاية ، ويرتبط في الغالب بجزيئات العضيات مثل الكالريتيكولين عندما يكون غير نشط [ 53 ].

يشارك الكالسيوم في العديد من العمليات الخلوية، بما في ذلك انقباض العضلات، وإطلاق النواقل العصبية من النهايات العصبية، وهجرة الخلايا . ويتم تنشيطه بشكل أساسي عبر ثلاثة مسارات رئيسية: مسارات مستقبلات البروتين المقترن بـ G (GPCR)، ومسارات مستقبلات التيروزين كيناز (RTK)، وقنوات الأيونات المُبوبة. ينظم الكالسيوم البروتينات إما بشكل مباشر أو غير مباشر عن طريق الارتباط بإنزيمات مثل كينازات الكالمودولين المعتمدة. [ 54 ]

رسائل الدهون

تُشتق جزيئات الرسائل الثانوية المحبة للدهون من الدهون الموجودة في أغشية الخلايا؛ حيث تقوم الإنزيمات المحفزة بواسطة المستقبلات المنشطة بتنشيط هذه الدهون عن طريق تعديلها. ومن الأمثلة على ذلك ثنائي أسيل جليسرول والسيراميد ، حيث يُعد الأول ضروريًا لتنشيط بروتين كيناز C.

أكسيد النيتريك

يعمل أكسيد النيتريك (NO) كناقل ثانٍ لأنه جذر حر قادر على الانتشار عبر غشاء البلازما والتأثير على الخلايا المجاورة. يُصنّع من الأرجينين والأكسجين بواسطة إنزيم سينثاز أكسيد النيتريك ، ويعمل من خلال تنشيط إنزيم غوانيلات سيكلاز القابل للذوبان ، الذي يُنتج عند تنشيطه ناقلاً ثانياً آخر هو غوانوزين أحادي الفوسفات الحلقي (cGMP). كما يمكن لأكسيد النيتريك أن يعمل من خلال تعديل البروتينات أو عواملها المساعدة المعدنية بروابط تساهمية؛ بعضها له آلية أكسدة واختزال قابلة للعكس. يُعدّ ساماً بتركيزات عالية ويُسبب تلفاً أثناء السكتة الدماغية ، ولكنه مسؤول عن العديد من الوظائف الأخرى مثل استرخاء الأوعية الدموية، وموت الخلايا المبرمج ، وانتصاب القضيب .

إشارات الأكسدة والاختزال

إضافةً إلى أكسيد النيتريك، تُعدّ أنواع أخرى مُنشّطة إلكترونيًا عوامل ناقلة للإشارات في عملية تُسمى إشارات الأكسدة والاختزال . ومن الأمثلة على ذلك: فوق الأكسيد ، وبيروكسيد الهيدروجين ، وأول أكسيد الكربون ، وكبريتيد الهيدروجين . كما تشمل إشارات الأكسدة والاختزال التعديل النشط للتدفقات الإلكترونية في الجزيئات الحيوية الكبيرة شبه الموصلة . [ 55 ]

الاستجابات الخلوية

يُعدّ تنشيط الجينات [ 56 ] وتغيرات الأيض [ 57 ] مثالين على الاستجابات الخلوية للتحفيز الخارجي التي تتطلب نقل الإشارة. يؤدي تنشيط الجينات إلى تأثيرات خلوية إضافية، إذ تشمل نواتج الجينات المستجيبة عوامل التنشيط؛ ويمكن لعوامل النسخ الناتجة عن سلسلة نقل الإشارة تنشيط المزيد من الجينات. وبالتالي، يمكن لمحفز أولي أن يُحفز التعبير عن عدد كبير من الجينات، مما يؤدي إلى أحداث فيزيولوجية مثل زيادة امتصاص الجلوكوز من مجرى الدم [ 57 ] وهجرة العدلات إلى مواقع العدوى. تُعرف مجموعة الجينات وترتيب تنشيطها استجابةً لمحفزات معينة بالبرنامج الجيني [ 58 ] .

تحتاج خلايا الثدييات إلى التحفيز للانقسام الخلوي والبقاء على قيد الحياة؛ وفي غياب عامل النمو ، يحدث موت الخلايا المبرمج . تُعدّ هذه المتطلبات للتحفيز خارج الخلوي ضرورية للتحكم في سلوك الخلايا في الكائنات وحيدة الخلية ومتعددة الخلايا؛ وتُعتبر مسارات نقل الإشارة محورية للغاية في العمليات البيولوجية، لدرجة أن العديد من الأمراض تُعزى إلى خلل في تنظيمها. ثلاث إشارات أساسية تُحدد نمو الخلايا:

  • عوامل محفزة (عوامل النمو)
    • الاستجابة المعتمدة على النسخ: على سبيل المثال، تعمل الستيرويدات بشكل مباشر كعامل نسخ (مما يؤدي إلى استجابة بطيئة، حيث يجب أن يرتبط عامل النسخ بالحمض النووي، والذي يحتاج إلى النسخ. يحتاج الحمض النووي الريبوزي الرسول الناتج إلى الترجمة، ويمكن أن يخضع البروتين/الببتيد الناتج لتعديل ما بعد الترجمة ).
    • استجابة مستقلة عن النسخ على سبيل المثال، يرتبط عامل نمو البشرة (EGF) بمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)، مما يؤدي إلى تكوين ثنائيات وفسفرة ذاتية لـ EGFR، والذي بدوره ينشط مسار الإشارات داخل الخلايا. [ 59 ]
  • تثبيطي (تلامس بين الخلايا)
  • متساهل (تفاعلات الخلية مع المصفوفة)

يتم دمج هذه الإشارات مجتمعة في آلية سيتوبلازمية متغيرة مما يؤدي إلى تغيير سلوك الخلية.

المسارات الرئيسية

كيفية قراءة مخططات تحويل الإشارة، وماذا يعني السهم العادي والسهم ذو الرأس المسطح.
عناصر شبكة سلسلة نقل الإشارة

فيما يلي بعض مسارات الإشارات الرئيسية، التي توضح كيف يمكن للروابط التي ترتبط بمستقبلاتها أن تؤثر على الرسل الثانويين وتؤدي في النهاية إلى استجابات خلوية متغيرة.

تاريخ

ظهور مصطلح "نقل الإشارة" في الأوراق البحثية المفهرسة في MEDLINE منذ عام 1977

يمكن تتبع أقدم فكرة عن نقل الإشارات إلى عام 1855، عندما اقترح كلود برنارد أن الغدد الصماء ، مثل الطحال والغدة الدرقية والغدة الكظرية ، مسؤولة عن إفراز "إفرازات داخلية" ذات تأثيرات فسيولوجية. [ 63 ] أطلق إرنست ستارلينج على "إفرازات" برنارد اسم " الهرمونات " في عام 1905. [ 64 ] وكان ستارلينج قد اكتشف، بالتعاون مع ويليام بايليس ، هرمون السيكريتين في عام 1902. [ 63 ] وعلى الرغم من اكتشاف العديد من الهرمونات الأخرى، وأبرزها الأنسولين ، في السنوات اللاحقة، إلا أن آليات عملها ظلت مجهولة إلى حد كبير.

أدى اكتشاف عامل نمو الأعصاب على يد ريتا ليفي مونتالسيني عام 1954، وعامل نمو البشرة على يد ستانلي كوهين عام 1962، إلى فهم أعمق للأساس الجزيئي لإشارات الخلايا، ولا سيما عوامل النمو . [ 65 ] وقد حفز عملهما، إلى جانب اكتشاف إيرل ويلبر ساذرلاند للأدينوزين أحادي الفوسفات الحلقي عام 1956، إعادة تعريف الإشارات الهرمونية لتشمل فقط الإشارات الصادرة من الغدد، وبدأ استخدام مصطلحي "الإشارات الذاتية" و "الإشارات المجاورة" . [ 66 ] مُنح ساذرلاند جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام 1971 ، بينما تقاسمتها ليفي مونتالسيني وكوهين عام 1986.

في عام 1970، درس مارتن رودبيل تأثيرات الجلوكاجون على مستقبلات غشاء خلايا كبد الفئران. ولاحظ أن ثلاثي فوسفات الغوانوزين يفصل الجلوكاجون عن هذا المستقبل ويحفز بروتين G ، مما يؤثر بشكل كبير على استقلاب الخلية. وبذلك، استنتج أن بروتين G هو ناقل إشارة يستقبل جزيئات الجلوكاجون ويؤثر على الخلية. [ 67 ] لهذا الاكتشاف، تقاسم جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام 1994 مع ألفريد ج. جيلمان . وهكذا، أدى توصيف مستقبلات التيروزين كيناز (RTKs) ومستقبلات البروتين المقترن ببروتين G (GPCRs) إلى صياغة مفهوم "نقل الإشارة"، وهو مصطلح استُخدم لأول مرة عام 1972. [ 68 ] وقد استخدمت بعض المقالات المبكرة مصطلحي نقل الإشارة والتحويل الحسي . [ 69 ] [ 70 ] في عام 2007، نُشر ما مجموعه 48,377 ورقة بحثية علمية حول هذا الموضوع، بما في ذلك 11,211 ورقة مراجعة . ظهر المصطلح لأول مرة في عنوان ورقة بحثية عام 1979. [ 71 ] [ 72 ] يُعزى الاستخدام الواسع النطاق للمصطلح إلى مقالة مراجعة نشرها رودبيل عام 1980: [ 67 ] [ 73 ] ظهرت الأوراق البحثية التي تركز على نقل الإشارات بأعداد كبيرة لأول مرة في أواخر الثمانينيات وأوائل التسعينيات. [ 50 ]

نقل الإشارات في علم المناعة

يهدف هذا القسم إلى وصف بعض التطورات في علم المناعة في الستينيات والسبعينيات من القرن العشرين، ذات الصلة بالمراحل الأولية لنقل الإشارات عبر الغشاء، وكيف أثرت على فهمنا لعلم المناعة، وفي نهاية المطاف على مجالات أخرى من بيولوجيا الخلية.

تبدأ الأحداث ذات الصلة بتسلسل السلاسل الخفيفة لبروتين الورم النخاعي المتعدد ، والتي توجد بوفرة في بول الأفراد المصابين بهذا المرض . كشفت التجارب الكيميائية الحيوية أن هذه البروتينات، المعروفة باسم بروتينات بينس جونز، تتكون من نطاقين منفصلين: أحدهما يتغير من جزيء لآخر (النطاق V)، والآخر ثابت (النطاق Fc أو المنطقة البلورية للقطعة ). [ 74 ] حدد تحليلٌ لتسلسلات متعددة للنطاق V أجراه وو وكابات [ 75 ] مواقعَ شديدة التغير داخل هذا النطاق، والتي افترضا أنها تتحد في البروتين المطوي لتشكيل موقع التعرف على المستضد. وهكذا، وفي غضون فترة وجيزة نسبيًا، تم تطوير نموذج معقول للأساس الجزيئي للخصوصية المناعية، ولتوسط الوظيفة البيولوجية من خلال النطاق Fc. وسرعان ما تبع ذلك تبلور جزيء IgG [ 76 ] ، مما أكد الاستنتاجات المستندة إلى التسلسل، ووفر فهمًا للخصوصية المناعية على أعلى مستوى من الدقة.

تجلّت الأهمية البيولوجية لهذه التطورات في نظرية الانتقاء النسيلي [ 77 ] ، التي تنص على أن الخلية البائية تحمل على سطحها مستقبلات الغلوبولين المناعي، حيث يكون موقع ارتباطها بالمستضد مطابقًا لموقع ارتباط الأجسام المضادة التي تفرزها الخلية عند تعرضها لمستضد، وبشكل أكثر تحديدًا، تفرز سلالة معينة من الخلايا البائية أجسامًا مضادة ذات تسلسلات متطابقة. أما العنصر الأخير في هذه القصة، وهو نموذج الفسيفساء السائل للغشاء البلازمي، فقد وفّر جميع العناصر اللازمة لنموذج جديد لبدء نقل الإشارة، ألا وهو ازدواج المستقبلات.

ظهرت أولى المؤشرات على ذلك من خلال دراسة بيكر وآخرون [ 78 ] ، حيث أثبتوا أن مدى تحلل حبيبات الخلايا القاعدية البشرية - التي يعمل فيها الغلوبولين المناعي E ثنائي التكافؤ كمستقبل سطحي - يعتمد على تركيز الأجسام المضادة لـ IgE التي تتعرض لها، ويؤدي إلى إعادة توزيع جزيئات السطح، وهو ما يغيب عند استخدام الربيطة أحادية التكافؤ . وتتفق هذه الملاحظة الأخيرة مع نتائج سابقة لفانجر وآخرون [ 79 ] . ربطت هذه الملاحظات الاستجابة البيولوجية بأحداث وتفاصيل بنيوية للجزيئات على سطح الخلية. وسرعان ما ظهرت أدلة كثيرة تشير إلى أن ازدواج المستقبلات يحفز الاستجابات (راجع [ 80 ] ) في أنواع مختلفة من الخلايا، بما في ذلك الخلايا البائية.

أدت هذه الملاحظات إلى عدد من التطورات النظرية (الرياضية). كان أولها نموذجًا بسيطًا اقترحه بيل [ 81 ] ، والذي حلّ مفارقة ظاهرة: إذ تُشكّل التجمعات شبكات مستقرة؛ أي أن الارتباط غير قابل للانعكاس أساسًا، بينما تزداد ألفة الأجسام المضادة التي تفرزها الخلايا البائية مع تقدم الاستجابة المناعية. وقد طوّر ديليسي وبيرلسون [ 82 ] نظريةً لديناميكيات تجمعات سطح الخلية على أغشية الخلايا اللمفاوية، حيث وجدا توزيع حجم التجمعات كدالة للزمن، واعتماده على ألفة وتكافؤ الرابط. ثم طوّر غولدشتاين وسوبوتكا وزملاؤهما [ 83 ] [ 84 ] نظريات لاحقة للخلايا القاعدية والخلايا البدينة، وجميعها تهدف إلى تحليل أنماط استجابة الجرعة للخلايا المناعية وارتباطاتها البيولوجية. [ 85 ] للاطلاع على مراجعة حديثة للتجمعات في الأنظمة المناعية، انظر [ 86 ] .

يُعدّ ارتباط الليجاند بمستقبلات سطح الخلية أمرًا بالغ الأهمية للحركة، وهي ظاهرة مفهومة بشكل أفضل في الكائنات وحيدة الخلية. ومن الأمثلة على ذلك قدرة البكتيريا على رصد تدرجات التركيز والاستجابة لها [ 87 ] ، وقد وردت النظرية الرياضية الكلاسيكية في [ 88 ] . ويمكن الاطلاع على شرح حديث في [ 89 ].

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ برادشو، ر. أ.، ودينيس، إ. أ.، محرران. (2010). دليل إشارات الخلية (  الطبعة الثانية). أمستردام، هولندا: دار النشر الأكاديمية. ISBN 978-0-12-374145-5.
  2. ↑ بابين، جيه. إيه.، وهنتر، تي.، وبالسون، بي. أو.، وسوبرامانيام، إس. (فبراير 2005). "إعادة بناء شبكات الإشارات الخلوية وتحليل خصائصها". مجلة نيتشر ريفيوز. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 6 (2): 99-111 . doi : 10.1038 / nrm1570 . PMID 15654321. S2CID 3065483 .  
  3. ↑ كراوس، ج. (2008). كيمياء حيوية نقل الإشارات وتنظيمها . وايلي-في سي إتش. ص 15. ISBN  978-3-527-31397-6.
  4. ↑ ريس ج، كامبل ن (2002). علم الأحياء . سان فرانسيسكو: بنجامين كامينغز. ISBN 978-0-8053-6624-2.
  5. ↑ كولش دبليو، هالاس إم، غرانوفسكايا إم، خولودينكو بي إن (سبتمبر 2015). "التحكم الديناميكي في شبكات نقل الإشارة في الخلايا السرطانية". مراجعات الطبيعة. السرطان . 15 (9): 515-27 . doi : 10.1038/nrc3983 . PMID 26289315. S2CID 35252401 .  
  6. ↑ باجو ر، سومر إي، كاستل ب، كرافتير سي، بيلي إف بي، شبيرو ن، بازيلغا ج، كروس د، إيرز بي إيه، أليسي دي آر (2016) مسار hVps34-SGK3 يخفف من تثبيط PI3K/Akt المستمر عن طريق تحفيز mTORC1 ونمو الورم. مجلة EMBO 35: 1902-22
  7. ↑ سموغورزيفسكا أ، دي لانج ت (أغسطس 2002). " مسارات إشارات تلف التيلومير المختلفة في الخلايا البشرية والفأرية" . مجلة EMBO . 21 (16): 4338-4348 . doi : 10.1093/emboj/cdf433 . PMC 126171. PMID 12169636 .  
  8. ↑ لورانس، ب. أ.، وليفين، م. (أبريل 2006). "التطور الفسيفسائي والتنظيمي: وجهان لعملة واحدة" . علم الأحياء الحالي . 16 (7): R236-9. رمز Bibcode : 2006CBio...16.R236L . doi : 10.1016/j.cub.2006.03.016 . PMID 16581495 . 
  9. ↑ بياتو م، تشافيز س، تروس م (أبريل 1996). "التنظيم النسخي بواسطة الهرمونات الستيرويدية". الستيرويدات . 61 ( 4): 240-251 . doi : 10.1016/0039-128X(96)00030-X . PMID 8733009. S2CID 20654561 .  
  10. ↑ هامس إس آر (مارس 2003). "إعادة تعريف الإشارات التي تتوسطها الستيرويدات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (5): 2168-2170 . Bibcode : 2003PNAS..100.2168H . doi : 10.1073/ pnas.0530224100 . PMC 151311. PMID 12606724 .  
  11. ↑ رونيت جي في، مون سي (2002). "بروتينات جي ونقل الإشارات الشمية". المراجعة السنوية لعلم وظائف الأعضاء . 64 (1): 189-222 . doi : 10.1146/annurev.physiol.64.082701.102219 . PMID 11826268 . 
  12. ↑ ميسال سي، ناش إس آر، روبنسون إس دبليو، جابر إم، كارون إم جي (يناير 1998). "مستقبلات الدوبامين: من البنية إلى الوظيفة". المراجعات الفسيولوجية . 78 (1): 189-225 . Bibcode : 1998PhyRv..78..189M . doi : 10.1152/physrev.1998.78.1.189 . PMID 9457173 . 
  13. ↑ غولدشتاين أ (سبتمبر 1976). "الببتيدات الأفيونية والإندورفينات في الغدة النخامية والدماغ". مجلة ساينس . 193 (4258): 1081-1086 . Bibcode : 1976Sci...193.1081G . doi : 10.1126/science.959823 . PMID 959823 . 
  14. ↑ "https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/epinephrine" . www.cancer.gov . 2011-02-02 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2025-04-24 .{{cite web}}: رابط خارجي في |title=( المساعدة )
  15. ↑ كوبولد دي سي، فولتون آر إس، ماكليلان إم دي، شميدت إتش، كاليكي-فايزر جيه، ماكمايكل جيه إف، وآخرون (شبكة أطلس جينوم السرطان) (أكتوبر 2012). "صور جزيئية شاملة لأورام الثدي البشرية" . مجلة نيتشر . 490 (7418): 61-70 . Bibcode : 2012Natur.490...61T . doi : 10.1038 / nature11412 . PMC 3465532. PMID 23000897 .   
  16. ↑ دوبون إس، مورسو إل، أراغونا إم، إنزو إي، جيوليتي إس، كوردينونسي إم، وآخرون . (يونيو 2011). "دور YAP/TAZ في نقل الإشارات الميكانيكية". نيتشر . 474 ( 7350): 179-183 . Bibcode : 2011Natur.474..179D . doi : 10.1038/nature10137 . hdl : 11380/673649 . PMID 21654799. S2CID 205225137 .   
  17. ↑ إنجبر ، د. إي. (مايو 2006). "التحويل الميكانيكي الخلوي: إعادة تجميع جميع الأجزاء" . مجلة FASEB . 20 (7): 811-827 . Bibcode : 2006FASEJ..20..811I . doi : 10.1096/fj.05-5424rev . PMID 16675838. S2CID 21267494 .  
  18. ↑ كونغ سي (أغسطس 2005). " مبدأ موحد محتمل للإحساس الميكانيكي". مجلة نيتشر . 436 (7051): 647-654 . Bibcode : 2005Natur.436..647K . doi : 10.1038/nature03896 . PMID 16079835. S2CID 4374012 .  
  19. 1 2 بيدرسن إس إف، كابوس إيه، هوفمان إي كيه (سبتمبر 2011). "آليات الاستشعار الأسموزي في تنظيم حجم السوائل الخلوية والجهازية" . مجلة الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى . 22 (9): 1587-97 . doi : 10.1681/ASN.2010121284 . PMID 21852585 . 
  20. ↑ فيرباليس، جي جي (ديسمبر 2007). "كيف يستشعر الدماغ الأسمولية؟" . مجلة الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى . 18 (12): 3056-3059 . doi : 10.1681/ASN.2007070825 . PMID 18003769 . 
  21. ↑ هوهمان ، س. (يونيو 2002). "إشارات الإجهاد الأسموزي والتكيف الأسموزي في الخمائر" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية . 66 (2): 300-372 . doi : 10.1128/MMBR.66.2.300-372.2002 . PMC 120784. PMID 12040128 .  
  22. 1 2 سينغوبتا ب، غاريتي ب (أبريل 2013). " استشعار درجة الحرارة" . علم الأحياء الحالي . 23 (8): R304-7. Bibcode : 2013CBio...23.R304S . doi : 10.1016/j.cub.2013.03.009 . PMC 3685181. PMID 23618661 .  
  23. ↑ شاموفسكي، إي.، إيفانيكوف، م.، كاندل، إي. إس.، غيرشون، د.، نودلر، إي. (مارس 2006). "استجابة الخلايا الثديية للصدمة الحرارية بوساطة الحمض النووي الريبي". مجلة نيتشر . 440 (7083): 556-560 . Bibcode : 2006Natur.440..556S . doi : 10.1038/nature04518 . PMID: 16554823. S2CID : 4311262 .  
  24. ↑ بيرنز، إم إي، وأرشافسكي، في واي (نوفمبر 2005). "ما وراء عدّ الفوتونات: تجارب واتجاهات في نقل الإشارات البصرية لدى الفقاريات" . نيرون . 48 (3): 387-401 . doi : 10.1016/j.neuron.2005.10.014 . PMID 16269358 . 
  25. ^ بيرسون مارك ألماني (أغسطس 2007). "النقل الضوئي في مستقبلات الخلايا العقدية الضوئية" . أرشيف بفلوغرز . 454 (5): 849-55 . دوى : 10.1007 / s00424-007-0242-2 . بميد 17351786 . 
  26. ↑ روبنشتاين، ليستر أ.؛ زوهار، راندي ج.؛ لانزارا، ريتشارد ج. (2006). "نموذج ثنائي الحالة لتفعيل المستقبل: دراسات ديناميكيات جزيئية لنموذج بيوفيزيائي لمستقبل بيتا 2 الأدرينالي". مجلة الرسومات الجزيئية والنمذجة . 25 (4): 396-409 . doi : 10.1016/j.jmgm.2006.02.008 . PMID 16574446 . 
  27. ↑ ألبرتس، بروس (2015). البيولوجيا الجزيئية للخلية ( الطبعة السادسة). جارلاند ساينس. ISBN  978-0-8153-4432-2تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 سبتمبر 2025 .
  28. ↑ فريدريكسون ر، شيوث هـ ب (مايو 2005). " مجموعة مستقبلات البروتين ج المقترنة في الجينومات كاملة التسلسل". علم الأدوية الجزيئي . 67 (5): 1414-25 . doi : 10.1124/mol.104.009001 . PMID 15687224. S2CID 7938806 .  
  29. ↑ تشين ك، دونغ سي، وو جي، لامبرت إن إيه (أغسطس 2011). "التجميع المسبق في الحالة غير النشطة لمستقبلات G(q) المقترنة ومتغايرات G(q) ثلاثية الوحدات" . مجلة نيتشر للكيمياء الحيوية . 7 (10): 740-747 . doi : 10.1038/nchembio.642 . PMC 3177959. PMID 21873996 .  
  30. ^ بيرج جي إم، تيموكزكو جي إل، سترير إل، كلارك إن دي (2002). الكيمياء الحيوية . سان فرانسيسكو: دبليو إتش فريمان. رقم ISBN 978-0-7167-4954-7.
  31. ↑ يانغ و، شيا س (2006). "آليات تنظيم ووظيفة كينازات مستقبلات البروتين ج المقترنة" . المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . 12 (48): 7753-7757 . doi : 10.3748/wjg.v12.i48.7753 . PMC 4087537. PMID 17203515 .  
  32. ↑ ليفكوفيتز، روبرت ج. (2007). "سبعة مستقبلات عبر الغشاء: شيء قديم، شيء جديد". مجلة Acta Physiologica . 190 (1): 9-19 . doi : 10.1111/j.1365-201X.2007.01693.x . PMID 17428228 . 
  33. ↑ بورغر إم، بورغر جيه إيه، هوخ آر سي، أوديس زد، تاكاموري إتش، شراوفستاتر آي يو (أغسطس 1999). " طفرة نقطية تُسبب إشارات مستمرة لمستقبل CXCR2 تؤدي إلى نشاط تحويلي مشابه لمستقبل بروتين G المقترن بفيروس الهربس لسرطان كابوزي" . مجلة علم المناعة . 163 (4): 2017-22 . doi : 10.4049/jimmunol.163.4.2017 . PMID 10438939. S2CID 45743458 .  
  34. 1 2 لي إي، هريستوفا ك (مايو 2006). " دور نطاقات الغشاء العابر لكيناز التيروزين المستقبل في إشارات الخلية والأمراض البشرية" . الكيمياء الحيوية . 45 (20): 6241-51 . doi : 10.1021/bi060609y . PMC 4301406. PMID 16700535 .  
  35. ↑ شليسنجر ج (نوفمبر 1988). "نقل الإشارة عن طريق تجميع المستقبلات التغايرية". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 13 (11): 443-447 . doi : 10.1016/0968-0004(88)90219-8 . PMID 3075366 . 
  36. ↑ مانينغ جي، وايت دي بي، مارتينيز آر، هنتر تي، سودارسنام إس (ديسمبر 2002). "مجموعة بروتينات الكيناز في الجينوم البشري". مجلة ساينس . 298 (5600): 1912-1934 . رمز Bibcode : 2002Sci...298.1912M . doi : 10.1126/science.1075762 . PMID 12471243. S2CID 26554314 .  
  37. ↑ رايترر، ف.، إيرز، ب.أ.، فرحان، ح. (سبتمبر 2014). "يوم الموتى: الكينازات الكاذبة والفوسفاتازات الكاذبة في علم وظائف الأعضاء والأمراض". اتجاهات في بيولوجيا الخلية . 24 (9): 489-505 . doi : 10.1016/j.tcb.2014.03.008 . PMID 24818526 . 
  38. ↑ روسكوسكي ر (يونيو 2004). "كينازات التيروزين البروتينية لمستقبلات ErbB/HER والسرطان". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 319 (1): 1-11 . Bibcode : 2004BBRC..319....1R . doi : 10.1016/j.bbrc.2004.04.150 . PMID 15158434 . 
  39. ↑ وولانين، بي. إم.، وتوماسون، بي. إيه.، وستوك، جيه. بي. (سبتمبر 2002). " كينازات بروتين الهيستيدين: ناقلات إشارة رئيسية خارج المملكة الحيوانية" . علم الأحياء الجينومي . 3 (10) REVIEWS3013. doi : 10.1186/gb-2002-3-10-reviews3013 . PMC 244915. PMID 12372152 .  
  40. 1 2 هيلجانز إس، هاس إم، كوردس إن (يناير 2007). "الإشارات عبر الإنتغرينات: آثارها على بقاء الخلية واستراتيجيات مكافحة السرطان". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - مراجعات حول السرطان . 1775 (1): 163-180 . doi : 10.1016/j.bbcan.2006.09.001 . PMID 17084981 . 
  41. ↑ جيلكريز إم زد (مارس 2007). "إشارات الإنتغرين في الخلايا الظهارية". رسائل السرطان . 247 (1): 1-25 . doi : 10.1016/j.canlet.2006.03.031 . PMID 16725254 . 
  42. ↑ كنيبر سي، سافوري إي إيه، داي بي (مايو 2011). "بروتين NDR1 في نبات الأرابيدوبسيس هو بروتين شبيه بالإنترغرين، وله دور في فقدان السوائل والالتصاق بين الغشاء البلازمي وجدار الخلية" . علم وظائف النبات . 156 (1): 286-300 . Bibcode : 2011PlanP.156..286K . doi : 10.1104/pp.110.169656 . PMC 3091050. PMID 21398259 .  
  43. 1 2 براور إي كيه، أحسن ن، ديل ر، كاتو ن، كولوتشيو إيه إي، بينيروس إم إيه، وآخرون . (يونيو 2016). "إن كيناز ILK1 الشبيه بـ Raf وناقل البوتاسيوم عالي الألفة HAK5 ضروريان للمناعة الفطرية والاستجابة للإجهاد اللاأحيائي" . علم وظائف النبات . 171 (2): 1470-84 . doi : 10.1104/pp.16.00035 . PMC 4902592. PMID 27208244 .   
  44. ↑ بوبيسكو إس سي، بوبيسكو جي في، باشان إس، تشانغ زد، سي إم، غيرستين إم، وآخرون (مارس 2007). "الكشف عن الارتباط التفاضلي للبروتينات المرتبطة بالكالمودولين بأهدافها من خلال مصفوفات بروتينية عالية الكثافة في نبات الأرابيدوبسيس" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (11): 4730-4735 . Bibcode : 2007PNAS..104.4730P . doi : 10.1073/pnas.0611615104 . PMC 1838668. PMID 17360592 .   
  45. ↑ ياماموتو م، ساتو س، هيمي هـ، هوشينو ك، كايشو ت، سانجو هـ، وآخرون . (أغسطس 2003). " دور البروتين المحول TRIF في مسار إشارات مستقبلات تول-لايك المستقل عن MyD88" . مجلة ساينس . 301 (5633): 640-643 . Bibcode : 2003Sci...301..640Y . doi : 10.1126/science.1087262 . PMID 12855817. S2CID 19276476 .   
  46. ↑ ياماموتو م، ساتو س، هيمي هـ، أوماتسو س، هوشينو ك، كايشو ت، وآخرون . (نوفمبر 2003). "يشارك TRAM تحديدًا في مسار الإشارات المستقل عن MyD88 والوسيط بواسطة مستقبل تول-4". Nature Immunology . 4 (11): 1144–50 . doi : 10.1038/ni986 . PMID 14556004. S2CID 13016860 .   
  47. ↑ ياماموتو م، ساتو س، هيمي هـ، سانجو هـ، أوماتسو س، كايشو ت، وآخرون . (نوفمبر 2002). "دور أساسي لبروتين TIRAP في تنشيط سلسلة الإشارات المشتركة بين TLR2 وTLR4". مجلة نيتشر . 420 (6913): 324-329 . Bibcode : 2002Natur.420..324Y . doi : 10.1038/nature01182 . PMID 12447441. S2CID 16163262 .   
  48. ^ نيلسن، نادرة ج. فلاديمير، غريغوري الأول. ستينفيك، يورغن. أورنينج، م. بونتوس أ؛ زيد كيلاني، ماريا ف.؛ بوج، ماريت؛ بيرجستروم، بيارتي؛ كونلون، جوزيف. هوسبي، هارالد؛ هيسي، ايمي G.؛ فيتزجيرالد، كاثرين أ. إسبيفيك، تيري؛ ليان ، إيجيل (2015/02/06). "دور البروتينات المحولة TRAM و TRIF في إشارات مستقبلات Toll-like 2 *" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 290 (6): 3209–3222 . دوى : 10.1074/jbc.M114.593426 . ISSN 0021-9258 . بمك 4318996 . PMID 25505250 .   
  49. ↑ ديلبريدج إل إم، أوريوردان إم إكس (فبراير 2007). "التعرف الفطري على البكتيريا داخل الخلايا". الرأي الحالي في علم المناعة . 19 (1): 10-6 . doi : 10.1016/j.coi.2006.11.005 . PMID 17126540 . 
  50. 1 2 فاندر إيه جيه، شيرمان جيه، لوتشيانو دي (1998). علم وظائف الأعضاء البشرية ( الطبعة السابعة). ماكجرو هيل. الصفحات 159-160 . ISBN   978-0-07-067065-5.
  51. ↑ غابرييل شيلر (2005). "نقل الإشارات من خارج الخلية إلى داخل الخلية عبر بروتينات G". arXiv : q-bio/0503031 .
  52. ↑ ويلسون سي إتش، علي إي إس، سكريمجور إن، مارتن إيه إم، هوا جيه، تاليس جي إيه، وآخرون . (مارس 2015). "يُثبّط التدهن الكبدي دخول الكالسيوم (Ca²⁺) المُعتمد على مخازن خلايا الكبد ويُقلّل من تركيز الكالسيوم في الشبكة الإندوبلازمية عبر آلية تعتمد على بروتين كيناز سي". المجلة البيوكيميائية . 466 (2): 379-390 . doi : 10.1042/bj20140881 . PMID 25422863 .  
  53. ↑ ويلسون سي إتش، علي إي إس، سكريمجور إن، مارتن إيه إم، هوا جيه، تاليس جي إيه، وآخرون . (مارس 2015). "يُثبّط التدهن الكبدي دخول الكالسيوم (Ca²⁺) المُعتمد على مخازن خلايا الكبد ويُقلّل من تركيز الكالسيوم في الشبكة الإندوبلازمية عبر آلية تعتمد على بروتين كيناز سي". المجلة البيوكيميائية . 466 (2): 379-390 . doi : 10.1042/bj20140881 . PMID 25422863 .  .
  54. ↑ كلافام، ديفيد إي. (2007). "إشارات الكالسيوم". الخلية . 131 (6): 1047-1058 . doi : 10.1016/j.cell.2007.11.028 . PMID 18083096 . 
  55. ↑ فورمان، هـ. ج. (نوفمبر 2009). "نقل الإشارة والأنواع التفاعلية". بيولوجيا الطب والجذور الحرة . 47 (9): 1237-1238 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2009.09.002 . PMID 19735727 . 
  56. ↑ لالي إي، ساسون-كورسي ب (يوليو 1994). "نقل الإشارة وتنظيم الجينات: الاستجابة النووية لـ cAMP" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 269 (26): 17359-62 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)32442-0 . PMID 8021233 . 
  57. 1 2 روزن، أو. إم. (سبتمبر 1987). "بعد ارتباط الأنسولين". مجلة ساينس . 237 (4821): 1452-1458 . رمز Bibcode : 1987Sci...237.1452R . doi : 10.1126/science.2442814 . PMID 2442814 . 
  58. ↑ ماساغوي ج، غوميس ر ر (مايو 2006). "منطق إشارات TGFbeta" . رسائل FEBS . 580 (12): 2811-2820 . Bibcode : 2006FEBSL.580.2811M . doi : 10.1016/j.febslet.2006.04.033 . PMID 16678165 . 
  59. ↑ ساكو واي، مينوغتشي إس، ياناجيدا تي (مارس 2000). "التصوير الجزيئي الأحادي لإشارات مستقبل عامل نمو البشرة على سطح الخلايا الحية". بيولوجيا الخلية الطبيعية . 2 (3): 168-172 . doi : 10.1038/35004044 . PMID 10707088. S2CID 25515586 .  
  60. ↑ أورتون آر جيه، ستورم أو إي، فيشيميرسكي في، كالدير إم، جيلبرت دي آر، كولش دبليو (ديسمبر 2005). " النمذجة الحاسوبية لمسار MAPK المنشط بواسطة مستقبلات التيروزين كيناز" . المجلة البيوكيميائية . 392 (الجزء 2): 249-261 . doi : 10.1042/BJ20050908 . PMC 1316260. PMID 16293107 .  
  61. ↑ فوغلشتاين ب، كينزلر ك.و. (أغسطس 2004). "جينات السرطان والمسارات التي تتحكم بها". مجلة نيتشر الطبية . 10 (8): 789-99 . doi : 10.1038/nm1087 . PMID 15286780. S2CID 205383514 .  
  62. 1 2 ألبرتس ب، لويس ج، راف م، روبرتس ك، والتر ب (2002). البيولوجيا الجزيئية للخلية (الطبعة الرابعة ). نيويورك: جارلاند ساينس. ISBN  978-0-8153-3218-3.
  63. 1 2 برادشو ودينيس (2010) ص. 1.
  64. ↑ تاتا جيه آر (يونيو 2005). " مئة عام من الهرمونات" . تقارير EMBO . 6 (6): 490-496 . doi : 10.1038/sj.embor.7400444 . PMC 1369102. PMID 15940278 .  
  65. ↑ كوان، دبليو إم (مارس 2001). "فيكتور هامبرغر وريتا ليفي مونتالسيني: الطريق إلى اكتشاف عامل نمو الأعصاب". المراجعة السنوية لعلم الأعصاب . 24 (1): 551-600 . doi : 10.1146/annurev.neuro.24.1.551 . PMID 11283321. S2CID 6747529 .  
  66. ↑ برادشو ودينيس (2010) ص. 2.
  67. 1 2 رودبيل م (مارس 1980). "دور مستقبلات الهرمونات والبروتينات المنظمة لـ GTP في نقل الإشارات عبر الغشاء". مجلة نيتشر . 284 ( 5751): 17-22 . Bibcode : 1980Natur.284...17R . doi : 10.1038/284017a0 . PMID 6101906. S2CID 5650340 .  
  68. ↑ رينسينغ ل (1972). "الإشارات الجيوفيزيائية والبيولوجية الدورية كمؤقتات وعوامل خارجية محفزة في الكائنات الحيوانية". المجلة الدولية لعلم الأرصاد الجوية الحيوية . 16 ملحق: 113-25 . PMID 4621276 . 
  69. ↑ توندورف ج (سبتمبر 1975). "إعادة النظر في دراسة ديفيس-1961. نقل الإشارة في وصلة الخلايا الشعرية بالعصب في القوقعة". مجلة أرشيف طب الأذن والحنجرة . 101 (9): 528-35 . doi : 10.1001/archotol.1975.00780380006002 . PMID 169771 . 
  70. ↑ آش كروفت إس جيه، كروسلي جيه آر، كروسلي بي سي (مارس 1976). "تأثير N-أسيل جلوكوزامين على التخليق الحيوي وإفراز الأنسولين في الفئران" . المجلة البيوكيميائية . 154 (3): 701-707 . doi : 10.1042/bj1540701 . PMC 1172772. PMID 782447 .  
  71. ↑ هيلدبراند إي (أبريل 1977). " ماذا تخبرنا بكتيريا هالوباكتيريوم عن الاستقبال الضوئي؟". فيزياء حيوية البنية والآلية . 3 (1): 69-77 . doi : 10.1007/BF00536457 . PMID 857951. S2CID 62775788 .  
  72. ↑ كيني جيه جيه، مارتينيز-مازا أو، فيهنيجر تي، أشمان آر إف (أبريل 1979). "تخليق الدهون: مؤشر على نقل الإشارة المحفز بالمستضد في الخلايا المرتبطة بالمستضد" . مجلة علم المناعة . 122 (4): 1278-1284 . doi : 10.4049/jimmunol.122.4.1278 . PMID 376714. S2CID 29355685 .  
  73. ↑ جومبرتس، ب. د.، وكريمر، إ. م.، وتاتام، ب. إ. (2002). نقل الإشارة . دار النشر الأكاديمية. رقم ISBN 978-0-12-289631-6.
  74. ↑ ستاينر، إل إيه (1996) تطور الغلوبولين المناعي، بعد 30 عامًا. علم الأحياء السكرية 6، 649-656
  75. ↑ وو، تي تي، كابات، إي إيه (1970) تحليل تسلسلات المناطق المتغيرة لبروتينات بنس جونز وسلاسل المايلوما الخفيفة وآثارها على تكامل الأجسام المضادة. مجلة الطب التجريبي 132: 211-250
  76. ↑ سارما، في آر، سيلفرتون، إي دبليو، ديفيز، دي آر، تيري دبليو دي (1971) البنية ثلاثية الأبعاد لجزيء الغلوبولين المناعي غاما جي1 البشري بدقة 6 أنغستروم، مجلة الكيمياء البيولوجية 246 (11) 3752-9
  77. ↑ بيرنت، إف إم (1976) تعديل لنظرية جيرن حول إنتاج الأجسام المضادة باستخدام مفهوم الانتقاء النسيلي. مجلة السرطان السريرية 26 (2) 119-21
  78. ↑ Becker، KE، Ishizaka، T، Metzger، H، Ishizaka، K and Grimley، PM (1973) سطح IgE على الخلايا القاعدية البشرية أثناء إطلاق الهستامين. جي إكسب ميد، 138، 394-408
  79. ↑ فانجر، إم دبليو، هارت، دي إيه، ويلز، جيه في، ونيسونوف، إيه جيه (1970) ضرورة الارتباط المتقاطع في تحفيز تحول الخلايا الليمفاوية المحيطية للأرانب بواسطة كواشف مضادات الغلوبولين، مجلة علم المناعة، 105، 1484-92
  80. ↑ كليم جيه دي، شرايبر إس إل، كرابتري جي آر (1998) آن. ريف. إيمونول. التماثل الثنائي كآلية تنظيمية في نقل الإشارة 16: 569-592
  81. ↑ بيل، جي آي (1974) نموذج لربط المستضدات متعددة التكافؤ بالخلايا، نيتشر لندن 248، 430
  82. ↑ ديليسي، سي وبيرلسون أ (1976). حركية ظواهر التجمع، مجلة البيولوجيا النظرية 62، 159-210
  83. ↑ ديمبو، م. وغولدشتاين، ب. (1978) نظرية الارتباط المتوازن للمستضدات ثنائية التكافؤ المتناظرة بالأجسام المضادة على سطح الخلية: تطبيق على إطلاق الهيستامين من الخلايا القاعدية. مجلة علم المناعة 121 (1)، 345-353
  84. ↑ سوبوتكا، أ.ك.، ديمبو، م.، غولدشتاين، ب.، وليختنشتاين، ل.م.، (1979) إزالة التحسس النوعي للمستضد للخلايا القاعدية البشرية. مجلة علم المناعة، 122 (2) 511-517
  85. ↑ كاجي-سوبوتكا، أ، ديمبو، م، غولدشتاين، ب، ميتزجر، هـ، وليختنشتاين، ل.م. (1981) الخصائص النوعية لإطلاق الهيستامين من الخلايا القاعدية البشرية بواسطة الغلوبولين المناعي E المرتبط تساهميًا. مجلة علم المناعة 127 (6)، 2285-2291
  86. ↑ كيف يؤثر تكتل مستقبلات الخلايا التائية على نقل الإشارة؟ جيسي جويت، دانيال ج. نيفيس، يوانكينغ ما، كاثرين جاوس. مجلة علوم الخلية 2019، 132:jcs226423، doi : 10.1242/jcs.226423 ، نُشر في 11 فبراير 2019
  87. ↑ ماكناب، ر.، ودي إي كوشلاند الابن (1972). آلية استشعار التدرج في الانجذاب الكيميائي للبكتيريا. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية 69: 2509-2512
  88. ↑ بيرغ، إتش سي وبورسيل، إي إم (1977) فيزياء الاستقبال الكيميائي، مجلة الفيزياء الحيوية 20(2):193-219
  89. ↑ كيرستن يونغ، فلوريان فابياني، إليزابيث هوير، ويورغن لاساك 2018 أنظمة الإشارات عبر الغشاء البكتيري وهندستها للاستشعار الحيوي، مجلة علم الأحياء المفتوح، أبريل؛ 8(4): 180023