أسيتات الكلورمادينون

📅 آخر تحديث: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

أسيتات الكلورمادينون ( CMA )، الذي يُباع تحت أسماء تجارية مثل بيلارا ، وجينوريل ، ولوتيران ، وبروستال، وغيرها، هو دواء بروجستيني ومضاد للأندروجين يُستخدم في حبوب منع الحمل لمنع الحمل ، وكجزء من العلاج الهرموني لانقطاع الطمث ، وفي علاج الاضطرابات النسائية ، وفي علاج الحالات المرتبطة بالأندروجين مثل تضخم البروستاتا وسرطان البروستاتا لدى الرجال، وحب الشباب والشعرانية لدى النساء. [ 1 ] [ 5 ] [ 7 ] [ 2 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] وهو متوفر بجرعة منخفضة مع الإستروجين في حبوب منع الحمل، وفي بعض الدول مثل فرنسا واليابان ، بجرعات منخفضة ومتوسطة وعالية بمفرده لعلاج حالات مختلفة. [ 11 ] يُؤخذ عن طريق الفم . [ 1 ]

تشمل الآثار الجانبية لمزيج الإستروجين وCMA اضطرابات الدورة الشهرية ، والصداع ، والغثيان ، وألم الثدي ، والإفرازات المهبلية ، وغيرها. [ 2 ] عند تناول جرعات عالية، قد يُسبب CMA خللاً وظيفياً جنسياً ، وضعفاً في الخصائص الذكورية ، وقصوراً في الغدة الكظرية ، وتغيرات في استقلاب الكربوهيدرات ، من بين آثار ضارة أخرى. [ 12 ] [ 13 ] هذا الدواء هو بروجستين، أو بروجستوجين اصطناعي ، وبالتالي فهو مُنشط لمستقبلات البروجسترون ، وهو الهدف البيولوجي للبروجستوجينات مثل البروجسترون . [ 1 ] وهو أيضاً مضاد للأندروجين ، وبالتالي فهو مُضاد لمستقبلات الأندروجين ، وهو الهدف البيولوجي للأندروجينات مثل التستوستيرون وثنائي هيدروتستوستيرون . [ 1 ] نظراً لنشاطه البروجستوجيني، فإن لـCMA تأثيرات مضادة للغدد التناسلية . [ 1 ] [ 14 ] [ 15 ] يتميز هذا الدواء بنشاط جلوكوكورتيكويدي ضعيف ، ولا يمتلك أي نشاط هرموني مهم آخر . [ 1 ]

اكتُشف مركب CMA عام 1959، وطُرح للاستخدام الطبي عام 1965. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] يُمكن اعتباره من الجيل الأول من البروجستينات. [ 19 ] سُحب الدواء من الأسواق في بعض الدول عام 1970 بسبب مخاوف من سميته على الغدد الثديية التي لوحظت لدى الكلاب، ولكن تبيّن لاحقًا أن هذه السمية لا تنطبق على البشر. [ 7 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] يتوفر مركب CMA على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم ضمن حبوب منع الحمل، ولكنه غير مُسوّق في أي من الدول الناطقة باللغة الإنجليزية بشكل رئيسي . [ 24 ] [ 11 ] وهو متوفر بشكل منفرد في عدد قليل من الدول، بما في ذلك فرنسا والمكسيك واليابان وكوريا الجنوبية . [ 24 ] [ 11 ]

الاستخدامات الطبية

يُستخدم مركب CMA بجرعة منخفضة مع الإيثينيل إستراديول (EE)، وهو هرمون إستروجيني ، في حبوب منع الحمل المركبة . [ 5 ] [ 25 ] كما يُستخدم في علاج بعض الحالات النسائية ، بما في ذلك النزيف المهبلي ، وقلة الطمث ، وغزارة الطمث ، وغزارة الطمث ، وعسر الطمث ، وانقطاع الطمث الثانوي ، وبطانة الرحم المهاجرة . وفي فرنسا (تحت الاسم التجاري لوتيران) يُستخدم في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث مع هرمون الإستروجين . [ 7 ] [ 5 ] [ 25 ] يُستخدم مركب CMA بجرعات تتراوح بين 1 و2  ملغ/يوم في حبوب منع الحمل المركبة، وبجرعات تتراوح بين 2 و10  ملغ/يوم في علاج الاضطرابات النسائية. [ 24 ] وقد وُجد أن حبوب منع الحمل المركبة التي تحتوي على الإيثينيل إستراديول ومركب CMA مفيدة في تخفيف الأعراض المرتبطة بالأندروجين ، مثل مشاكل الجلد والشعر . [ 2 ] [ 26 ] [ 27 ]  وُجد أن جرعات من سي إم إيه تتراوح بين 15 و20 ملغ/يوم تُحسّن الهبات الساخنة . [ 1 ] تُستخدم أقراص سي إم إيه عالية الجرعة فقط كشكل من أشكال منع الحمل التي تحتوي على البروجستيرون فقط ، على الرغم من أنها غير مرخصة تحديدًا لهذا الغرض. [ 28 ]

يُستخدم سي ميجسترول أسيتات (CMA) على نطاق واسع كعلاج لحرمان الأندروجين في علاج سرطان البروستاتا وتضخم البروستاتا الحميد في اليابان وكوريا الجنوبية ، ولكنه نادر الاستخدام لهذه الأغراض في أماكن أخرى من العالم. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 13 ] [ 11 ] ويُستخدم بجرعات تتراوح بين 50 و100  ملغ/يوم لعلاج أمراض البروستاتا. [ 24 ] ومثل سيبروتيرون أسيتات (CPA)، يُظهر سي ميجسترول أسيتات خطرًا أقل للإصابة بالهبات الساخنة مقارنةً بنظائر هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (نظائر GnRH). [ 13 ] ويُعد هذا الدواء مضاد الأندروجين الستيرويدي الوحيد، إلى جانب سيبروتيرون أسيتات، الذي تمت الموافقة عليه واستخدامه لعلاج سرطان البروستاتا؛ كما تم بحث ميجسترول أسيتات ، ولكنه لم يُعتمد بعد. [ 7 ] [ 29 ]

وُجد أن مركب CMA فعال في علاج حالات أخرى تعتمد على الأندروجينات ، مثل حب الشباب ، والتهاب الجلد الدهني ، والشعرانية ، وتساقط الشعر النمطي لدى النساء، على غرار مركب CPA. [ 7 ] [ 2 ] [ 30 ] [ 27 ] وقد دُرِسَ بجرعات معتدلة تتراوح بين 4 و12  ملغ/يوم لعلاج البلوغ المبكر لدى الفتيات. [ 7 ] وأظهر فوائد مماثلة لتلك التي يُقدمها أسيتات ميدروكسي بروجستيرون لدى هؤلاء الفتيات، ووُجِدَ أنه يُقلل من التطور المبكر، مثل نمو الثدي والحيض ، ولكنه لا يُوقفه تمامًا . [ 7 ] ولوحظ نمو طفيف أو معدوم لشعر الإبط لدى الفتيات. [ 7 ] كما استُخدم مركب CMA كجزء من العلاج الهرموني للنساء المتحولات جنسيًا ، على غرار مركب CPA والسبيرونولاكتون ، وإن كان ذلك في الغالب في اليابان فقط. [ 31 ]

استُخدمت مادة CMA لمنع ارتفاع مستوى هرمون التستوستيرون عند بدء العلاج بمحفزات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا. [ 32 ] [ 33 ]

النماذج المتاحة

يتوفر مركب CMA على شكل أقراص فموية بجرعات منخفضة (2 ملغ) مع الإيثينيل إستراديول في حبوب منع الحمل (مثل بيلارا في ألمانيا والبرازيل )، [ 34 ] وبجرعات منخفضة إلى متوسطة (2، 5، 10، 25 ملغ) بمفرده (مثل لوتيران في فرنسا ولوتورال في المكسيك )، [ 35 ] [ 36 ] وبجرعات عالية (50 ملغ) بمفرده (مثل بروستال في اليابان وبروستال-إل في كوريا الجنوبية ). [ 11 ] [ 37 ]   

موانع الاستخدام

تشمل موانع استخدام حبوب منع الحمل المركبة، مثل تلك التي تحتوي على الإيثينيل إستراديول (EE) وكلورميثيل أسيتيل ميثان (CMA)، الحمل المعروف أو المشتبه به ، والرضاعة الطبيعية ، وتاريخ الإصابة بالجلطات الدموية أو الاستعداد المعروف لها ، وركود الصفراء (باستثناء تليف الكبد أو التهاب الكبد المزمن )، وسرطان الثدي ، وغيرها. [ 38 ] يُعدّ كلورميثيل أسيتيل ميثان (CMA) مادةً مشوهةً للأجنة في الحيوانات، وقد يُسبب ضررًا للجنين ، مثل تأنيث الأجنة الذكور، بالإضافة إلى عيوب أخرى. [ 39 ] [ 40 ]

تأثيرات جانبية

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لحبوب منع الحمل التي تحتوي على الإيثينيل إستراديول (EE) وجرعات منخفضة من سي ميثيل أرجينين (CMA) اضطرابات الدورة الشهرية ، والصداع (37%)، والغثيان (23%)، وألم الثدي (22%)، والإفرازات المهبلية (19%)، وغيرها. [ 2 ] لا تؤثر هذه التركيبات سلبًا على الرغبة أو الوظيفة الجنسية لدى النساء، كما أنها لا تُظهر خطرًا يُذكر للإصابة بالاكتئاب أو تقلبات المزاج أو زيادة الوزن . [ 25 ] [ 5 ] ترتبط جرعات سي ميثيل أرجينين العالية بضعف الوظيفة الجنسية (مثل انخفاض الرغبة الجنسية ، وضعف الانتصاب )، وانخفاض نمو شعر الجسم ، وقصور الغدة الكظرية ، واضطرابات في استقلاب الكربوهيدرات . [ 12 ] [ 13 ] في المقابل، لا تُسبب سي ميثيل أرجينين الآثار الجانبية للإستروجينات، مثل عدم الراحة في الثدي والتثدي . [ 7 ] لا يزيد سي ميثيل أرجينين من خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية . [ 25 ] [ 5 ] توجد حالة موثقة لالتهاب الجلد المناعي الذاتي الناتج عن البروجسترون مع مادة CMA. [ 23 ] على غرار البروجستينات الأخرى، ولكن على عكس البروجسترون ، وُجد أن مادة CMA تزيد بشكل ملحوظ من خطر الإصابة بسرطان الثدي عند استخدامها مع الإستروجين في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث. [ 41 ] لم تُلاحظ أي اضطرابات في اختبارات وظائف الكبد لدى النساء اللواتي يتناولن حبوب منع الحمل المركبة التي تحتوي على CMA أو CPA. [ 2 ] على عكس CPA، لا يبدو أن الجرعات العالية من CMA مرتبطة بتسمم الكبد . [ 13 ]

على غرار أسيتات ميجيسترول وأسيتات ميدروكسي بروجستيرون ، يبدو أن CMA أقل سميةً للكبد وقدرةً على التسبب بالسرطان مقارنةً بـ CPA في الاختبارات الحيوية . [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] ويبدو أن هذا مرتبط بغياب مجموعة الميثيلين C1α,2α الموجودة في CPA في هذه الستيرويدات. [ 43 ] [ 47 ] [ 44 ] وقد سُجّلت حالة إصابة بسرطان الخلايا الكبدية لدى امرأة تتناول حبوب منع الحمل التي تحتوي على CMA. [ 45 ] [ 42 ] ومع ذلك، يبدو أن معدل الإصابة بأورام الكبد لدى النساء المرتبط بحبوب منع الحمل التي تحتوي على CMA مماثل لمعدل الإصابة بها لدى النساء اللواتي يتناولن حبوب منع الحمل التي تحتوي على بروجستينات أخرى. [ 45 ]

جرعة زائدة

تمت دراسة دواء CMA لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا المتقدم بجرعات عالية تتراوح بين 1000 و2000  ملغ/يوم عن طريق الفم ، وبين 100 و500  ملغ/يوم عن طريق الحقن العضلي ، دون الإبلاغ عن أي آثار جانبية خطيرة أو سمية . [ 7 ] [ 48 ]

التفاعلات

بما أن CMA لا يثبط إنزيمات السيتوكروم P450 ، فقد يكون خطر التفاعلات الدوائية أقل من خطر بروجستينات 19-نورتستوستيرون . [ 5 ] [ 2 ]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

يمتلك مركب CMA نشاطًا بروجستيرونيًا ، وتأثيرات مضادة للغدد التناسلية ، ونشاطًا مضادًا للأندروجينات ، ونشاطًا ضعيفًا للجلوكوكورتيكويد . [ 1 ] [ 2 ]

التقارب النسبي (%) لـ CMA والمستقلبات
مُجَمَّعتلميح العلاقات العامة : مستقبلات البروجسترونتلميح الواقع المعزز مستقبلات الأندروجينER Tooltip مستقبلات الإستروجينGR Tooltip مستقبلات الجلوكوكورتيكويدMR Tooltip مستقبلات القشرانيات المعدنيةSHBG Tooltip غلوبولين رابط للهرمونات الجنسيةCBG Tooltip غلوبولين رابط للكورتيكوستيرويد
CMA67–1723-7608000
3α-هيدروكسي-CMA334؟2؟؟؟
3β-هيدروكسي-CMA7215؟6؟؟؟
ملاحظات: القيم معروضة كنسب مئوية (%). كانت الروابط المرجعية (100%) هي: بروميجيستون لمستقبل البروجسترون (PR) ، وميتريبولون لمستقبل الأندروجين (AR) ، وE2 لمستقبل الإستروجين (ER) ، وديكساميثازون لمستقبل الجلوكوكورتيكويد ( GR) ، وألدوستيرون لمستقبل مينيرالوكورتيكويد (MR) ، وديهيدروتستوستيرون للغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) ، وكورتيزول للغلوبولين الرابط للكورتيكوستيرويد ( CBG) . المصادر: [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ]

النشاط البروجستيروني

يُعدّ CMA بروجستوجينًا ، أو مُحفزًا لمستقبلات البروجسترون . [ 1 ] [ 2 ] وهو يتمتع بفعالية عالية في نشاطه البروجستوجيني، حيث تبلغ فعاليته حوالي 330  ضعف فعالية البروجسترون في اختبار كلاوبرغ ، وحوالي 2000 إلى 10000  ضعف فعالية البروجسترون عند تناوله عن طريق الفم في اختبار ماكفيل. [ 7 ] [ 2 ] وللمقارنة، بلغت فعالية أسيتات ميدروكسي بروجستيرون وCPA في اختبار كلاوبرغ حوالي 330 و1000 ضعف فعالية البروجسترون، على التوالي. [ 7 ] يُعزى النشاط البروجستوجيني لـ CMA إلى تأثيراته الوظيفية المضادة للغدد التناسلية والمضادة للإستروجين ، بالإضافة إلى تأثيراته المانعة للحمل . [ 1 ] [ 25 ] [ 7 ] تتراوح جرعة CMA الفموية المثبطة للإباضة  لدى النساء بين 1.5 و4 ملغ/يوم، بينما تبلغ جرعة تحويل بطانة الرحم 25  ملغ/دورة. [ 1 ] [ 49 ] في إحدى الدراسات حول تثبيط الإباضة، بلغت فعالية CMA 68% عند جرعة 1  ملغ/يوم، و85% عند جرعة 2  ملغ/يوم، و100% عند جرعة 4  ملغ/يوم. [ 50 ] تبلغ الجرعة الفعالة من CMA كحبوب منع حمل تحتوي على البروجستيرون فقط  0.5 ملغ/يوم. [ 51 ] [ 52 ] [ 49 ] يكون تثبيط الإباضة غير مكتمل عند هذه الجرعة، ويتحقق تأثير منع الحمل بشكل رئيسي من خلال التغيرات البروجستيرونية في بطانة الرحم وعنق الرحم . [ 52 ] [ 49 ]

في التجارب البيولوجية على الأرانب ، كان تنشيط مستقبلات البروجسترون متشابهًا بالنسبة لـ CMA ومستقلباته النشطة الرئيسية ، أسيتات 3α-هيدروكسي كلورمادينون (3α-OH-CMA) وأسيتات 3β-هيدروكسي كلورمادينون (3β-OH-CMA). [ 4 ]

التأثيرات المضادة للغدد التناسلية

مستويات هرمون التستوستيرون مع تناول 50 ملغ/يوم من الأليلسترينول أو 50 ملغ/يوم من سي إم إيه عن طريق الفم لمدة 12 أسبوعًا لدى الرجال المصابين بتضخم البروستاتا الحميد . [ 12 ]

بسبب نشاطه البروجستيروني، يمتلك CMA تأثيرات مضادة للغدد التناسلية ، وبالتالي يمكنه تثبيط إفراز هرمونات الغدد التناسلية، الهرمون اللوتيني (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH)، من الغدة النخامية . [ 2 ] [ 53 ] [ 12 ] ونتيجة لذلك، يثبط CMA الإباضة وإنتاج الهرمونات الجنسية التناسلية ، ويمكنه أن يخفض بشكل كبير مستويات هرموني التستوستيرون والإستراديول في الدم عند تناول جرعات عالية كافية. [ 2 ] [ 53 ] [ 12 ] وقد وُجد أن الدواء بجرعة 50 ملغ/يوم يخفض مستويات التستوستيرون بنسبة تتراوح بين 76 و85% (إلى ما يقارب 50-100 نانوغرام/ديسيلتر) ومستويات الإستراديول بنسبة تتراوح بين 55 و59% (إلى ما يقارب 7-8 بيكوغرام/مل) لدى الرجال المصابين بتضخم البروستاتا الحميد. [ 12 ] وبذلك، يمتلك مركب CMA تأثيرات وظيفية قوية مضادة للأندروجينات والإستروجينات من خلال تأثيراته المضادة للغدد التناسلية . [ 2 ] [ 14 ] [ 15 ]   

النشاط المضاد للأندروجين

يُعدّ CMA مضادًا قويًا للأندروجين ، أو مُضادًا لمستقبلات الأندروجين (AR)، حيث تبلغ ألفته للمستقبل حوالي 30 إلى 40% من ألفة CPA، وحوالي 20% من فعاليته المضادة للأندروجين في الحيوانات. [ 1 ] [ 54 ] ومثل البروجستينات الأخرى ذات النشاط المضاد للأندروجين ، مثل CPA وأسيتات ميجيسترول وسبيرونولاكتون ، ولكن على عكس مضادات الأندروجين غير الستيرويدية مثل فلوتاميد وبيكالوتاميد ، فإن CMA ليس مُضادًا صامتًا لمستقبلات الأندروجين، بل هو مُنشط جزئي ضعيف قادر على تنشيط المستقبل في غياب مُنشطات أكثر فعالية مثل التستوستيرون . [ 25 ] [ 55 ] في التجارب الحيوية على الأرانب، كان تأثير تثبيط مستقبلات الأندروجين متشابهًا بالنسبة لـ CMA و3α-OH-CMA، ولكنه أقل بالنسبة لـ 3β-OH-CMA. [ 4 ] يُعتقد أن كلاً من التأثيرات المضادة للغدد التناسلية والمضادة للأندروجين لمركب CMA تساهم في فعاليته في علاج سرطان البروستاتا. [ 13 ]

عند دمج جرعة منخفضة من CMA مع EE، كما هو الحال في حبوب منع الحمل المركبة، يتعزز النشاط المضاد للأندروجين لـ CMA، نتيجةً للزيادة الكبيرة في مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) وما يترتب عليها من انخفاض في مستويات التستوستيرون الحر بفعل EE. [ 25 ] [ 56 ] على عكس بروجستينات 19-نورتستوستيرون مثل ليفونورجيستريل ، لا يُعاكس CMA الزيادة التي يُحدثها EE في مستويات SHBG. [ 25 ] [ 56 ]

أنشطة أخرى

على غرار مشتقات 17α-هيدروكسي بروجستيرون الأخرى مثل سيكلوفوسفاميد أسيتات، وأسيتات ميدروكسي بروجستيرون، وأسيتات ميجيسترول، يتميز سي إم إيه بألفة ضعيفة لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد (مقارنةً بألفة البروجسترون ) ونشاط جلوكوكورتيكويدي ضعيف ، وقد يُسبب قصورًا في الغدة الكظرية عند التوقف المفاجئ عن تناوله بجرعات كافية. [ 57 ] [ 58 ] [ 25 ] ومع ذلك، لا يُظهر الدواء نشاطًا جلوكوكورتيكويديًا ملحوظًا إلا عند جرعات أعلى بكثير من تلك الموجودة في حبوب منع الحمل. [ 2 ] في التجارب الحيوية على الأرانب، كان تنشيط مستقبلات الجلوكوكورتيكويد أعلى ما يكون مع سي إم إيه، ولكنه كان أقل مع 3α-OH-CMA، ولم يُلاحظ مع 3β-OH-CMA (مما يشير إلى أنه قد يكون، على النقيض من ذلك، ناهضًا جزئيًا أو مضادًا أقل فعالية لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد). [ 4 ] لا يمتلك CMA أي ألفة لمستقبلات الإستروجين أو مستقبلات القشرانيات المعدنية ، وليس له أي نشاط إستروجيني أو مضاد للقشرة المعدنية . [ 1 ] [ 2 ] [ 5 ] على عكس البروجسترون ، ولكن على غرار البروجستينات الأخرى، لا يمتلك CMA أي نشاط عصبي ستيرويدي معروف (مثل تعديل مستقبلات GABA A ) أو تأثيرات مهدئة . [ 1 ]

أُفيد أن CMA مثبط تنافسي لإنزيم 5α-ريدوكتاز . [ 25 ] [ 59 ] ومع ذلك، يبدو أن فعاليته في هذا التأثير ضعيفة للغاية، حيث بلغت نسبة تثبيط الإنزيم 0.0% عند تركيز 1  ميكرومول، وبناءً على ذلك، قيل إنه لا يؤثر بشكل كبير على الإنزيم. [ 1 ] [ 5 ] قد يعمل CMA أيضًا بشكل ضعيف كمثبط لتخليق التستوستيرون عند الجرعات العالية. [ 2 ] على عكس بروجستينات 19-نورتستوستيرون ، لا يثبط CMA الإنزيمات في نظام السيتوكروم P450 ، مما قد يقلل من خطر التفاعلات الدوائية . [ 5 ] [ 2 ]

وُجد أن بعض البروجستينات تحفز تكاثر خلايا سرطان الثدي MCF-7 في المختبر ، وهو تأثير مستقل عن مستقبلات البروجسترون التقليدية، ويتوسطه بدلاً من ذلك المكون الغشائي لمستقبل البروجسترون-1 (PGRMC1). [ 60 ] في المقابل، يعمل كل من البروجسترون وCMA بشكل محايد في هذا الاختبار. [ 60 ] من غير الواضح ما إذا كانت هذه النتائج تفسر اختلاف مخاطر الإصابة بسرطان الثدي التي لوحظت مع البروجسترون والبروجستينات في الدراسات السريرية . [ 61 ]

الحركية الدوائية

تبلغ التوافر الحيوي الفموي لـ CMA نسبة 100%، ويعود ذلك إلى انخفاض معدل استقلابه الأولي . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] عند تناوله مع 30 ميكروغرام من EE، أدت جرعة فموية واحدة مقدارها 2 ملغ من CMA إلى بلوغ مستويات قصوى في مصل الدم تبلغ 1.6 نانوغرام/مل بعد حوالي ساعة إلى ساعتين ، بينما أدى تناوله بشكل مزمن إلى بلوغ مستويات ثابتة تبلغ 2.0 نانوغرام/مل. [ 1 ] [ 5 ] [ 2 ] يتم الوصول إلى تركيزات ثابتة من CMA بعد 7 إلى 15 يومًا. [ 2 ] [ 5 ] يبلغ نصف عمر توزيع CMA حوالي 2.5 ساعة. [ 1 ] [ 3 ] [ 6 ] يتميز الدواء بدرجة عالية من الذوبان في الدهون ، حيث يتم امتصاصه وتراكمه في الدهون وبعض الأنسجة التناسلية الأنثوية ، على الرغم من أن هذا قد يحدث فقط عند تناول جرعات عالية (مثل ≥10 ملغ/يوم). [ 2 ] [ 1 ] حجم توزيع CMA غير معروف، لكن حجم توزيع الستيرويد CPA، ذي الصلة الوثيقة به، كبير جدًا ويبلغ 1300 لتر. [ 2 ] تتراوح نسبة ارتباط CMA ببروتينات البلازما بين 96.6% و99.4%، مع وجود حوالي 1% إلى 3% منه حرًا. [ 1 ] [ 2 ] يرتبط CMA بالألبومين ، دون أي ألفة لبروتين SHBG أو بروتين ربط الكورتيكوستيرويد . [ 1 ]         

يخضع مركب CMA لعمليات أيض واسعة النطاق في الكبد ، تشمل الاختزال ، والهيدروكسيل ، وإزالة الأسيتيل ، والاقتران . [ 1 ] [ 2 ] يحدث الاختزال عند مجموعة الكيتون في الموضع C3 مع الحفاظ على الرابطة المزدوجة δ 4(5) ، بينما يحدث الهيدروكسيل عند المواضع C2α، وC3α، وC3β، وC15β، ويشمل الاقتران الاقتران بالجلوكورونيد والكبرتة . [ 1 ] المستقلبات الرئيسية لمركب CMA هي 2α-OH-CMA، و3α-OH-CMA، و3β-OH-CMA، حيث يُعدّ المركبان الأخيران من المستقلبات النشطة الهامة . [ 2 ] [ 4 ] أما باقي مستقلبات CMA فهي غير نشطة. [ ٢ ] يُذكر أن نصف عمر إطراح CMA يتراوح بين ٢٥ و٣٤ ساعة بعد جرعة واحدة، وبين ٣٤ و٣٩ ساعة بعد جرعات متعددة، مع أن بعض الدراسات أشارت إلى أن نصف عمره قد يصل إلى ٨٠ أو ٨٩ ساعة. [ ١ ] [ ٢ ] [ ٢٥ ] [ ٥ ] [ ٦ ] يحدث امتصاص معوي كبدي لـ CMA. [ ٢ ] وُجد أن الدواء يُفرز بنسبة ٣٣ إلى ٤٥٪ في البول ، وبنسبة ٢٤ إلى ٤١٪ في البراز ، وكذلك في الصفراء . [ ٦ ] [ ٢ ] [ ١ ] يُفرز ٧٤٪ فقط من الجرعة بعد ٧ أيام من تناولها، ويعود ذلك إلى تراكم CMA في الأنسجة وانخفاض معدل التصفية . [ ١ ]    

كيمياء

CMA، المعروف أيضًا باسم 17α-أسيتوكسي-6-كلورو-6-ديهيدروبروجستيرون أو 17α-أسيتوكسي-6-كلوروبريجنا-4،6-ديين-3،20-ديون، هو ستيرويد بريغنان اصطناعي ومشتق من البروجسترون . [ 62 ] [ 63 ] وهو تحديدًا مشتق من 17α- هيدروكسي بروجسترون مع ذرة كلور في الموضع C6، ورابطة مزدوجة بين الموضعين C6 وC7، وإستر أسيتات في الموضع C17α. [ 62 ] [ 63 ] CMA هو إستر أسيتات C17α للكلورمادينون ، الذي، على عكس CMA، لم يُطرح في الأسواق. [ 62 ] [ 63 ] تشمل نظائر CMA مشتقات أخرى من 17α-هيدروكسي بروجستيرون مثل أسيتات سيبروتيرون (CPA) ، وأسيتات ديلمادينون ، وكابروات هيدروكسي بروجستيرون ، وأسيتات ميدروكسي بروجستيرون ، وأسيتات ميجسترول ، وأسيتات أوساتيرون . [ 62 ] [ 63 ] يتطابق CMA في التركيب الكيميائي مع CPA باستثناء أنه يفتقر إلى استبدال 1α،2α- ميثيلين الموجود في CPA. [ 62 ] [ 63 ] كما أن بنية CMA تكاد تكون مطابقة لبنية أسيتات ديلمادينون وأسيتات أوساتيرون، والتي تحتوي بدورها على تعديلات في الحلقة A. [ 62 ] [ 63 ]

توليف

نُشرت طرق التخليق الكيميائي لمركب CMA. [ 64 ] [ 37 ] [ 65 ] [ 66 ]

تاريخ

تم اكتشاف CMA ووصفه لأول مرة عام 1959. [ 16 ] [ 65 ] وقد سوّقته شركة إيلي ليلي مع ميسترانول تحت الاسم التجاري C-Quens من عام 1965 إلى عام 1971 في الولايات المتحدة . [ 17 ] [ 18 ] وكان أول حبوب منع حمل متتابعة تُطرح في الولايات المتحدة. [ 18 ] كما تم تسويق CMA مع ميسترانول تحت الأسماء التجارية Ovosiston و Aconcen و Sequens . [ 67 ] [ 68 ] نظرًا لاكتشاف عقيدات في الغدد الثديية لدى كلاب البيغل (انظر أدناه )، سحبت شركة إيلي ليلي دواء سي-كوينز طواعيةً من السوق الأمريكية عام 1971، وتوقفت جميع موانع الحمل الفموية التي تحتوي على سي-إم إيه في الولايات المتحدة بحلول عام 1972. [69] ومع ذلك، أظهرت الأبحاث اللاحقة عدم وجود مثل هذا الخطر لدى البشر، [70] واستمر استخدام سي-إم إيه على نطاق واسع في موانع الحمل الفموية في العديد من البلدان الأخرى، مثل ألمانيا والصين . [ 71 ] وُصف النشاط المضاد للأندروجين لسي - إم إيه لأول مرة عام 1966، [ 5 ] [ 72 ] وطُوّر الدواء لاحقًا للاستخدام بمفرده بجرعات عالية في علاج الحالات المعتمدة على الأندروجين مثل سرطان البروستاتا . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 13 ]

في ستينيات القرن الماضي، تم إدخال مادة CMA كمكون في موانع الحمل الفموية . [ 17 ] [ 18 ] ومع ذلك، في حوالي عام 1970، تم سحب هذه التركيبات من العديد من الأسواق، مثل الولايات المتحدة والمملكة المتحدة، بسبب اكتشاف أن مادة CMA تسبب أورامًا خطيرة في الغدد الثديية لدى كلاب البيغل . [ 7 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] كانت الجرعات التي تم إعطاؤها والتي تسببت في ظهور هذه العُقيدات تعادل 10 أو 25 ضعف الجرعة البشرية الموصى بها لفترة طويلة (2-4 سنوات)، بينما لم يتم العثور على أي أورام في الكلاب التي عولجت بجرعة تعادل 1-2 ضعف الجرعة البشرية. [ 7 ] [ 20 ] [ 21 ] بالإضافة إلى متلازمة نقص هرمون النمو، وُجدت أورام في الثدي لدى الكلاب التي تناولت مشتقات أخرى من 17α-هيدروكسي بروجستيرون، بما في ذلك أسيتات ميدروكسي بروجستيرون ، وأسيتات ميجسترول ، وأسيتات أناجستون ، وقد تم إيقاف استخدامها كوسيلة لمنع الحمل الهرموني (على الرغم من إعادة طرح أسيتات ميدروكسي بروجستيرون لاحقًا). [ 20 ] [ 21 ] كما لوحظت أورام مع البروجسترون ، وكذلك مع الإيثاينيرون والكلوروإيثينيل نورجيستريل ، ولكن لم تُلاحظ مع مشتقات 19-نورتستوستيرون غير المهلجنة، مثل نورجيستريل ، ونوريثيستيرون ، ونوريتينودريل ، أو ثنائي أسيتات إيتينوديول ، والتي ظلت متوفرة في السوق. [ 20 ] على أي حال، وفقًا لهيوز وآخرون، "لا يزال من المشكوك فيه مدى أهمية هذه النتائج بالنسبة للبشر، إذ يبدو أن غدة الثدي لدى الكلاب هي الوحيدة التي يمكن الحفاظ عليها مباشرةً بواسطة البروجستوجينات." [ 7 ] كشفت أبحاث لاحقة عن اختلافات بين الكلاب والبشر، وأثبتت عدم وجود خطر مماثل لدى البشر. [ 70 ]   

كان CMA أول بروجستوجين يُدرس كحبوب منع حمل تحتوي على البروجستوجين فقط ("حبوب صغيرة"). [ 73 ] تم إيقاف استخدامه واستبداله ببروجستينات أخرى مثل نوريثيستيرون ونورجيستريل بعد اكتشاف سميته في كلاب البيغل. [ 73 ]

المجتمع والثقافة

الأسماء العامة

أسيتات الكلورمادينون هو الاسم العلمي للدواء، وله عدة أسماء أخرى منها : الاسم الدولي غير المسجل الملكية (INN) ، والاسم الأمريكي المعتمد (USAN) ، والاسم البريطاني المعتمد (BAN) ، والاسم الياباني المعتمد (JAN) . [ 62 ] [ 63 ] [ 11 ] ويُعرف أيضاً باسمه الرمزي أثناء التطوير RS-1280 . [ 11 ]

أسماء العلامات التجارية

تم تسويق CMA تحت أسماء تجارية متعددة في جميع أنحاء العالم، بما في ذلك كلورديون، وجيستافورتين، وجيستوجان، ولورمين، ولوتيران، ولوتورال، ومينستريديل، ونون-أوفلون، ونورمينون، وبروكوسايد، وبروجستورمون، وبروستال، وسينكروجيست، وفيرتون، وغيرها الكثير. [ 62 ] [ 63 ] [ 11 ] [ 37 ] ويُسوّق عادةً مع إيثينيل إستراديول كحبوب منع حمل مركبة تحت الاسم التجاري بيلارا، وبدرجة أقل بيلارينا، من بين أسماء أخرى. [ 11 ] كما تم تسويق الدواء للاستخدام في الطب البيطري تحت الأسماء التجارية أنيفيرتيل، وكرونوسين، وسيكلونورم، وفيرتيليتين، وسينكروسين، وغيرها. [ 63 ] [ 11 ]

التوافر

توافر أسيتات الكلورمادينون في دول العالم (حتى أبريل 2018). يُستخدم اللون الفيروزي مع الإيثينيل إستراديول (EE) بجرعة منخفضة، بينما يُستخدم اللون الأزرق الداكن بمفرده بجرعات منخفضة ومتوسطة و/أو عالية، أما اللون الأزرق الفاتح فيتوفر مع كليهما.

يتوفر دواء CMA بمفرده بجرعات منخفضة ومتوسطة وعالية في فرنسا (تحت الاسم التجاري Lutéran)، وألمانيا (بأسماء عامة، وكان يُعرف سابقًا باسم Gestafortin)، واليابان (تحت الاسم التجاري Prostal)، والمكسيك (تحت الاسم التجاري Lutoral)، وكوريا الجنوبية (تحت الاسم التجاري Prostal-L). [ 24 ] [ 74 ] [ 11 ] [ 63 ] كما يتوفر في العديد من البلدان بالاشتراك مع EE، بما في ذلك معظم دول أوروبا وأمريكا اللاتينية، وفي اليابان وتايلاند وإسرائيل ولبنان وتونس وعُمان ( ولكن ليس في كوريا الجنوبية ) . [ 24 ] [ 74 ] [ 11 ] [ 63 ] ولا يتوفر دواء CMA في البلدان الناطقة باللغة الإنجليزية ، بما في ذلك الولايات المتحدة وكندا والمملكة المتحدة وأيرلندا وجنوب إفريقيا وأستراليا ونيوزيلندا ، كما أنه غير مُسوّق في أي من دول الشمال الأوروبي . [ 24 ] [ 74 ] [ 11 ] [ 63 ] سُوِّقَ دواء CMA سابقًا في الولايات المتحدة والمملكة المتحدة في ستينيات القرن الماضي، ولكن سُحِبَ من هاتين الدولتين عام 1970 بسبب مخاوف متقطعة بشأن سميته على الغدد الثديية لدى الكلاب. [ 7 ] [ 23 ]

جيل

تُصنّف البروجستينات الموجودة في حبوب منع الحمل أحيانًا حسب الجيل. [ 75 ] [ 34 ] وبينما تُصنّف بروجستينات 19-نورتستوستيرون باستمرار ضمن أجيال، فإن بروجستينات البريغنان المستخدمة في حبوب منع الحمل تُستثنى عادةً من هذه التصنيفات أو تُصنّف ضمن فئة "متنوعة" أو "بريغنانات". [ 75 ] [ 34 ] على أي حال، وبناءً على تاريخ طرحه في هذه التركيبات عام 1965، يُمكن اعتبار CMA بروجستينًا من "الجيل الأول". [ 19 ]

الاستخدام البيطري

بالإضافة إلى استخدامه في البشر، تم استخدام CMA في الطب البيطري . [ 63 ] [ 11 ]

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 كول، هـ. (2005). "علم الأدوية للإستروجينات والبروجستوجينات: تأثير طرق الإعطاء المختلفة" ( ملف PDF) . سن اليأس . 8 (ملحق 1): 3-63 . doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947. S2CID 24616324 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 راودرانت د، رابي ت (2003). "البروجستوجينات ذات الخصائص المضادة للأندروجين". الأدوية . 63 (5): 463-92 . doi : 10.2165/00003495-200363050-00003 . PMID 12600226. S2CID 28436828 .  
  3. ١ ٢ ٣ ٤ لوبو ر، كروسينياني ب ج، باوليتي ر (٣١ أكتوبر ٢٠٠٢). صحة المرأة وانقطاع الطمث: استراتيجيات جديدة - تحسين جودة الحياة . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص ٩٤–. ISBN  978-1-4020-7149-2.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 شنايدر ج، كنيب س، جاهنيل يو (2009). "التأثيرات المقارنة لأسيتات الكلورمادينون ومستقلباته 3 ألفا و3 بيتا هيدروكسي على مستقبلات البروجسترون والأندروجين والجلوكوكورتيكويد". علم الأدوية . 84 (2): 74-81 . doi : 10.1159/000226601 . ISSN 1423-0313 . PMID 19590256. S2CID 22855772 .   
  5. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ بوشارد، ب. (٢٠٠٥). "أسيتات الكلورمادينون (CMA) في موانع الحمل الفموية - فرصة جديدة". المجلة الأوروبية لمنع الحمل والرعاية الصحية الإنجابية . ١٠ (ملحق ١): ٧-١١ . doi : 10.1080/13625180500434889 . PMID 16356876. S2CID 22898956 .  
  6. 1 2 3 4 5 6 فوثروبي ك (1974). "استقلاب الستيرويدات الاصطناعية لدى الحيوانات والإنسان". مجلة الغدد الصماء، ملحق (كوبنهاغن) . 185 : 119-147 . doi : 10.1530/acta.0.075S119 . PMID 4206183 . 
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 هيوز أ، حسن إس إتش، أورتل جي دبليو، فوس هي، باهنر إف، نيومان إف، وآخرون . (27 نوفمبر 2013). الأندروجينات II ومضادات الأندروجينات / الأندروجينات II ومضادات الأندروجين . سبرينغر العلوم والإعلام التجاري. الصفحات 490، 508، 516-517 ، 524، 531. ISBN   978-3-642-80859-3.
  8. 1 2 3 ميدلو جيه إتش، جوديك سي جيه (11 يوليو 2003). سرطان البروستاتا: العلم والممارسة السريرية . دار النشر الأكاديمية. ص 437–. ISBN  978-0-08-049789-1.
  9. 1 2 3 كانيموتو واي، أوكادا ك (نوفمبر 1991). “[العلاج المضاد للأندروجين لتضخم البروستاتا الحميد – مراجعة تقييم العوامل للنتائج السريرية]”. هينيوكيكا كيو (باللغة اليابانية). 37 (11): 1423– 8. بميد 1722627 . 
  10. 1 2 3 إيشيزوكا أو، نيشيزاوا أو، هيراو واي، أوشيما إس (نوفمبر 2002). "تحليل تلوي قائم على الأدلة للعلاج الدوائي لتضخم البروستاتا الحميد" . المجلة الدولية لجراحة المسالك البولية . 9 (11): 607-12 . doi : 10.1046/j.1442-2042.2002.00539.x . PMID 12534901. S2CID 8249363 .  
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 "كلورمادينون" .
  12. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ كوماموتو واي، ياماغوتشي واي، ساتو واي، سوزوكي آر، تاندا إتش، كاتو إس، موري كيه، ماتسوموتو إتش، ماكي إيه، كادونو إم (فبراير ١٩٩٠). " [ تأثيرات مضادات الأندروجين على الوظيفة الجنسية. دراسات مقارنة مزدوجة التعمية على أليلسترينول وأسيتات الكلورمادينون، الجزء الأول: مراقبة انتصاب القضيب الليلي ] " (ملف PDF) . هينيوكيكا كيو (باللغة اليابانية). ٣٦ (٢): ٢١٣-٢٢٦ . PMID ١٦٩٣٠٣٧ . 
  13. 1 2 3 4 5 6 7 فوركاد، ر.و.، وشاتيلان، س. (يوليو 1998). "الحرمان من الأندروجين لعلاج سرطان البروستاتا: أساس منطقي لاختيار المكونات" . المجلة الدولية لجراحة المسالك البولية . 5 (4): 303-311 . doi : 10.1111/j.1442-2042.1998.tb00356.x . PMID 9712436 . 
  14. 1 2 كولينغ إتش جيه، فيمر إتش إم (15 ديسمبر 1990). انقطاع الإباضة المزمن المصحوب بفرط الأندروجينية . مطبعة سي آر سي. ص 151–. ISBN  978-1-85070-322-8.
  15. 1 2 شاسارد د، شاتز ب (2005). "[النشاط المضاد للغدد التناسلية لخلات الكلورمادينون في النساء الإنجابيات]". أمراض النساء والتوليد والخصوبة (باللغة الفرنسية). 33 ( 1 – 2): 29 – 34. دوى : 10.1016/j.gyobfe.2004.12.002 . بميد 15752663 . 
  16. 1 2 كارب إتش جيه (9 أبريل 2015). البروجستوجينات في طب التوليد وأمراض النساء . سبرينغر. ص 37-38 . ISBN  978-3-319-14385-9تم تطوير أول مشتق من البروجسترون وهو 17-أسيتوكسي بروجسترون بواسطة شركة شيرينغ في عام 1954 ، تلاه أسيتات ميدروكسي بروجسترون في عام 1957. ثم تلاه أسيتات ميجيسترول وأسيتات كلورمادينون في عام 1959.
  17. 1 2 3 باترسون ر (21 ديسمبر 2012). الأدوية في التقاضي: التعويضات المتعلقة بالأدوية الموصوفة وغير الموصوفة . ليكسيس نيكسيس. ص 184–. ISBN  978-0-327-18698-4.
  18. 1 2 3 4 باد ر، فين ب س، تريشلر هـ (1999). الطب الظاهر: الأجساد والآلات . تايلور وفرانسيس. ص 113–. ISBN  978-90-5702-408-5.
  19. 1 2 غوردون، جيه دي (2007). طب التوليد وأمراض النساء والعقم: دليل للأطباء . دار سكراب هيل للنشر، ص 229 وما بعدها. ISBN  978-0-9645467-7-6.
  20. 1 2 3 4 5 سي. إتش. لينجمان (6 ديسمبر 2012). الهرمونات المسرطنة . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 149–. ISBN  978-3-642-81267-5.
  21. 1 2 3 4 ستريفر سي، بولت إتش، فوليسدال دي، هول بي، هينجستلر جي جي، جاكوب بي، وآخرون . (11 نوفمبر 2013). التعرض لجرعات منخفضة في البيئة: علاقات الجرعة بالتأثير وتقييم المخاطر . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 135 وما بعدها. ISBN   978-3-662-08422-9.
  22. 1 2 دالينباخ-هيلويغ جي (9 مارس 2013). علم الأنسجة المرضية لبطانة الرحم . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 183–. ISBN  978-3-662-07788-7.
  23. 1 2 3 4 غانغولي إس دي (31 أكتوبر 2007). قاموس المواد وتأثيراتها (DOSE) . الجمعية الملكية للكيمياء. الصفحات 250-251 . ISBN  978-1-84755-754-4.
  24. 1 2 3 4 5 6 7 سويتمان، شون سي، محرر. (2009). "الهرمونات الجنسية ومعدلاتها" . مارتينديل: المرجع الدوائي الكامل ( الطبعة 36). لندن: دار النشر الصيدلانية. ص 2084. ISBN   978-0-85369-840-1.
  25. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 دروكمان ر (أبريل 2009). "نبذة عن مشتق البروجسترون أسيتات الكلورمادينون - الخصائص الدوائية والتطبيقات العلاجية". منع الحمل . 79 (4): 272-281 . doi : 10.1016/j.contraception.2008.10.017 . PMID 19272496 . 
  26. ↑ آرونسون جيه كيه (21 فبراير 2009). الآثار الجانبية لأدوية الغدد الصماء والتمثيل الغذائي لميلر . إلسيفير. ص 214 وما بعدها. ISBN  978-0-08-093292-7.
  27. 1 2 كاروسو إس، روغولو إس، أنيلو سي، رومانو إم، سيانسي إيه (ديسمبر 2009). "جودة الحياة الجنسية لدى النساء المصابات بفرط الأندروجينية واللواتي يتناولن موانع حمل فموية تحتوي على أسيتات الكلورمادينون". مجلة الطب الجنسي . 6 (12): 3376-84 . doi : 10.1111/j.1743-6109.2009.01529.x . PMID 19832931 . 
  28. ↑ غوردي ب، باشيلو أ، كاتو-جونارد س، شابير-بوفيه ن، كريستين-ميتر س، كونارد ج، فريدنريش أ، غومبل أ، لاميش-لورنزيني ف، مورو س، بلو-بورو ج، فامبيرغ أ، فيرجيس ب، كيرلان ف (نوفمبر 2012). "وسائل منع الحمل الهرمونية لدى النساء المعرضات لخطر الإصابة باضطرابات الأوعية الدموية والتمثيل الغذائي: إرشادات الجمعية الفرنسية للغدد الصماء". حوليات الغدد الصماء (باريس) . 73 (5): 469-487 . doi : 10.1016/j.ando.2012.09.001 . PMID 23078975 . 
  29. ↑ فينير ب (1992). "أسيتات ميجيسترول في علاج سرطان البروستاتا النقيلي". علم الأورام . 49 ملحق 2 (2): 22-27 . doi : 10.1159/000227123 . PMID 1461622 . 
  30. ↑ غابارد ب، إلسنر ب، سوربر س، تريفيل ب (28 يونيو 2011). علم الأدوية الجلدية للمستحضرات الموضعية: منهج موجه نحو تطوير المنتج . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 279–. ISBN  978-3-642-57145-9.
  31. ↑ ماسوموري ن (مايو 2012). "وضع جراحة تغيير الجنس لاضطراب الهوية الجنسية في اليابان". المجلة الدولية لجراحة المسالك البولية . 19 (5): 402-14 . doi : 10.1111/j.1442-2042.2012.02975.x . PMID 22372595. S2CID 38888396 .  
  32. ^ كوتاكي تي، أوسامي إم، أكازا إتش، كويسو ك، هوما واي، كوابي ك، أسو واي، أوريكاسا إس، شيمازاكي جي، إيساكا إس، يوشيدا أو، هيراو واي، أوكاجيما إي، نايتو إس، كومازاوا جي، كانيتاكي إتش، سايتو واي، أوهي واي، أوهاشي واي (نوفمبر 1999). "خلات Goserelin مع أو بدون مضادات الأندروجين أو الاستروجين في علاج المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا المتقدم: تجربة متعددة المراكز، عشوائية، محكومة في اليابان. مجموعة دراسة Zoladex " . اليابان. جيه كلين. أونكول . 29 (11): 562-70 . دوى : 10.1093/jjco/29.11.562 . بميد 10678560 . 
  33. ↑ يوشيدا ك، تاكيوتشي س (1995). "المعالجة المسبقة بأسيتات الكلورمادينون تقضي على ارتفاع هرمون التستوستيرون الناجم عن نظير الهرمون المطلق للهرمون اللوتيني، وتقلل من خطر تفاقم المرض لدى مرضى سرطان البروستاتا النقيلي". مجلة جراحة المسالك البولية الأوروبية . 27 (3): 187-191 . doi : 10.1159/000475158 . PMID 7541358 . 
  34. 1 2 3 فريق عمل الوكالة الدولية لأبحاث السرطان المعني بتقييم المخاطر المسببة للسرطان على البشر؛ منظمة الصحة العالمية؛ الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (2007). موانع الحمل المركبة من الإستروجين والبروجستوجين والعلاج المركب لانقطاع الطمث بالإستروجين والبروجستوجين . منظمة الصحة العالمية. الصفحات 44، 434. ISBN  978-92-832-1291-1.
  35. ^ بيريبي دبليو (20 نوفمبر 2009). التشخيص والعلاج في حالات الطوارئ: دليل عملي للأعراض من خلال الوصفة الطبية . أرماندو إديتور. ص 534–. رقم ISBN  978-2-84371-485-6.
  36. ^ بيسنارد تشارفيه سي (21 أكتوبر 2014). المعالجة المثلية وفترة ما حول الإياس . جرادا للنشر، ص 61–. رقم ISBN  978-80-247-5191-7.
  37. 1 2 3 إنجل ج، كليمان أ، كوتشر ب، رايشرت د (14 مايو 2014). المواد الصيدلانية، الطبعة الخامسة، 2009: تركيبات وبراءات اختراع وتطبيقات أهم المواد الصيدلانية الفعالة . ثيمي. الصفحات 273-274 . ISBN  978-3-13-179275-4.
  38. ↑ لابارت أ (6 ديسمبر 2012). علم الغدد الصماء السريري: النظرية والتطبيق . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 575–. ISBN  978-3-642-96158-8.
  39. ^ غوميز فاسكيز إم، نافارا أمايولاس آر، لاماركا إم، باكويدانو إل، روميرو رويز إس، فيلار تشيكا إي، إنييستا إم دي (سبتمبر 2011). "استخدام خلات إيثينيل استراديول/كلورمادينون في الأمراض الجلدية" . أنا J كلين ديرماتول . 12 (ملحق 1): 13– 9. دوى : 10.2165/1153875-S0-000000000-00000 . بمك 7382652 . بميد 21895045 .  
  40. ↑ شيبارد تي إتش، ليمير آر جيه (2004). كتالوج العوامل المشوهة للأجنة . مطبعة جامعة جونز هوبكنز. ص 80–. ISBN  978-0-8018-7953-1.
  41. ↑ ستوردي، د. و. (2013). "هل البروجستينات ضرورية حقًا كجزء من نظام العلاج الهرموني البديل المركب؟" ( ملف PDF) . سن اليأس . 16 (ملحق 1): 79-84 . doi : 10.3109/13697137.2013.803311 . PMID 23651281. S2CID 21894200. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 11 أغسطس 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 سبتمبر 2019 .  
  42. 1 2 رابي تي، فيلدمان ك ، هاينمان إل، رونيباوم ب (يناير 1996). "أسيتات سيبروتيرون: هل هو سام للكبد أم سام للجينات؟". سلامة الأدوية . 14 (1): 25-38 . doi : 10.2165/00002018-199614010-00004 . PMID 8713486. S2CID 11589326. من حيث المبدأ، لا يقتصر تكوين نواتج إضافة الحمض النووي على أسيتات سيبروتيرون. فقد وُجدت نواتج إضافة الحمض النووي في كبد الفئران أيضًا بعد الحضانة المختبرية مع ميجسترول وكلورمادينون، وكذلك بعد التعرض الحيوي لكلا المركبين ومع إيثينيل إستراديول. [8-11] ومع ذلك، فإن مستوى المنتج الإضافي الناتج عن الكلورمادينون والميجسترول أقل بحوالي 30 إلى 50 مرة من ذلك الذي يحدث بعد CPA.[12] [...] مع الكلورمادينون [أسيتات] وجدنا 5 أورام غدية في خلايا الكبد، و5 تضخمات عقدية بؤرية وسرطانة واحدة في خلايا الكبد.  
  43. 1 2 برامبيلا جي، مارتيلي أ (ديسمبر 2002). "هل بعض البروجستينات مواد مسرطنة للكبد ذات تأثير جيني؟". بحوث الطفرات . 512 ( 2-3 ): 155-163 . Bibcode : 2002MRRMR.512..155B . doi : 10.1016/S1383-5742(02)00047-9 . PMID 12464349 . 
  44. 1 2 فيرنر إس، كونز إس، بيكورتس تي، هايديك سي دي، وولف تي، شوارتز إل آر (ديسمبر 1997). "تكوين نواتج إضافة الحمض النووي بواسطة أسيتات سيبروتيرون وبعض النظائر التركيبية في مزارع أولية لخلايا الكبد البشرية". Mutat. Res . 395 ( 2-3 ): 179-187 . Bibcode : 1997MRGTE.395..179W . doi : 10.1016/S1383-5718(97)00167-8 . PMID 9465929 . 
  45. 1 2 3 مارتيلي أ، برامبيلا كامبارت ج، غيا م، ألافينيا أ، ميريتو إ، برامبيلا ج (مارس 1996). "تحفيز النوى الصغيرة وبدء بؤر تغير الإنزيم في كبد إناث الجرذان المعالجة بأسيتات سيبروتيرون، أو أسيتات كلورمادينون، أو أسيتات ميجيسترول" . التسرطن . 17 (3): 551-554 . doi : 10.1093/carcin/17.3.551 . PMID 8631143 . 
  46. ↑ مارتيلي أ، ماتيولي ف، غيا م، ميريتو إ، برامبيلا ج (مايو 1996). "دراسة مقارنة لإصلاح الحمض النووي المحفز بواسطة أسيتات سيبروتيرون، وأسيتات كلورمادينون، وأسيتات ميجسترول في مزارع أولية لخلايا الكبد البشرية والفئران" . التسرطن . 17 (5): 1153-1156 . doi : 10.1093/carcin/17.5.1153 . PMID 8640927 . 
  47. ↑ صديق، ي. ح.، ت. بيج، وم. أفضل، 2008. العلاقات البنيوية لبعض البروجستينات الاصطناعية وتأثيراتها السامة للجينات. في: الاتجاهات الحديثة في علم السموم، صديق، ي. ح. (محرر). شبكة ترانس وورلد للأبحاث، تريفاندروم، كيرالا، الهند، الصفحات: 75-84. 978-81-7895-384-7
  48. ↑ بوبيلير ج (مايو 1973). "[علاج سرطان البروستاتا بالبروجستاجينات (ترجمة المؤلف)]". يورولوجي أ (بالألمانية). 12 (3): 134-139 . PMID 4127418 . 
  49. ١ ٢ ٣ لوبو، ر. أ.، وستانكزيك، ف. ز. (مايو ١٩٩٤). "معرفة جديدة في فسيولوجيا موانع الحمل الهرمونية". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . ١٧٠ (٥ الجزء ٢): ١٤٩٩-١٥٠٧ . doi : 10.1016/S0002-9378(12)91807-4 . PMID 8178898 . 
  50. ↑ إلجر، دبليو (1972). "فسيولوجيا وعلم الأدوية للتكاثر الأنثوي من منظور تنظيم الخصوبة". مراجعات علم وظائف الأعضاء والكيمياء الحيوية وعلم الأدوية التجريبي، المجلد 67. نتائج علم وظائف الأعضاء. مراجعات علم وظائف الأعضاء. المجلد 67. الصفحات 69-168 . doi : 10.1007/BFb0036328 . ISBN   3-540-05959-8PMID 4574573​​ 
  51. ↑ إدغرين، ر. أ.، وستورتيفانت، ف. م. (أغسطس 1976). "فعالية موانع الحمل الفموية". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 125 (8): 1029-1038 . doi : 10.1016/0002-9378(76)90804-8 . PMID 952300 . 
  52. 1 2 بينجل إيه إس، بينوا بي إس (فبراير 1973). "موانع الحمل الفموية: الفوائد العلاجية مقابل الآثار الجانبية، مع نظرة مستقبلية 1". مجلة العلوم الصيدلانية . 62 (2): 179-200 . Bibcode : 1973JPhmS..62..179B . doi : 10.1002/jps.2600620202 . PMID 4568621 . 
  53. 1 2 كاتاياما تي، أوميدا ك، كازاما تي (نوفمبر 1986). "[البيئة الهرمونية والعلاج المضاد للأندروجين في تضخم البروستاتا الحميد]". هينيوكيكا كيو (باللغة اليابانية). 32 (11): 1584-9 . PMID 2435122 . 
  54. ↑ سيتروك-وير ر، هوسمان ف، ثيجسن جيه إتش، سكوبي إس أو، فروزيتي ف، هانكر جيه، هوبر جيه، دركمان ر (سبتمبر 2004). "دور البروجستينات ذات التأثيرات المضادة للأندروجين الجزئية". سن اليأس . 7 (3): 238-254 . doi : 10.1080/13697130400001307 . PMID 15669548. S2CID 23112620 .  
  55. ↑ لوثي، آي. أ.، بيجين، دي. ج.، لابري، إف. (1988). "النشاط الأندروجيني للبروجستينات الاصطناعية والسبيرونولاكتون في خلايا سرطان الثدي الحساسة للأندروجين في الفئران (شيونوجي) في المزرعة". مجلة الكيمياء الحيوية للستيرويدات . 31 (5): 845-852 . doi : 10.1016/0022-4731(88)90295-6 . PMID 2462135 . 
  56. 1 2 كوران إم بي، واجستاف إيه جيه (2004). "إيثينيل استراديول / خلات كلورمادينون". المخدرات . 64 (7): 751 – 60، المناقشة 761 – 2. دوى : 10.2165/00003495-200464070-00005 . بميد 15025547 . S2CID 815669 .  
  57. ↑ توماس، جيه إيه (12 مارس 1997). علم السموم الغدية، الطبعة الثانية . مطبعة سي آر سي. ص 152–. رقم ISBN  978-1-4398-1048-4.
  58. ↑ باناي ن (31 أغسطس 2015). إدارة سن اليأس . مطبعة جامعة كامبريدج. ص 126 وما بعدها. ISBN  978-1-107-45182-7.
  59. ↑ ليمكي تي إل، ويليامز دي إيه (24 يناير 2012). مبادئ فوي في الكيمياء الطبية . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 1404–. ISBN  978-1-60913-345-0.
  60. 1 2 نويباور هـ، ما كيو، تشو جيه، يو كيو، روان إكس، سيجر هـ، فيهم تي، مويك إيه أو (أكتوبر 2013). "الدور المحتمل لـ PGRMC1 في تطور سرطان الثدي". سن اليأس . 16 (5): 509-13 . doi : 10.3109/13697137.2013.800038 . PMID 23758160. S2CID 29808177 .  
  61. ↑ ترابرت ب، شيرمان م.إ، كانان ن، ستانكزيك ف.ز (سبتمبر 2019). "البروجسترون وسرطان الثدي" . مجلة الغدد الصماء . 41 (2): 320-344 . doi : 10.1210/endrev/bnz001 . PMC 7156851. PMID 31512725 .  
  62. 1 2 3 4 5 6 7 8 إلكس جيه (14 نوفمبر 2014). قاموس الأدوية: البيانات الكيميائية: البيانات الكيميائية، والهياكل، والمراجع . سبرينغر. ص 247 وما بعدها. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  63. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 مؤشر الاسمية 2000: الدليل الدولي للأدوية . تايلور وفرانسيس الولايات المتحدة. 2000. ص. 215. ردمك  978-3-88763-075-1تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 مايو 2012 .
  64. ↑ دار نشر ويليام أندرو (22 أكتوبر 2013). موسوعة تصنيع الأدوية، الطبعة الثالثة . إلسيفير. الصفحات 966-967 . ISBN  978-0-8155-1856-3.
  65. 1 2 رينجولد إتش جيه، باتريس إي، باورز إيه، إدواردز جيه، زديريك جيه (1959). "المنشطات. CXXVII.16-هالو وكلاء الحمل". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 81 (13): 3485– 3486. بيب كود : 1959JAChS..81.3485R . دوى : 10.1021/ja01522a090 . ISSN 0002-7863 . 
  66. ^ لانجبين جي، مينزر إي، ماير إم، ويسمان آر (1973). "توليف جديد لـ 17alpha Acetoxy-6-Chloro-6-Dehydroprogesterone (Chlormadinone) on 3، 5، 6، 7-Tetrasubstituted Intermediate". مجلة للكيمياء العملية . 315 (1): 8-22 . دوى : 10.1002/prac.19733150103 .
  67. ↑ فورهر، هـ. (2 ديسمبر 2012). الثدي: مورفولوجيته، ووظائفه، وإرضاعه . دار نشر إلسيفير للعلوم. ص 123 وما بعدها. رقم ISBN  978-0-323-15726-1.
  68. ↑ "وكالة التنمية الدولية الأمريكية" (ملف PDF) . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 9 أكتوبر 2016.
  69. ↑ قائمة موحدة بالمنتجات التي حظرت الحكومات استهلاكها و/أو بيعها، أو سحبتها، أو فرضت عليها قيودًا مشددة، أو لم توافق عليها . منشورات الأمم المتحدة. 1983. الصفحات 52-53 ، 260. ISBN  978-92-1-130230-1.
  70. 1 2 رانيباوم، بي سي، رابي، تي، كيسيل، إل (6 ديسمبر 2012). وسائل منع الحمل لدى النساء: تحديثات واتجاهات . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 134-135 . ISBN  978-3-642-73790-9.
  71. ↑ غريغوار أ.ت. (13 مارس 2013). الستيرويدات المانعة للحمل: علم الأدوية والسلامة . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 381–. ISBN  978-1-4613-2241-2.
  72. ↑ كرافت، إتش جي، وكيسلر، إتش. (1966). الأنشطة المضادة للإستروجين والمضادة للأندروجين لأسيتات الكلورمادينون والمركبات ذات الصلة. في: الستيرويدات الهرمونية. وقائع المؤتمر الدولي الثاني حول الستيرويدات الهرمونية، ميلانو. إكسيربتا ميديكا، أمستردام.
  73. 1 2 هينزل إم آر (1978). "الهرمونات الجنسية الأنثوية الطبيعية والاصطناعية". في: ين إس إس، جافي آر بي (محرران). الغدد الصماء التناسلية: علم وظائف الأعضاء، وعلم الأمراض، والإدارة السريرية . دبليو بي سوندرز وشركاه. الصفحات 421-468 . ISBN  978-0721696256.
  74. 1 2 3 "منتجات ميكروميدكس: يرجى تسجيل الدخول" .
  75. 1 2 أونزايتيج، ف.، وفان لونسن، ر.هـ. (15 فبراير 2000). خيارات وحقائق منع الحمل: وقائع المؤتمر الخامس للجمعية الأوروبية لمنع الحمل . مطبعة سي آر سي. ص 73–. ISBN  978-1-85070-067-8.

للمزيد من القراءة

  • فورويا إس، فورويا آر، أوغورا إتش، شيمامورا إس، أراكي تي (مارس 2005). "[استئصال ورم غدي بروستاتي عبر الإحليل يزيد حجمه عن 100 مل - العلاج قبل الجراحة بالتخثير الليزري الخلالي للبروستاتا بالإضافة إلى أسيتات الكلورمادينون كإجراء علاجي لعمليات جراحية أكثر أمانًا]". هينيوكيكا كيو (باللغة اليابانية). 51 (3): 159-164 . PMID 15852668 . 
  • غيرا-تابيا أ، سانشو بيريز ب (سبتمبر 2011). " إيثينيل إستراديول/كلورمادينون أسيتات: فوائد جلدية" . المجلة الأمريكية للأمراض الجلدية السريرية . 12 (ملحق 1): 3-11 . doi : 10.2165/1153874-S0-000000000-00000 . PMC 7382656. PMID 21895044 .  
  • Barriga PP، Ambrosi Penazzo N، Franco Finotti M، Celis AA، Cerdas O، Chávez JA، Cuitiño LA، Fernandes CE، Plata MA، Tirán-Saucedo J، Vanhauwaert PS (يوليو 2016). "في 10 سنوات من استخدام الكلورمادينون في أمريكا اللاتينية: مراجعة". جينيكول. الغدد الصماء . 32 (7): 517-20 . دوى : 10.3109 / 09513590.2016.1153059 . بميد 27113551 . S2CID 27256311 .