دولوكستين

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 9 صور
الموسوعة الحرة

دولوكستين
البيانات السريرية
الأسماء التجاريةسيمبالتا، أريكليم، ينتريف، وآخرون [1]
AHFS / Drugs.comدراسة أحادية
ميدلاين بلسأ604030
بيانات الترخيص

فئة الحمل
  • أستراليا : B3
طرق
الإدارة		بالفم
فئة الدواءمثبطات إعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين
رمز ATC
  • N06AX21 ( منظمة الصحة العالمية )
الوضع القانوني
الوضع القانوني
  • AU : S4 (وصفة طبية فقط)
  • BR : الفئة C1 (المواد الخاضعة للرقابة الأخرى) [3]
  • CA : ℞ فقط
  • المملكة المتحدة : POM (وصفة طبية فقط)
  • الولايات المتحدة الأمريكية : تحذير [2] وصفة طبية فقط [4]
  • الاتحاد الأوروبي : وصفة طبية فقط [5] [6]
بيانات الحركية الدوائية
التوافر البيولوجي~ 50% (32% إلى 80%)
ربط البروتين~ 95%
الاسْتِقْلابالكبد ، اثنان من أنزيم P450، CYP2D6 و CYP1A2
نصف عمر الإزالة12 ساعة
إفراز70% في البول و20% في البراز
المعرفات
  • (+)-( S )- N- ميثيل-3-(نفثالين-1-يلوكسي)-3-(ثيوفين-2-يل)بروبان-1-أمين
رقم CAS
  • 116539-59-4 يفحصي
  • كحمض الهيدروكلوريك:  136434-34-9 يفحصي
معرف PubChem
  • 60835
IUPHAR/BPS
  • 202
بنك المخدرات
  • DB00476 يفحصي
كيم سبايدر
  • 54822 يفحصي
جامعة يوني
  • أو5TNM5N07U
  • كحمض الهيدروكلوريك:  9044SC542W يفحصي
كيج
  • د07880 يفحصي
  • كحمض الهيدروكلوريك:  D01179 يفحصي
تشيبي
  • تشيبي:36795 يفحصي
  • كـ HCl:  CHEBI:31526 يفحصي
المختبر الكيميائي الأوروبي
  • الكيمياء الحيوية الأوروبية 1175 يفحصي
  • كـ HCl:  ChEMBL1200328 يفحصي
ربيطة PDB
  • 29E ( PDBe ، RCSB PDB )
لوحة معلومات CompTox ( EPA )
  • رقم تعريف DTXSID6048385
بطاقة معلومات وكالة المواد الكيميائية الأوروبية100.116.825
البيانات الكيميائية والفيزيائية
صيغةج 18 ح 19 ن س​
الكتلة المولية297.42  جرام مول -1
نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol )
  • صورة تفاعلية
  • CNCC[C@@H](C1=CC=CS1)OC2=CC=CC3=CC=CC=C32
  • InChI=1S/C18H19NOS/c1-19-12-11-17(18-10-5-13-21-18)20-16-9-4-7-14-6-2-3-8-15(14)16/h2-10,13,17,19H,11-12H2,1H3/t17-/m0/s1 يفحصي
  • المفتاح: ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N يفحصي
 ☒نيفحصي (ما هذا؟) (تأكد)  

دولوكستين ، المباع تحت الاسم التجاري سيمبالتا من بين أسماء أخرى، [1] هو دواء يستخدم لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد ، واضطراب القلق العام ، واضطراب الوسواس القهري ، والألم العضلي الليفي ، والألم العصبي والتحسس المركزي . [7] [8] يؤخذ عن طريق الفم. [7]

دولوكستين هو مثبط لإعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين (SNRI). [9] وعلى غرار مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين الأخرى ، فإن الآلية الدقيقة لتأثيراته المضادة للاكتئاب والقلق غير معروفة. [7]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة جفاف الفم والغثيان والشعور بالتعب والدوار والانفعال والمشاكل الجنسية وزيادة التعرق. [7] تشمل الآثار الجانبية الشديدة زيادة خطر الانتحار ومتلازمة السيروتونين والهوس ومشاكل الكبد . [ 7 ] قد تحدث متلازمة الانسحاب من مضادات الاكتئاب إذا توقفت. [7] هناك مخاوف من أن الاستخدام خلال الجزء الأخير من الحمل يمكن أن يضر بالجنين النامي. [7]

تمت الموافقة على استخدام دواء دولوكستين طبيًا في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي في عام 2004. [5] [6] [7] وهو متاح كدواء عام . [9] في عام 2022، كان الدواء الحادي والثلاثين الأكثر وصفًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 18  مليون وصفة طبية. [10] [11]

الاستخدامات الطبية

الاستخدامات الرئيسية للدولوكستين هي في اضطراب الاكتئاب الشديد ، واضطراب القلق العام ، والألم العصبي ، والألم العضلي الهيكلي المزمن ، والألم العضلي الليفي . [4] [7] [12] [13]

يوصى باستخدام دواء دولوكستين كعامل من الخط الأول لعلاج الاعتلال العصبي الناجم عن العلاج الكيميائي من قبل الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري ، [14] كعلاج من الخط الأول لمرض الألم العضلي الليفي في وجود اضطرابات المزاج من قبل الجمعية الألمانية متعددة التخصصات لعلاج الألم، [15] كتوصية من الدرجة B لعلاج الاعتلال العصبي السكري من قبل الجمعية الأمريكية لعلم الأعصاب [16] وكتوصية من المستوى A في بعض الحالات العصبية من قبل الاتحاد الأوروبي لجمعيات الأعصاب . [17]

اعتلال الأعصاب الطرفية السكري المؤلم

خلصت مراجعة كوكرين لعام 2014 إلى أن دواء دولوكستين مفيد في علاج الاعتلال العصبي السكري والألم العضلي الليفي ولكن هناك حاجة إلى المزيد من الدراسات المقارنة مع الأدوية الأخرى. [18] خلصت المجلة الطبية الفرنسية Prescrire إلى أن دواء دولوكستين ليس أفضل من العوامل الأخرى المتاحة ولديه خطر أكبر من الآثار الجانبية. [19] في حين أظهر دواء دولوكستين فعالية في علاج الاعتلال العصبي المحيطي السكري المؤلم عن طريق حجب قنوات أيونات الصوديوم المتأخرة Nav 1.7 وزيادة النورإيبينفرين والسيروتونين والدوبامين في الجهاز العصبي المركزي وبينما يحسن متوسط ​​درجات NPRS وتحقيق استجابة للألم بنسبة ≥ 50٪ في المزيد من المرضى مقارنة بالدواء الوهمي، فقد ارتبط بردود فعل سلبية خطيرة محتملة بما في ذلك السمية الكبدية ومتلازمة السيروتونين وردود الفعل الجلدية الشديدة وزيادة خطر النزيف وارتفاع ضغط الدم والخلل الجنسي. [20]

اضطراب الاكتئاب الشديد

تمت الموافقة على دواء دولوكستين لعلاج الاكتئاب الشديد في عام 2004. [4] [5] في حين أظهر دواء دولوكستين تحسنًا في الأعراض المرتبطة بالاكتئاب مقارنةً بالعلاج الوهمي ، كانت مقارنات دواء دولوكستين بأدوية أخرى مضادة للاكتئاب أقل نجاحًا. لم تجد مراجعة كوكرين لعام 2012 فعالية أكبر لدولوكستين مقارنةً بمضادات الاكتئاب الانتقائية ومضادات الاكتئاب الأحدث. بالإضافة إلى ذلك، وجدت المراجعة أدلة على أن دواء دولوكستين زاد من الآثار الجانبية وقلّل من التحمل مقارنةً بمضادات الاكتئاب الأخرى. وبالتالي لم توصي باستخدام دولوكستين كعلاج أولي لاضطراب الاكتئاب الشديد، نظرًا لتكلفة دولوكستين المرتفعة (في ذلك الوقت) مقارنة بمضادات الاكتئاب غير المحمية ببراءات الاختراع ونقص الفعالية المتزايدة. [21] يبدو أن دواء دولوكستين أقل تحملاً من بعض مضادات الاكتئاب الأخرى. [22] أصبح دواء دولوكستين متاحًا في عام 2013. [23]

اضطراب القلق العام

يُعد دواء دولوكستين أكثر فعالية من الدواء الوهمي في علاج اضطراب القلق العام ( GAD). [24] تدرج مراجعة من مجلة Annals of Internal Medicine دواء دولوكستين ضمن علاجات الأدوية من الخط الأول إلى جانب سيتالوبرام وإسكيتالوبرام وسيرترالين وباروكستين وفينلافاكسين . [25]

الألم العصبي

تمت الموافقة على دواء دولوكستين لعلاج الألم المرتبط بالاعتلال العصبي المحيطي السكري (DPN) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. [26] [27] [28] يتم تحقيق الاستجابة في أول أسبوعين من تناول الدواء. يزيد دواء دولوكستين من نسبة الجلوكوز في مصل الدم أثناء الصيام قليلاً . [29]

الفعالية المقارنة لدولوكستين وأدوية تسكين الآلام المعروفة لاعتلال الأعصاب المحيطية غير واضحة. لاحظت مراجعة منهجية أن مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ( إيميبرامين وأميتريبتيلين ) ومضادات الاختلاج التقليدية والأفيونيات لها فعالية أفضل من دولوكستين. تتمتع دولوكستين ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ومضادات الاختلاج بقدرة تحمل مماثلة بينما تسبب الأفيونيات المزيد من الآثار الجانبية. [ 30] اعتبرت مراجعة أخرى في Prescrire International أن تخفيف الألم المعتدل الذي تم تحقيقه باستخدام دولوكستين غير مهم سريريًا ونتائج التجارب السريرية غير مقنعة. لم ير المراجع أي سبب لوصف دولوكستين في الممارسة العملية. [31] أشارت البيانات المقارنة التي جمعها المراجعون في BMC Neurology إلى أن أميتريبتيلين ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات الأخرى وفينلافاكسين قد تكون أكثر فعالية. ومع ذلك، لاحظ المؤلفون أن الأدلة لصالح دولوكستين أكثر صلابة. [32] خلصت مراجعة كوكرين إلى أن الأدلة الداعمة لفعالية دولوكستين في علاج اعتلال الأعصاب السكري المؤلم كانت كافية، وأن التجارب الإضافية يجب أن تركز على المقارنات مع الأدوية الأخرى. [18] وجدت تجربة متقاطعة أن دولوكستين وبريجابالين وأميتريبتيلين قدمت مستويات مماثلة من تخفيف الألم. قدم العلاج المركب من دولوكستين وبريجابالين تخفيفًا إضافيًا للألم للأشخاص الذين لا يتم التحكم في آلامهم بشكل كافٍ باستخدام دواء واحد، وكان آمنًا. [33] [34]

يعد دواء دولوكستين أيضًا خيارًا لإدارة الألم العصبي لدى مرضى التصلب المتعدد . [35]

الألم العضلي الليفي والألم المزمن

وجدت مراجعة للدواء دولوكستين أنه يقلل الألم والتعب، ويحسن الأداء البدني والعقلي مقارنةً بالدواء الوهمي. [36]

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على الدواء لعلاج الألم العضلي الليفي في يونيو 2008. [37] [38]

قد يكون مفيدًا للألم المزمن الناتج عن هشاشة العظام . [39] [40]

في 4 نوفمبر 2010، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على دواء دولوكستين لعلاج آلام الجهاز العضلي الهيكلي المزمنة، بما في ذلك الانزعاج الناجم عن هشاشة العظام وآلام أسفل الظهر المزمنة. [41] [42]

سلس البول الإجهادي

فشل دواء دولوكستين في الحصول على موافقة الولايات المتحدة لعلاج سلس البول الإجهادي وسط مخاوف بشأن سمية الكبد والأحداث الانتحارية؛ ومع ذلك، تمت الموافقة عليه لهذا الاستخدام في المملكة المتحدة ، حيث يوصى به كدواء إضافي في سلس البول الإجهادي بدلاً من الجراحة. [43]

تم تقييم سلامة وفائدة دواء دولوكستين في علاج سلس البول في سلسلة من التحليلات التلوية والمبادئ التوجيهية للممارسة.

  • توصلت دراسة تحليلية أجريت عام 2017 إلى أن الأضرار لا تقل خطورة عن الفوائد، إن لم تكن أعظم منها. [44]
  • خلصت دراسة تحليلية أجريت عام 2013 إلى أن دواء دولوكستين قلل من نوبات سلس البول أكثر من الدواء الوهمي، حيث كان احتمال انخفاض نوبات سلس البول لدى الأشخاص الذين تناولوا الدواء الوهمي أعلى بنحو 56% مقارنة بالعلاج الوهمي. وقد عانى 83% من الأشخاص الذين عولجوا بالدولوكستين و45% من الأشخاص الذين عولجوا بالدواء الوهمي من الآثار السلبية. [45]
  • خلصت مراجعة وإرشادات ممارسة عام 2012 التي نشرتها الجمعية الأوروبية لجراحة المسالك البولية إلى أن بيانات التجارب السريرية توفر دليلاً من الدرجة 1 أ على أن دواء دولوكستين يحسن سلس البول ولكنه لا يعالجه، وأنه يسبب معدلًا مرتفعًا من الآثار الجانبية المعوية (الغثيان والقيء بشكل أساسي) مما يؤدي إلى معدل مرتفع من التوقف عن العلاج. [46]
  • يوصي المعهد الوطني للتميز السريري والصحي (اعتبارًا من سبتمبر 2013) بعدم تقديم دواء دولوكستين بشكل روتيني كعلاج من الخط الأول، وتقديمه فقط كعلاج من الخط الثاني للنساء الراغبات في تجنب العلاج. وتنص المبادئ التوجيهية أيضًا على أنه يجب إرشاد النساء بشأن الآثار الجانبية للدواء. [47]

موانع الاستعمال

تم إدراج موانع الاستعمال التالية من قبل الشركة المصنعة: [48]

  • فرط الحساسية: يمنع استعمال دواء دولوكستين في المرضى الذين يعانون من فرط الحساسية المعروفة تجاه دواء دولوكستين أو أي من المكونات غير النشطة.
  • مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs): الاستخدام المتزامن مع مثبطات أكسيداز أحادي الأمين لدى المرضى الذين يتناولون مثبطات أكسيداز أحادي الأمين هو بطلان.
  • الجلوكوما ضيقة الزاوية غير المنضبطة : في التجارب السريرية ، ارتبط استخدام سيمبالتا بزيادة خطر توسع حدقة العين (توسع حدقة العين)؛ لذلك، يجب تجنب استخدامه في المرضى الذين يعانون من الجلوكوما ضيقة الزاوية غير المنضبطة ، حيث يمكن أن يسبب توسع حدقة العين تفاقمًا مفاجئًا.
  • الأدوية المؤثرة على الجهاز العصبي المركزي : نظراً للتأثيرات الأساسية التي يسببها دواء دولوكستين على الجهاز العصبي المركزي، فيجب استخدامه بحذر عند تناوله مع أو استبداله بأدوية أخرى تعمل على الجهاز العصبي المركزي، بما في ذلك تلك التي لها آلية عمل مماثلة.
  • لا ينبغي تناول دواء دولوكستين مع دواء ثيوريدازين في نفس الوقت. [ملاحظة 1]

بالإضافة إلى ذلك، أبلغت إدارة الغذاء والدواء عن تفاعلات دوائية مهددة للحياة قد تكون ممكنة عند تناولها مع التريبتانات والأدوية الأخرى التي تعمل على مسارات السيروتونين مما يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بمتلازمة السيروتونين . [50]

يجب أيضًا تجنب تناول دواء دولوكستين في حالة الإصابة بضعف الكبد مثل تليف الكبد. [51]

الآثار السلبية

الغثيان ، النعاس ، الأرق ، والدوخة هي الآثار الجانبية الرئيسية ، والتي أبلغ عنها حوالي 10% إلى 20% من المرضى. [52]

في تجربة أجريت على اضطراب الاكتئاب الشديد (MDD)، كانت أكثر الآثار الجانبية التي تم الإبلاغ عنها شيوعًا بين المرضى الذين عولجوا بالدولوكستين هي الغثيان (34.7٪) وجفاف الفم (22.7٪) والصداع (20.0٪) والدوخة (18.7٪)، وباستثناء الصداع ، تم الإبلاغ عنها بشكل أكثر تواترًا بشكل ملحوظ مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي. [53] في دراسة طويلة الأمد لمرضى الألم العضلي الليفي الذين تلقوا الدولوكستين، كان تواتر ونوع الآثار الجانبية مماثلًا لما تم الإبلاغ عنه في تجربة اضطراب الاكتئاب الشديد أعلاه. كانت الآثار الجانبية تميل إلى أن تكون خفيفة إلى متوسطة، وتميل إلى الانخفاض في شدتها بمرور الوقت. [54] [55]

الخلل الجنسي

في أربع تجارب سريرية على دواء دولوكستين لعلاج الاكتئاب المزمن، حدث خلل في الوظيفة الجنسية بشكل أكثر تكرارًا بشكل ملحوظ لدى المرضى الذين عولجوا بدواء دولوكستين مقارنة بمن عولجوا بدواء وهمي، وحدث هذا الاختلاف لدى الرجال فقط. [56] [55] على وجه التحديد، تشمل الآثار الجانبية الشائعة صعوبة الإثارة، ونقص الاهتمام بالجنس، وانعدام النشوة الجنسية (صعوبة تحقيق النشوة الجنسية). كما تم الإبلاغ عن فقدان أو انخفاض الاستجابة للمحفزات الجنسية وانعدام المتعة القذفية . [57] كان تواتر الخلل الجنسي الناجم عن العلاج مماثلًا لدولوكستين ومثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية عند مقارنتها في دراسة مراقبة لمدة 6 أشهر على مرضى الاكتئاب. [58] لم تختلف معدلات الخلل الجنسي لدى مرضى الاكتئاب المزمن الذين عولجوا بالدولوكستين مقابل الإسيتالوبرام بشكل كبير في الأسابيع 4 و8 و12 من العلاج، على الرغم من أن الاتجاه كان لصالح الدولوكستين (33.3% من مرضى الدولوكستين عانوا من آثار جانبية جنسية مقارنة بـ 43.6% من أولئك الذين تلقوا الإسكيتالوبرام و25% من أولئك الذين تلقوا الدواء الوهمي). [57]

زيادة التعرق

قد يسبب دولوكستين أيضًا التعرق أكثر من المعتاد ( فرط التعرق ). [59] [60] الآلية الدقيقة وراء سبب زيادة دولوكستين للتعرق غير مفهومة تمامًا حتى الآن. ومع ذلك، فإن التفسير المحتمل يكمن في تأثير دولوكستين على الجهاز العصبي الودي. تتحكم الأعصاب الودية في تنظيم درجة الحرارة والتعرق لدى البشر؛ عندما تكون مستويات النورادرينالين مرتفعة (كما هو الحال مع مثبطات استرداد السيروتونين والنورأدرينالين)، يمكن أن يحفز هذا نشاط الغدد العرقية، مما يؤدي إلى زيادة التعرق. قد يؤدي إطلاق النورادرينالين أيضًا إلى زيادة توافر السيروتونين الناتج عن تثبيط إعادة الامتصاص ويعزز ويسهل بشكل أكبر تنشيط مستقبلات ألفا الأدرينالية بعد المشبكية بواسطة النورادرينالين، مما يمكن أن يحفز نشاط الغدد العرقية، مما يؤدي إلى كميات أكبر من إفراز السوائل الغزيرة بشكل أساسي عند جرعات دولوكستين أعلى فوق عتبات معينة. قد تحدد درجة "النغمة" النورادرينالينية التي يتم تحديدها من خلال التفاعل بين الخلايا العصبية النورادرينالينية والسيروتونينية كمية التعرق التي يتم الشعور بها؛ لذلك، عند الجرعات أو التركيزات الأعلى، قد يظهر المصل الناتج عن مرضى العلاج المضاد للاكتئاب تعرقًا زائدًا عن المعتاد مقارنة بالجرعات المنخفضة. [61]

متلازمة الانقطاع

أثناء تسويق مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ومثبطات استرداد السيروتونين والنورأدرينالين الأخرى ، كانت هناك تقارير عفوية عن حدوث أحداث سلبية عند التوقف عن تناول هذه الأدوية، وخاصة عندما تحدث بشكل مفاجئ، بما في ذلك ما يلي: مزاج متقلب ، وتهيج، وإثارة، ودوار، واضطرابات حسية (على سبيل المثال، تنميل مثل أحاسيس الصدمة الكهربائية للدماغ )، والقلق، والارتباك، والصداع، والخمول، وعدم الاستقرار العاطفي ، والأرق ، والهوس الخفيف ، والطنين ، والنوبات. تشبه متلازمة الانسحاب من دولوكستين متلازمة التوقف عن تناول مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية .

عند التوقف عن العلاج بالدولوكستين، توصي الشركة المصنعة بتقليل الجرعة تدريجيًا، بدلًا من التوقف المفاجئ، كلما أمكن ذلك. إذا ظهرت أعراض لا تُطاق بعد تقليل الجرعة أو عند التوقف عن العلاج، فيمكن التفكير في استئناف الجرعة الموصوفة سابقًا. بعد ذلك، قد يستمر الطبيب في تقليل الجرعة ولكن بمعدل أكثر تدريجيًا.

في التجارب السريرية التي تم التحكم فيها باستخدام الدواء الوهمي والتي استمرت لمدة تصل إلى تسعة أسابيع على مرضى يعانون من اضطراب الاكتئاب المزمن، وجد تقييم منهجي لأعراض التوقف عن تناول الدواء لدى المرضى الذين يتناولون دواء دولوكستين بعد التوقف المفاجئ عن تناوله حدوث الأعراض التالية بمعدل أكبر من أو يساوي 2% وبمعدل أعلى بشكل ملحوظ لدى المرضى الذين عولجوا بدواء دولوكستين مقارنة بأولئك الذين توقفوا عن تناول الدواء الوهمي: الدوخة والغثيان والصداع والتنمل والقيء والتهيج والكوابيس. [62]

في عام 2012، نشر معهد الممارسات الطبية الآمنة تقريرًا بعنوان "دولوكستين وأعراض الانسحاب الخطيرة". يسلط التقرير الضوء على الدراسات السريرية المبكرة التي وجدت أن "التوقف المفاجئ عن تناول الدواء أظهر أن آثار الانسحاب حدثت لدى 40-50% من المرضى، وأن 10% منهم كانت شديدة وأن نصف هذه الأعراض تقريبًا لم تُشفَ عندما انتهى رصد الآثار الجانبية بعد أسبوع أو أسبوعين".

وشملت أعراض الانسحاب المذكورة في 48 تقرير حالة (في الربع الأول من عام 2012) الغضب، والبكاء، والدوار، والأفكار الانتحارية.

وخلص التقرير إلى عدم وجود معلومات كافية ونقص في التحذيرات الواضحة حول آثار التوقف عن تناول دواء دولوكستين، وأنه في كثير من الحالات قد تكون أعراض الانسحاب "شديدة أو مستمرة أو كليهما"، مضيفًا أن "معلومات وصف الدواء للأطباء والصيادلة لا تقدم جداول واقعية للتخفيض التدريجي أو صورة واضحة عن احتمالية حدوث هذه التفاعلات".

الانتحار

في الولايات المتحدة، تحمل جميع مضادات الاكتئاب، بما في ذلك دولوكستين، تحذيرًا بصندوق أسود ينص على أن مضادات الاكتئاب قد تزيد من خطر الانتحار لدى الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن 25 عامًا. ويستند هذا التحذير إلى التحليلات الإحصائية التي أجرتها مجموعتان مستقلتان من خبراء إدارة الغذاء والدواء والتي وجدت زيادة بمقدار 2 ضعف في الأفكار والسلوك الانتحاري لدى الأطفال والمراهقين، وزيادة بمقدار 1.5 ضعف في الانتحار في الفئة العمرية 18-24. [63] [64] [65] للحصول على نتائج ذات دلالة إحصائية ، جمعت إدارة الغذاء والدواء نتائج 295 تجربة لـ 11 مضادًا للاكتئاب لمؤشرات نفسية. نظرًا لأن الأفكار والسلوك الانتحاري في التجارب السريرية نادرة، فإن نتائج أي دواء يتم تناوله بشكل منفصل لا تصل عادةً إلى دلالة إحصائية.

في عام 2005، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية استشارة صحية عامة تشير إلى وجود أحد عشر تقريرًا عن محاولات انتحار وثلاثة تقارير عن الانتحار بين النساء في منتصف العمر المشاركات في التجارب السريرية المفتوحة لدواء دولوكستين لعلاج سلس البول الإجهادي (SUI). ووصفت إدارة الغذاء والدواء الدور المحتمل للعوامل المسببة للتوتر الاجتماعي بأنه "غير واضح". تم حساب معدل محاولة الانتحار في مجموعة دراسة سلس البول الإجهادي (بناءً على 9400 مريض) ليكون 400 لكل 100000 شخص سنويًا. هذا المعدل أكبر من معدل محاولة الانتحار بين النساء في منتصف العمر في الولايات المتحدة والذي تم الإبلاغ عنه في الدراسات المنشورة، أي 150 إلى 160 لكل 100000 شخص سنويًا. بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن حالة وفاة واحدة بسبب الانتحار في دراسة علم الأدوية السريرية لـ Cymbalta في متطوعة صحية لا تعاني من سلس البول الإجهادي. لم يتم الإبلاغ عن أي زيادة في الانتحار في التجارب السريرية الخاضعة للرقابة لـ Cymbalta للاكتئاب أو الألم العصبي السكري. [66]

تقارير ما بعد التسويق

تشمل الأحداث السلبية المبلغ عنها والتي ارتبطت زمنيًا بعلاج دولوكستين الطفح الجلدي، والذي تم الإبلاغ عنه نادرًا، والأحداث السلبية التالية، والتي تم الإبلاغ عنها نادرًا جدًا: زيادة ألانين أمينوترانسفيراز ، وزيادة الفوسفاتيز القلوية ، وردود الفعل التحسسية ، والوذمة الوعائية العصبية ، وزيادة أسبارتات أمينوترانسفيراز ، وزيادة البيليروبين ، والزرق ، والسمية الكبدية ، ونقص صوديوم الدم ، واليرقان ، وانخفاض ضغط الدم الانتصابي (خاصة عند بدء العلاج)، ومتلازمة ستيفنز جونسون ، والإغماء (خاصة عند بدء العلاج)، والشرى . [67]

علم الأدوية

آلية العمل

ملف تعريف الربط [68] [69]
المُستقبِل ك (نانومتر )
سرت 0.7~0.8
شبكة 7.5
دات 240
5-HT 2A 504
5- HT2C 916
5-HT 6 419

يثبط دولوكستين إعادة امتصاص السيروتونين والنورادرينالين (NE) في الجهاز العصبي المركزي. يزيد دولوكستين من الدوبامين (DA) على وجه التحديد في القشرة الجبهية الأمامية، حيث توجد مضخات إعادة امتصاص DA قليلة، عن طريق تثبيط مضخات إعادة امتصاص NE (NET)، والتي يُعتقد أنها تتوسط إعادة امتصاص DA وNE. [70] ومع ذلك، لا يمتلك دولوكستين تقاربًا كبيرًا مع ناقلات إعادة امتصاص الدوبامين والكولين والهيستامين والأفيون والغلوتامات وGABA، وبالتالي يمكن اعتباره مثبطًا انتقائيًا لإعادة الامتصاص في ناقلات 5-HT وNE. يخضع دولوكستين لاستقلاب مكثف ، لكن المستقلبات الرئيسية المتداولة لا تساهم بشكل كبير في النشاط الدوائي. [71] [72]

أشارت دراسات الارتباط المختبرية باستخدام مستحضرات المشابك العصبية المعزولة من قشرة دماغ الفئران إلى أن دواء دولوكستين كان أكثر فعالية بنحو ثلاثة أضعاف في تثبيط امتصاص السيروتونين مقارنة بامتصاص النورأدرينالين . [73]

الحركية الدوائية

الامتصاص : دولوكستين غير قابل للتأثر بالأحماض، وهو مركب بغلاف معوي لمنع التحلل في المعدة. يتمتع دولوكستين بتوافر حيوي جيد عن طريق الفم، بمتوسط ​​50% بعد جرعة واحدة 60 مجم. هناك تأخر متوسط ​​لمدة ساعتين حتى يبدأ الامتصاص مع حدوث أقصى تركيزات البلازما بعد حوالي 6 ساعات من تناول الجرعة. لا يؤثر الطعام على أقصى تركيز لدولوكستين ، لكنه يؤخر الوقت للوصول إلى ذروة التركيز من 6 إلى 10 ساعات. [72]

التوزيع : يرتبط دواء دولوكستين بشكل كبير (>90%) بالبروتينات في بلازما الإنسان، ويرتبط في المقام الأول بالألبومين وجليكوبروتين حمض ألفا 1. حجم التوزيع هو 1640 لتر. [74]

الأيض : يخضع دواء دولوكستين لعملية الأيض الكبدية بشكل أساسي من خلال اثنين من نظائر إنزيم السيتوكروم بي 450، CYP2D6 وCYP1A2. المستقلبات المتداولة غير نشطة دوائيًا. دولوكستين هو مثبط معتدل لـ CYP2D6. [74]

الإخراج : يتم إعطاؤه لذكور أصحاء بجرعات تتراوح بين 20 و40 مجم مرتين في اليوم، ويبلغ عمر النصف له 12.5 ساعة وتتناسب حركيته الدوائية مع الجرعة على مدى النطاق العلاجي . عادة ما يتم الوصول إلى الحالة المستقرة بعد 3 أيام. توجد كميات ضئيلة فقط (<1%) من الدولوكستين غير المتغير في البول وتظهر معظم الجرعة (حوالي 70%) في البول على شكل نواتج أيضية للدولوكستين مع إفراز حوالي 20% في البراز. [74]

يرتبط التدخين بانخفاض تركيز الدولوكستين. [75] [76] [77]

اتجاهات البحث

يُعتقد أن اضطراب الاكتئاب الشديد يرجع جزئيًا إلى زيادة السيتوكينات المؤيدة للالتهابات داخل الجهاز العصبي المركزي. [78] [79] تسبب مضادات الاكتئاب بما في ذلك تلك التي لها آلية عمل مماثلة لدولوكستين، أي تثبيط استقلاب السيروتونين، انخفاضًا في نشاط السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وزيادة في السيتوكينات المضادة للالتهابات؛ [80] قد تنطبق هذه الآلية على دولوكستين في تأثيره على الاكتئاب ولكن البحث عن السيتوكينات الخاصة بعلاج دولوكستين غير كافٍ. [81] [82] السيتوكينات هي جزيئات تنظيمية للمناعة تلعب دورًا رئيسيًا في الاستجابة المناعية البشرية. بعض السيتوكينات مؤيدة للالتهابات وتساهم في تطور الالتهاب، في حين أن البعض الآخر مضاد للالتهابات ويساعد في التحكم في الاستجابة المؤيدة للالتهابات. [83] يمكن أن يقلل دواء دولوكستين من إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل إنترلوكين-1 بيتا (IL-1β)، وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α)، وإنترلوكين 6 (IL-6) وقد يزيد من إنتاج السيتوكينات المضادة للالتهابات مثل إنترلوكين 10 (IL-10)، ومع ذلك، فإن الآليات وراء هذه التأثيرات لم يتم توضيحها جيدًا، وكانت هناك نتائج مختلطة فيما يتعلق بتأثير دولوكستين على إنتاج السيتوكينات في سياقات مختلفة، والنتائج غير حاسمة. [84] [85] [86] [87]

يتم البحث عن دواء دولوكستين لمعرفة قدرته على تقليل استخدام المواد الأفيونية في الفترة المحيطة بالجراحة لأن تناول دواء دولوكستين يمكن أن يساعد في تقليل استهلاك المواد الأفيونية وتخفيف خطر الآثار الجانبية المرتبطة بالمواد الأفيونية والاعتماد عليها. في عملية استبدال مفصل الورك بالكامل أو استبدال مفصل الركبة بالكامل، يتم البحث عن دواء دولوكستين لتوفير تخفيف الألم؛ أظهرت الدراسات أنه يمكن أن يقلل الألم لعدة أسابيع بعد الجراحة دون زيادة خطر حدوث أحداث دوائية ضارة، مما يشير إلى أن دواء دولوكستين يمكن أن يكون مكونًا قيمًا لنظام إدارة متعدد الوسائط للمرضى الذين يخضعون لعملية استبدال مفصل الورك بالكامل أو استبدال الركبة بالكامل. [88] أيضًا، يمكن أن يقلل دواء دولوكستين من الغثيان والقيء بعد عملية استبدال مفصل الورك بالكامل أو استبدال الركبة بالكامل، وهي آثار جانبية شائعة للتخدير والمواد الأفيونية: يمكن أن تعمل هذه الفائدة الإضافية على تحسين راحة المريض ورضاه، مما قد يعزز نتائج التعافي. [88]

تاريخ

سيمبالتا (دولوكستين) 60 ملغ

تم إنشاء دواء دولوكستين بواسطة باحثين من شركة إيلي ليلي . تم إدراج ديفيد روبرتسون؛ وديفيد وونغ، أحد مكتشفي الفلوكسيتين ؛ وجوزيف كروشينسكي كمخترعين في طلب براءة الاختراع المقدم في عام 1986 والمُنح في عام 1990. [89] تم نشر أول بحث عن اكتشاف الشكل الراسيمي لدولوكستين المعروف باسم LY227942 في عام 1988. [90] تم اختيار المتماثل (+)-، المُسمى LY248686، لمزيد من الدراسات، لأنه يثبط إعادة امتصاص السيروتونين في المشابك العصبية للجرذان إلى ضعف درجة المتماثل (-). تم تسمية هذا الجزيء لاحقًا باسم دولوكستين. [91]

في عام 2001، تقدمت شركة ليلي بطلب تسجيل دواء جديد (NDA) لدولوكستين إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . ولكن في عام 2003، أوصت إدارة الغذاء والدواء "بأن هذا الطلب غير قابل للموافقة من وجهة نظر التصنيع والتحكم" بسبب "انتهاكات كبيرة لممارسات التصنيع الجيدة الحالية (cGMP ) في منشأة تصنيع المنتج النهائي" التابعة لشركة إيلي ليلي في إنديانابوليس. بالإضافة إلى ذلك، ظهرت "سمية الكبد المحتملة" وإطالة فترة QTc كمصدر للقلق. وخلص خبراء إدارة الغذاء والدواء إلى أن "دولوكستين يمكن أن يسبب سمية الكبد في شكل ارتفاع في إنزيمات الترانساميناز. وقد يكون أيضًا عاملاً في التسبب في إصابة الكبد بشكل أكثر شدة، ولكن لا توجد حالات في قاعدة بيانات طلب تسجيل دواء جديد تثبت ذلك بوضوح. قد يؤدي استخدام دولوكستين في وجود الإيثانول إلى تعزيز التأثير الضار للإيثانول على الكبد". كما أوصت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بـ" مراقبة ضغط الدم بشكل روتيني "، نظرًا لوجود زيادة في قراءات ضغط الدم المرتفعة تعتمد على الجرعة، بما في ذلك أعلى جرعة موصى بها جديدة تبلغ 120 مجم "حيث كان لدى 24% من المرضى قراءة واحدة أو أكثر [مرتفعة] لضغط الدم تبلغ 140/90 مقابل 9% من مرضى الدواء الوهمي". [92] [93]

بعد حل مشكلات التصنيع، وتحذير سمية الكبد المضمن في معلومات الوصفة، وأظهرت الدراسات المتابعة أن دولوكستين لا يسبب إطالة فترة QTc، وافقت إدارة الغذاء والدواء على دولوكستين لعلاج الاكتئاب والاعتلال العصبي السكري في عام 2004. [94] في عام 2007، وافقت وزارة الصحة الكندية على دولوكستين لعلاج الاكتئاب والألم العصبي الطرفي السكري. [95]

تمت الموافقة على استخدام دواء دولوكستين لعلاج سلس البول الإجهادي في الاتحاد الأوروبي في عام 2004. [6] في عام 2005، سحبت شركة ليلي طلب استخدام دواء دولوكستين لعلاج سلس البول الإجهادي في الولايات المتحدة، مشيرة إلى أن المناقشات مع إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أشارت إلى أن "الوكالة ليست مستعدة في هذا الوقت لمنح الموافقة ... بناءً على حزمة البيانات المقدمة". بعد عام، تخلت ليلي عن السعي وراء هذا المؤشر في السوق الأمريكية. [96] [97]

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء دولوكستين لعلاج اضطراب القلق العام في فبراير 2007. [98]

حققت سيمبالتا مبيعات بلغت نحو 5 مليارات دولار أمريكي في عام 2012، منها 4 مليارات دولار أمريكي في الولايات المتحدة، ولكن حماية براءات الاختراع الخاصة بها انتهت في الأول من يناير 2014. حصلت ليلي على تمديد لمدة ستة أشهر بعد 30 يونيو 2013، بعد اختبار علاج الاكتئاب لدى المراهقين، والذي قد ينتج عنه 1.5 مليار دولار أمريكي في المبيعات الإضافية. [99] [100]

تم تسويق أول دواء عام من نوع دولوكستين بواسطة شركة الأدوية الهندية Dr. Reddy's Laboratories . [101]

انظر أيضا

ملاحظات توضيحية

  1. ^ يعمل دواء دولوكستين على تثبيط CYP2D6 بشكل معتدل، مما يقلل من معدل التمثيل الغذائي وبالتالي يزيد من تركيز الثيوريدازين. وهذا يزيد من خطر إصابة المريض باضطرابات نظم القلب البطيني المميتة. [49]

مراجع

  1. ^ "دولوكستين". Drugs.com . مؤرشف من الأصل في 29 سبتمبر 2018. تم الاسترجاع في 24 ديسمبر 2018 .
  2. ^ "قائمة من إدارة الغذاء والدواء لجميع الأدوية التي تحتوي على تحذيرات الصندوق الأسود (استخدم روابط تنزيل النتائج الكاملة وعرض الاستعلام.)". nctr-crs.fda.gov . FDA . تم الاسترجاع في 22 أكتوبر 2023 .
  3. ^ “RDC N° 784 – Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial” [قرار المجلس الجماعي رقم 784 – قوائم المخدرات والمؤثرات العقلية والسلائف والمواد الأخرى الخاضعة لرقابة خاصة] (باللغة البرتغالية البرازيلية). Diário Oficial da União (نُشرت في 4 أبريل 2023). 31 مارس 2023. مؤرشفة من الأصلي في 3 أغسطس 2023 . تم الاسترجاع في 16 أغسطس 2023 .
  4. ^ abc "كبسولة سيمبالتا- دولوكستين هيدروكلوريد، ذات إطلاق ممتد". DailyMed . مؤرشف من الأصل في 13 أغسطس 2020 . تم الاسترجاع في 29 سبتمبر 2020 .
  5. ^ abc "Cymbalta EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 17 سبتمبر 2018. مؤرشف من الأصل في 20 أكتوبر 2020. تم الاسترجاع 30 سبتمبر 2020 .
  6. ^ abc "Yentreve EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 17 سبتمبر 2018. مؤرشف من الأصل في 24 سبتمبر 2020. تم الاسترجاع 30 سبتمبر 2020 .
  7. ^ abcdefghi "Duloxetine". دراسة أحادية . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظام الصحي. مؤرشفة من الأصل في 26 نوفمبر 2018. تم الاسترجاع في 24 ديسمبر 2018 .
  8. ^ "أدوية الوسواس القهري". مؤسسة الوسواس القهري الدولية . مؤرشف من الأصل في 27 يناير 2024. استرجاع 25 فبراير 2024 .
  9. ^ ab الصيغة الوطنية البريطانية: BNF 76 (الطبعة 76). دار النشر الصيدلانية. 2018. ص 364-365. ISBN 9780857113382.
  10. ^ "أفضل 300 لعام 2022". ClinCalc . مؤرشف من الأصل في 30 أغسطس 2024 . تم الاسترجاع 30 أغسطس 2024 .
  11. ^ "إحصائيات استخدام دواء دولوكستين، الولايات المتحدة، 2013 - 2022". ClinCalc . تم الاسترجاع في 30 أغسطس 2024 .
  12. ^ المعهد الوطني للصحة والتميز السريري . الدليل السريري رقم 96: الألم العصبي – الإدارة الدوائية . لندن، 2010.
  13. ^ Bril V, England J, Franklin GM, Backonja M, Cohen J, Del Toro D, et al. (مايو 2011). "دليل قائم على الأدلة: علاج الاعتلال العصبي السكري المؤلم: تقرير الأكاديمية الأمريكية لعلم الأعصاب، والجمعية الأمريكية للطب العصبي العضلي والتشخيص الكهربائي، والأكاديمية الأمريكية للطب الفيزيائي وإعادة التأهيل". علم الأعصاب . 76 (20): 1758-1765. doi :10.1212/WNL.0b013e3182166ebe. PMC 3100130. PMID  21482920 . 
  14. ^ Hershman DL, Lacchetti C, Dworkin RH, Lavoie Smith EM, Bleeker J, Cavaletti G, et al. (يونيو 2014). "الوقاية من الاعتلال العصبي المحيطي الناجم عن العلاج الكيميائي وإدارته لدى الناجين من سرطانات البالغين: إرشادات الممارسة السريرية للجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري". مجلة علم الأورام السريري . 32 (18): 1941–1967. doi : 10.1200/JCO.2013.54.0914 . PMID  24733808. S2CID  11183183.
  15. ^ سومر سي، هاوسر دبليو، ألتن آر، بيتزكي إف، سباث إم، تول تي، وآخرون. (يونيو 2012). “[العلاج الدوائي لمتلازمة الفيبروميالجيا. المراجعة المنهجية والتحليل التلوي والمبادئ التوجيهية]”. شميرز (في المانيا). 26 (3): 297-310. دوى :10.1007/s00482-012-1172-2. بميد  22760463. S2CID  1348989.
  16. ^ Bril V, England JD, Franklin GM, Backonja M, Cohen JA, Del Toro DR, et al. (يونيو 2011). "دليل قائم على الأدلة: علاج الاعتلال العصبي السكري المؤلم - تقرير الجمعية الأمريكية للطب العصبي العضلي والتشخيص الكهربائي، والأكاديمية الأمريكية لعلم الأعصاب، والأكاديمية الأمريكية للطب الفيزيائي وإعادة التأهيل". Muscle & Nerve . 43 (6): 910–7. doi :10.1002/mus.22092. hdl : 2027.42/84412 . PMID  21484835. S2CID  15020212.
  17. ^ Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, et al. (سبتمبر 2010). "EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision". المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب . 17 (9): 1113–e88. doi : 10.1111/j.1468-1331.2010.02999.x . PMID  20402746. S2CID  14236933.
  18. ^ ab Lunn MP, Hughes RA, Wiffen PJ (يناير 2014). "Duloxetine لعلاج الاعتلال العصبي المؤلم والألم المزمن أو الألم العضلي الليفي". قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 1 (1): CD007115. doi :10.1002/14651858.CD007115.pub3. PMC 10711341. PMID  24385423 . 
  19. ^ "نحو رعاية أفضل للمرضى: الأدوية التي يجب تجنبها في عام 2014". Prescrire International . 23 (150): 161–5. يونيو 2014. PMID  25121155. مؤرشف من الأصل في 14 يوليو 2014. تم الاسترجاع في 28 يونيو 2014 .
  20. ^ Mallick-Searle T, Adler JA (2024). "تحديث حول علاج اعتلال الأعصاب الطرفية السكري المؤلم: مراجعة للمبادئ التوجيهية الأمريكية الحالية مع التركيز على خيارات الإدارة الأكثر إقرارًا مؤخرًا". J Pain Res . 17 : 1005–1028. doi : 10.2147/JPR.S442595 . PMC 10949339. PMID  38505500 . 
  21. ^ Cipriani A, Koesters M, Furukawa TA, Nosè M, Purgato M, Omori IM, et al. (أكتوبر 2012). "Duloxetine versus other anti-depressive agents for depression". قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 10 : CD006533. doi :10.1002/14651858.cd006533.pub2. PMC 4169791. PMID  23076926 . 
  22. ^ Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, et al. (أبريل 2018). "الفعالية المقارنة وقبول 21 دواء مضاد للاكتئاب لعلاج البالغين المصابين باضطراب الاكتئاب الشديد: مراجعة منهجية وتحليل تلوي للشبكة". لانسيت . 391 (10128): 1357-1366. doi :10.1016/S0140-6736(17)32802-7. PMC 5889788. PMID  29477251 . 
  23. ^ Swiatek J (13 أكتوبر 2013). "خسارة براءة اختراع سيمبالتا ضربة كبرى لشركة إيلي ليلي". Indianapolis Star . مؤرشف من الأصل في 15 يناير 2014 . تم الاسترجاع في 27 فبراير 2015 .
  24. ^ كارتر إن جيه، ماكورماك بي إل (2009). "دولوكستين: مراجعة لاستخدامه في علاج اضطراب القلق العام". أدوية الجهاز العصبي المركزي . 23 (6): 523-41. doi :10.2165/00023210-200923060-00006. PMID  19480470. S2CID  30897102.
  25. ^ باتيل جي، فانشر تي إل (ديسمبر 2013). "اضطراب القلق العام". حوليات الطب الباطني . 159 (11): ITC6–1، ITC6–2، ITC6–3، ITC6–4، ITC6–5، ITC6–6، ITC6–7، ITC6–8، ITC6–9، ITC6–10، ITC6–11، اختبار ITC6–12. doi :10.7326/0003-4819-159-11-201312030-01006. PMID  24297210. S2CID  42889106.
  26. ^ جانج إتش إن، أوه تي جيه (نوفمبر 2023). "العلاجات الدوائية وغير الدوائية لاعتلال الأعصاب الطرفية السكري المؤلم". مجلة استقلاب السكري . 47 (6): 743-756. doi :10.4093/dmj.2023.0018. PMC 10695723. PMID  37670573 . 
  27. ^ Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Lee TC, Iyengar S (يوليو 2005). "Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy". Pain . 116 (1–2): 109–18. doi :10.1016/j.pain.2005.03.029. PMID  15927394. S2CID  10291281.
  28. ^ Raskin J, Pritchett YL, Wang F, D'Souza DN, Waninger AL, Iyengar S, et al. (2005). "A double-blind, randomized multicenter trial comparison duloxetine with placebo in the management of diabetic terminal neuropathic pain". Pain Medicine . 6 (5): 346–56. doi : 10.1111/j.1526-4637.2005.00061.x . PMID  16266355.
  29. ^ "رقم الطلب 21-733. مراجعة طبية" (PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). 3 سبتمبر 2004. تم الاسترجاع في 14 أبريل 2009 . [ رابط معطل ]
  30. ^ Wong MC, Chung JW, Wong TK (يوليو 2007). "تأثيرات العلاجات لأعراض الاعتلال العصبي السكري المؤلم: مراجعة منهجية". BMJ . 335 (7610): 87. doi :10.1136/bmj.39213.565972.AE. PMC 1914460. PMID  17562735 . 
  31. ^ "دولوكستين: إشارة جديدة. الاكتئاب والاعتلال العصبي السكري: آثار جانبية كثيرة". Prescrire International . 15 (85): 168–72. أكتوبر 2006. PMID  17121211.
  32. ^ سلطان أ، جاسكل هـ، ديري س، مور ر أ (أغسطس 2008). "دولوكستين لعلاج الاعتلال العصبي السكري المؤلم وآلام الألم العضلي الليفي: مراجعة منهجية للتجارب العشوائية". مجلة طب الأعصاب BMC . 8 : 29. doi : 10.1186/1471-2377-8-29 . PMC 2529342. PMID  18673529 . 
  33. ^ "العلاج المركب لاعتلال الأعصاب السكري المؤلم آمن وفعال" . أدلة المعهد الوطني للبحوث الصحية . 6 أبريل 2023. doi :10.3310/nihrevidence_57470. S2CID  258013544. مؤرشف من الأصل في 28 أبريل 2023. تم الاسترجاع في 28 أبريل 2023 .
  34. ^ Tesfaye S, Sloan G, Petrie J, White D, Bradburn M, Julious S, et al. (أغسطس 2022). "مقارنة بين أميتريبتيلين مضافًا إليه بريجابالين، وبريجابالين مضافًا إليه أميتريبتيلين، ودولوكستين مضافًا إليه بريجابالين لعلاج آلام الأعصاب الطرفية السكرية (OPTION-DM): دراسة عشوائية متعددة المراكز ومزدوجة التعمية ومتقاطعة". لانسيت . 400 (10353): 680-690. doi :10.1016/s0140-6736(22)01472-6. PMC 9418415. PMID  36007534 . 
  35. ^ شكودينا إيه دي، وباردهان إم، وشوبرا إتش، وأنياغوا أو إي، وبينشوك في إيه، وهرين كيه في، وآخرون (مارس 2024). "الأساليب الدوائية وغير الدوائية لإدارة الألم العصبي في التصلب المتعدد". أدوية الجهاز العصبي المركزي . 38 (3): 205-224. doi :10.1007/s40263-024-01072-5. PMID  38421578.
  36. ^ أكونا سي (أكتوبر 2008). "دولوكستين لعلاج الألم العضلي الليفي". أدوية اليوم . 44 (10): 725–34. doi :10.1358/dot.2008.44.10.1269675. PMID  19137126.
  37. ^ "FDA Approves Cymbalta for the Management of Fibromyalgia". Eli Lilly Co. (Press release). 16 يونيو 2008. مؤرشف من الأصل في 30 يوليو 2008. تم الاسترجاع في 17 يونيو 2008 .
  38. ^ "حزمة موافقة الدواء: سيمبالتا (دولوكستين هيدروكلوريد) NDA #022148". إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . مؤرشف من الأصل في 31 أكتوبر 2020. تم الاسترجاع في 30 سبتمبر 2020 .
  39. ^ Citrome L, Weiss-Citrome A (يناير 2012). "مراجعة منهجية لدواء دولوكستين لعلاج آلام التهاب المفاصل العظمي: ما هو العدد المطلوب للعلاج، والعدد المطلوب للضرر، واحتمالية المساعدة أو الضرر؟". طب الدراسات العليا . 124 (1): 83-93. doi :10.3810/pgm.2012.01.2521. PMID  22314118. S2CID  20599116.
  40. ^ مايرز جيه، ويليدج آر سي، هان بي، برايس كيه، جاهن جيه، باجيت إم إيه، وآخرون (مارس 2014). "فعالية دواء دولوكستين والأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية والأفيونيات في هشاشة العظام: مراجعة منهجية للأدبيات وتحليل تلوي". اضطرابات العضلات والعظام في بي إم سي . 15 : 76. doi : 10.1186/1471-2474-15-76 . PMC 4007556. PMID  24618328 . 
  41. ^ "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على استخدام عقار سيمبالتا لعلاج آلام العضلات والعظام المزمنة". إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) (بيان صحفي). إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 4 نوفمبر 2010. مؤرشف من الأصل في 7 أغسطس 2013. تم الاسترجاع في 19 أغسطس 2013 .
  42. ^ "حزمة موافقة الدواء: سيمبالتا (دولوكستين هيدروكلوريد) NDA #022516". إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . 16 سبتمبر 2011. مؤرشف من الأصل في 5 أبريل 2021. تم الاسترجاع 29 سبتمبر 2020 .
  43. ^ المعهد الوطني للصحة والتميز السريري . الدليل السريري رقم 40: سلس البول . لندن، 2006.
  44. ^ ماوند إي، جوسكي إل إس، جوتشه بي سي (فبراير 2017). "النظر في فوائد وأضرار دواء دولوكستين لعلاج سلس البول الإجهادي: تحليل تلوي لتقارير الدراسات السريرية". مجلة طب الأطفال الكندية . 189 ( 5): E194–E203. doi :10.1503/cmaj.151104. PMC 5289870. PMID  28246265. 
  45. ^ Li J, Yang L, Pu C, Tang Y, Yun H, Han P (يونيو 2013). "دور دواء دولوكستين في سلس البول الإجهادي: مراجعة منهجية وتحليل تلوي". مجلة طب المسالك البولية وأمراض الكلى الدولية . 45 (3): 679–86. doi :10.1007/s11255-013-0410-6. PMID  23504618. S2CID  10788312.
  46. ^ "www.uroweb.org" (PDF) . مؤرشف من الأصل (PDF) في 4 مايو 2014.
  47. ^ "سلس البول مقدمة CG171". مؤرشف من الأصل في 4 مايو 2014.
  48. ^ "Eli Lilly and Company". مؤرشف من الأصل في 13 أبريل 2010. اطلع عليه بتاريخ 15 مايو 2010 .
  49. ^ Derby MA, Zhang L, Chappell JC, Gonzales CR, Callaghan JT, Leibowitz M, et al. (يونيو 2007). "تأثيرات جرعات دولوكستين فوق العلاجية على ضغط الدم ومعدل النبض". مجلة علم الأدوية القلبية الوعائية . 49 (6): 384-393. doi : 10.1097/FJC.0b013e31804d1cce . PMID  17577103. S2CID  2356196.
  50. ^ "معلومات لمقدمي الرعاية الصحية: دولوكستين (المُسوق باسم سيمبالتا) – مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs) أو مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين الانتقائية (SNRIs) ومضادات مستقبلات 5-هيدروكسي تريبتامين (تريبتان)". إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). 14 أغسطس 2013. مؤرشف من الأصل في 7 مارس 2013. تم الاسترجاع في 18 سبتمبر 2013 .
  51. ^ Ma J, Björnsson ES, Chalasani N (فبراير 2024). "الاستخدام الآمن للمسكنات لدى مرضى تليف الكبد: مراجعة سردية". Am J Med . 137 (2): 99–106. doi :10.1016/j.amjmed.2023.10.022. PMID  37918778. S2CID  264888110.
  52. ^ نشرة دواء سيمبالتا. إنديانابوليس، إنديانا: شركة إيلي ليلي للأدوية؛ 2004، سبتمبر/أيلول.
  53. ^ Perahia DG, Kajdasz DK, Walker DJ, Raskin J, Tylee A (مايو 2006). "Duloxetine 60 mg once daily in the treatment of moderater major depressive disorder". International Journal of Clinical Practice . 60 (5): 613–20. doi :10.1111/j.1368-5031.2006.00956.x. PMC 1473178. PMID  16700869 . 
  54. ^ Chappell AS, Littlejohn G, Kajdasz DK, Scheinberg M, D'Souza DN, Moldofsky H (يونيو 2009). "دراسة لمدة عام واحد حول سلامة وفعالية دواء دولوكستين لدى مرضى الألم العضلي الليفي". المجلة السريرية للألم . 25 (5): 365–75. doi :10.1097/ajp.0b013e31819be587. PMID  19454869. S2CID  12208795.
  55. ^ "Cymbalta - FDA prescribing information, side effects and uses". Drugs.com . مؤرشف من الأصل في 14 سبتمبر 2018 . تم الاسترجاع في 14 سبتمبر 2018 .
  56. ^ نيلسون جيه سي، لو بريتشيت واي، مارتينوف أو، يو جيه واي، مالينكرودت سي إتش، ديتك إم جيه (2006). "سلامة وتحمل دواء دولوكستين بالمقارنة مع باروكستين والدواء الوهمي: تحليل مجمع لأربع تجارب سريرية". رفيق الرعاية الأولية لمجلة الطب النفسي السريري . 8 (4): 212-29. doi :10.4088/pcc.v08n0404. PMC 1557468. PMID  16964316 . 
  57. ^ ab Clayton A, Kornstein S, Prakash A, Mallinckrodt C, Wohlreich M (يوليو 2007). "التغيرات في الأداء الجنسي المرتبطة بالدولوكستين والإسكيتالوبرام والدواء الوهمي في علاج المرضى المصابين باضطراب الاكتئاب الشديد". مجلة الطب الجنسي . 4 (4 جزء 1): 917-29. doi :10.1111/j.1743-6109.2007.00520.x. PMID  17627739.
  58. ^ Dueñas H, Brnabic AJ, Lee A, Montejo AL, Prakash S, Casimiro-Querubin ML, et al. (نوفمبر 2011). "الخلل الجنسي الناشئ عن العلاج باستخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ودولوكستين: الفعالية والنتائج الوظيفية على مدار فترة مراقبة مدتها 6 أشهر". المجلة الدولية للطب النفسي في الممارسة السريرية . 15 (4): 242-54. doi :10.3109/13651501.2011.590209. PMID  22121997. S2CID  23153099.
  59. ^ "الآثار الجانبية لدواء دولوكستين (عن طريق الفم) - مايو كلينك". مايو كلينك . مؤرشف من الأصل في 19 أكتوبر 2023. تم الاسترجاع 1 أكتوبر 2023 .
  60. ^ Štuhec M (سبتمبر 2015). "التعرق المفرط الناجم عن التفاعل بين أغوميلاتين وهيدروكلوريد دولوكستين: تقرير حالة ومراجعة للأدبيات". مجلة طب وجراحة العيون فيينا . 127 (17-18): 703-6. doi :10.1007/s00508-014-0688-0. PMID  25576334. S2CID  184484229.
  61. ^ Demling J, Beyer S, Kornhuber J (يناير 2010). "التعرق أم عدم التعرق؟ فرضية حول تأثيرات الفينلافاكسين ومثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية". Med Hypotheses . 74 (1): 155–7. doi :10.1016/j.mehy.2009.07.011. PMID  19664885.
  62. ^ Perahia DG, Kajdasz DK, Desaiah D, Haddad PM (ديسمبر 2005). "الأعراض التي تلي التوقف المفاجئ عن علاج دولوكستين لدى المرضى المصابين باضطراب الاكتئاب الشديد". مجلة الاضطرابات العاطفية . 89 (1-3): 207-12. doi :10.1016/j.jad.2005.09.003. PMID  16266753.
  63. ^ Levenson M, Holland C. "Antidepressants and Suicidality in Adults: Statistical Evaluation. (Presentation at Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee; December 13, 2006)". إدارة الغذاء والدواء . مؤرشف من الأصل في 27 سبتمبر 2007. تم الاسترجاع في 13 مايو 2007 .
  64. ^ Stone MB, Jones ML (17 November 2006). "Clinical review: relationship between antidepressant drugs and suicidality in adults" (PDF) . نظرة عامة على اجتماع اللجنة الاستشارية للأدوية النفسية الدوائية (PDAC) المنعقد في 13 ديسمبر . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). ص. 11–74. مؤرشف من الأصل (PDF) في 16 مارس 2007. تم الاسترجاع في 22 سبتمبر 2007 .
  65. ^ Levenson M, Holland C (17 November 2006). "Statistical Evaluation of Suicidality in Adults Treated with Antidepressants" (PDF) . نظرة عامة على اجتماع اللجنة الاستشارية للأدوية النفسية الصيدلانية (PDAC) المنعقد في 13 ديسمبر . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). ص 75-140. مؤرشف من الأصل (PDF) في 16 مارس 2007. تم الاسترجاع في 22 سبتمبر 2007 .
  66. ^ "معلومات تاريخية عن هيدروكلوريد دولوكستين (المُسوق باسم سيمبالتا)". إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . مؤرشف من الأصل في 22 يوليو 2017. تم الاسترجاع في 16 ديسمبر 2019 .
  67. ^ "الآثار الجانبية لدواء دولوكستين وتفاعلاته الدوائية". RxList Monographs . مؤرشف من الأصل في 12 سبتمبر 2008.
  68. ^ Bymaster FP, Dreshfield-Ahmad LJ, Threlkeld PG, Shaw JL, Thompson L, Nelson DL, et al. (ديسمبر 2001). "التقارب المقارن بين عقاري دولوكستين وفينلافاكسين في ناقلات السيروتونين والنورادرينالين في المختبر وفي الجسم الحي، وأنواع فرعية لمستقبلات السيروتونين البشرية، ومستقبلات عصبية أخرى". Neuropsychopharmacology . 25 (6): 871–80. doi : 10.1016/S0893-133X(01)00298-6 . PMID  11750180. أيقونة الوصول المفتوح
  69. ^ Li JJ (2015). أفضل الأدوية: تاريخها، وعلم الأدوية، والتوليفات. دار نشر جامعة أكسفورد. ISBN 978-0-19-936258-5. مؤرشف من الأصل في 25 فبراير 2024 . استرجاع 20 أكتوبر 2020 .
  70. ^ Stahl S (2013). Stahl's Essential Pharmacology (الطبعة الرابعة). نيويورك: مطبعة جامعة كامبريدج. ص 305، 308، 309.
  71. ^ Stahl SM, Grady MM, Moret C, Briley M (سبتمبر 2005). "SNRIs: علم الأدوية الخاص بها، والفعالية السريرية، وقابلية التحمل بالمقارنة مع فئات أخرى من مضادات الاكتئاب". CNS Spectrums . 10 (9): 732–47. doi :10.1017/s1092852900019726. PMID  16142213. S2CID  40022100.
  72. ^ ab Bymaster FP, Lee TC, Knadler MP, Detke MJ, Iyengar S (2005). "مثبط الناقل المزدوج دولوكستين: مراجعة لعلم الأدوية قبل السريرية، وملف الحركية الدوائية، والنتائج السريرية في الاكتئاب". التصميم الدوائي الحالي . 11 (12): 1475–93. doi :10.2174/1381612053764805. PMID  15892657.
  73. ^ Onuţu AH (أكتوبر 2015). "Duloxetine، مضاد للاكتئاب ذو خصائص مسكنة للألم - تحليل أولي". المجلة الرومانية للتخدير والعناية المركزة . 22 (2): 123-128. PMC 5505372. PMID  28913467 . 
  74. ^ abc "Cymbalta product insert" (PDF) . مؤرشف من الأصل (PDF) في 31 أكتوبر 2005 . تم الاسترجاع في 1 نوفمبر 2005 .
  75. ^ Knadler MP, Lobo E, Chappell J, Bergstrom R (مايو 2011). "Duloxetine: clinical pharmacokinetics and drug interactions". Clinical Pharmacokinetics . 50 (5): 281–294. doi :10.2165/11539240-000000000-00000. PMID  21366359. S2CID  207299455.
  76. ^ Fric M, Pfuhlmann B, Laux G, Riederer P, Distler G, Artmann S, et al. (يوليو 2008). "تأثير التدخين على مستوى مصل الدولوكستين". Pharmacopsychiatry . 41 (4): 151–155. doi :10.1055/s-2008-1073173. PMID  18651344. S2CID  22045964.
  77. ^ "Duloxetine 60mg gastro-resistant capsules - Summary of Product Characteristics (SmPC) - (emc)". www.medicines.org.uk . مؤرشف من الأصل في 21 مارس 2020 . تم الاسترجاع في 21 مارس 2020 .
  78. ^ Lotrich FE (أغسطس 2015). "الاكتئاب المرتبط بالسيتوكين الالتهابي". Brain Res . 1617 : 113–25. doi : 10.1016 /j.brainres.2014.06.032. PMC 4284141. PMID  25003554. 
  79. ^ كيم واي كيه، نا كيه إس، شين كيه إتش، جونج إتش واي، تشوي إس إتش، كيم جيه بي (يونيو 2007). "اختلال توازن السيتوكين في الفسيولوجيا المرضية لاضطراب الاكتئاب الشديد". مجلة طب الأعصاب وعلم الأدوية البيولوجية . 31 (5): 1044-1053. doi :10.1016/j.pnpbp.2007.03.004. PMID  17433516. S2CID  22275879.
  80. ^ Fornaro M, Rocchi G, Escelsior A, Contini P, Martino M (مارس 2013). "قد تشير اتجاهات السيتوكين المختلفة لدى المرضى المصابين بالاكتئاب الذين يتلقون دواء دولوكستين إلى خلفيات بيولوجية مختلفة". J Affect Disord . 145 (3): 300–7. doi :10.1016/j.jad.2012.08.007. PMID  22981313.
  81. ^ De Berardis D, Conti CM, Serroni N, Moschetta FS, Olivieri L, Carano A, et al. (2010). "تأثير مضادات الاكتئاب الجديدة من نوع السيروتونين والنورادرينالين على إنتاج السيتوكين: مراجعة للأدبيات الحالية". المجلة الدولية لعلم الأمراض المناعية وعلم الأدوية . 23 (2): 417-22. doi : 10.1177/039463201002300204 . PMID  20646337. S2CID  656023.
  82. ^ Hannestad J, DellaGioia N, Bloch M (نوفمبر 2011). "تأثير علاج الأدوية المضادة للاكتئاب على مستويات السيتوكينات الالتهابية في المصل: تحليل تلوي". Neuropsychopharmacology . 36 (12): 2452–59. doi :10.1038/npp.2011.132. PMC 3194072. PMID  21796103 . 
  83. ^ Opal SM, DePalo VA (أبريل 2000). "السيتوكينات المضادة للالتهابات". Chest . 117 (4): 1162–72. doi :10.1378/chest.117.4.1162. PMID  10767254. S2CID  2267250.
  84. ^ Zhu J, Chen J, Zhang K (أغسطس 2022). "التأثير السريري للفلوناريزين مع دولوكستين في علاج الصداع النصفي المزمن المصاحب للاكتئاب واضطراب القلق". Brain Behav . 12 (8): e2689. doi :10.1002/brb3.2689. PMC 9392519. PMID  35791513 . 
  85. ^ Maciukiewicz M, Marshe VS, Tiwari AK, Fonseka TM, Freeman N, Rotzinger S, et al. (نوفمبر 2015). "التباين الجيني في IL-1β وIL-2 وIL-6 وTSPO وBDNF والاستجابة للعلاج بالدولوكستين أو الدواء الوهمي في اضطراب الاكتئاب الشديد". علم الصيدلة الجينومي . 16 (17): 1919–29. doi :10.2217/pgs.15.136. PMID  26556688.
  86. ^ Miyauchi T، Tokura T، Kimura H، Ito M، Umemura E، Sato Boku A، et al. (يوليو 2019). "تأثير العلاج المضاد للاكتئاب على مستويات البلازما من الجزيئات المرتبطة بالالتهاب العصبي لدى المرضى الذين يعانون من اضطراب الأعراض الجسدية مع الألم السائد حول منطقة الوجه والفم". Hum Psychopharmacol . 34 (4): e2698. doi :10.1002/hup.2698. PMID  31125145. S2CID  163168228.
  87. ^ Qiu W, Go KA, Wen Y, Duarte-Guterman P, Eid RS, Galea LAM (أكتوبر 2021). "فلوكستين الأمومي يقلل من التهاب الحُصين وتكوين الخلايا العصبية لدى النسل البالغ مع التأثيرات الخاصة بالجنس للأوكسيتوسين في فترة المراهقة". Brain Behav Immun . 97 : 394–409. doi :10.1016/j.bbi.2021.06.012. PMID  34174336. S2CID  235620244.
  88. ^ ab Lin Y, Jiang M, Liao C, Wu Q, Zhao J (مارس 2024). "Duloxetine يقلل من استهلاك المواد الأفيونية والألم بعد استبدال مفصل الورك أو الركبة بالكامل: تحليل تلوي للتجارب العشوائية المُحكمة". J Orthop Surg Res . 19 (1): 181. doi : 10.1186/s13018-024-04648-5 . PMC 10936099. PMID  38481321 . 
  89. ^ Robertson DW, Wong DT, Krushinski JH (11 September 1990). "United States Patent 4,956,388: 3-Aryloxy-3-substituted propanamines". USPTO. مؤرشف من الأصل في 7 يناير 2016. تم الاسترجاع في 17 مايو 2008 .
  90. ^ Wong DT, Robertson DW, Bymaster FP, Krushinski JH, Reid LR (1988). "LY227942, an inhibitor of serotonin and norepinephrine uptake: biochemical pharmacology of a possible antidepressant drug". علوم الحياة . 43 (24): 2049–57. doi :10.1016/0024-3205(88)90579-6. PMID  2850421.
  91. ^ Bymaster FP, Beedle EE, Findlay J, Gallagher PT, Krushinski JH, Mitchell S, et al. (ديسمبر 2003). "Duloxetine (Cymbalta)، مثبط مزدوج لإعادة امتصاص السيروتونين والنورادرينالين". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 13 (24): 4477–80. doi :10.1016/j.bmcl.2003.08.079. PMID  14643350.
  92. ^ حزمة الموافقة على: رقم الطلب NDA 721-427. المراسلات الإدارية/الرقم 2 (PDF) (تقرير). إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). 2003. مؤرشف (PDF) من الأصل في 12 فبراير 2017. تم الاسترجاع في 18 مايو 2008 . المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، والذي ينتمي إلى المجال العام .
  93. ^ "حزمة موافقة الدواء: سيمبالتا (دولوكستين هيدروكلوريد) NDA #021427". إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . 24 ديسمبر 1999. مؤرشف من الأصل في 24 سبتمبر 2020. تم الاسترجاع في 29 سبتمبر 2020 .
  94. ^ "FDA news". إدارة الغذاء والدواء . مؤرشف من الأصل في 13 مايو 2009. استرجاع 16 ديسمبر 2019 .
  95. ^ "أساس القرار الملخص (SBD): سيمبالتا". وزارة الصحة الكندية. 5 مايو 2008. مؤرشف من الأصل في 1 مارس 2015. تم الاسترجاع في 27 فبراير 2015 .
  96. ^ "ليلي لن تسعى للحصول على ينتريف من أجل الولايات المتحدة" TheStreet.com. 15 فبراير 2006. مؤرشف من الأصل في 2 فبراير 2009. تم الاسترجاع في 18 مايو 2008 .
  97. ^ Lenzer J (يوليو 2005). "FDA تحذر من أن مضادات الاكتئاب قد تزيد من الرغبة في الانتحار لدى البالغين". BMJ . 331 (7508): 70. doi :10.1136/bmj.331.7508.70-b. PMC 558648. PMID  16002878 . 
  98. ^ "إدارة الغذاء والدواء توافق على عقار Cymbalta (duloxetine HCl) المضاد للاكتئاب لعلاج اضطراب القلق العام". News-Medical . 26 فبراير 2007. مؤرشف من الأصل في 15 يناير 2009 . تم الاسترجاع في 25 ديسمبر 2013 .
  99. ^ Staton T (9 يوليو 2012). "Lilly could net 1.5B-plus from Cymbalta extension". FiercePharma . مؤرشف من الأصل في 30 أكتوبر 2013 . تم الاسترجاع في 25 ديسمبر 2013 .
  100. ^ بالمر إي (11 أبريل 2013). "إيلي ليلي ستوقف مبيعاتها بمئات الدولارات مع اقتراب عقار سيمبالتا من حافة الهاوية". فيرس فارما . مؤرشف من الأصل في 11 ديسمبر 2013. تم الاسترجاع في 25 ديسمبر 2013 .
  101. ^ أنسون ب (12 ديسمبر 2013). "الموافقة على إصدارات أرخص من عقار سيمبالتا". تقرير الألم الوطني . مؤرشف من الأصل في 2 يناير 2014. تم الاسترجاع في 2 يناير 2014 .
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=دولوكستين&oldid=1243366223"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate