العلاج بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة
تُستخدم الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (mAbs) في علاجات متنوعة. من الممكن إنتاج جسم مضاد وحيد النسيلة يرتبط بشكل انتقائي بأي هدف خارج الخلية تقريبًا ، مثل بروتينات سطح الخلية والسيتوكينات . ويمكن استخدامها لجعل هدفها غير فعال (مثلاً عن طريق منع ارتباطه بالمستقبلات)، [ 1 ] أو لتحفيز إشارة خلوية محددة (عن طريق تنشيط المستقبلات)، [ 1 ] أو لحث الجهاز المناعي على مهاجمة خلايا معينة، أو لإيصال دواء إلى نوع معين من الخلايا (كما هو الحال في العلاج الإشعاعي المناعي الذي يُوصل إشعاعًا سامًا للخلايا ).
تشمل التطبيقات الرئيسية السرطان ، وأمراض المناعة الذاتية ، والربو ، وعمليات زرع الأعضاء ، والوقاية من تجلط الدم ، وبعض أنواع العدوى.
بنية ووظيفة الأجسام المضادة
الأجسام المضادة من نوع الغلوبولين المناعي G ( IgG ) هي جزيئات كبيرة غير متجانسة ثنائية الوحدات ، يبلغ وزنها الجزيئي حوالي 150 كيلو دالتون، وتتكون من نوعين من سلاسل الببتيد ، هما السلسلة الثقيلة (حوالي 50 كيلو دالتون) والسلسلة الخفيفة (حوالي 25 كيلو دالتون). النوعان من السلاسل الخفيفة هما كابا (κ) ولامدا (λ). يمكن فصل جزء Fab (جزء ارتباط المستضد) عن جزء Fc ( جزء المنطقة البلورية ) من الجزيء عن طريق التحلل باستخدام إنزيم البابايين . تحتوي أجزاء Fab على نطاقات متغيرة، تتكون من ثلاثة نطاقات من الأحماض الأمينية شديدة التغير، وهي المسؤولة عن خصوصية الجسم المضاد، والمدمجة في مناطق ثابتة. تشارك الفئات الفرعية الأربع المعروفة من IgG في السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة . [ 2 ] تُعد الأجسام المضادة مكونًا أساسيًا للاستجابة المناعية التكيفية ، حيث تلعب دورًا محوريًا في كل من التعرف على المستضدات الغريبة وتحفيز الاستجابة المناعية لها. أتاح ظهور تقنية الأجسام المضادة وحيدة النسيلة إمكانية إنتاج أجسام مضادة ضد مستضدات محددة موجودة على أسطح الأورام. [ 3 ] يمكن اكتساب الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في الجهاز المناعي عبر المناعة السلبية أو المناعة النشطة . وتكمن ميزة العلاج النشط بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة في قدرة الجهاز المناعي على إنتاج الأجسام المضادة على المدى الطويل، مع إعطاء الدواء لفترة قصيرة فقط لتحفيز هذه الاستجابة. مع ذلك، قد تكون الاستجابة المناعية لبعض المستضدات غير كافية، خاصةً لدى كبار السن. إضافةً إلى ذلك، قد تحدث تفاعلات عكسية نتيجةً لهذه الأجسام المضادة بسبب استمرار الاستجابة للمستضدات لفترة طويلة. [ 4 ] يضمن العلاج السلبي بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة تركيزًا ثابتًا للأجسام المضادة، ويمكنه التحكم في التفاعلات العكسية عن طريق إيقاف إعطاء الدواء. إلا أن تكرار إعطاء الدواء وما يترتب عليه من ارتفاع في التكلفة يُعدّان من أبرز عيوب هذا العلاج. [ 4 ]
قد يكون العلاج بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة مفيدًا في علاج السرطان ، وأمراض المناعة الذاتية ، والاضطرابات العصبية التي تؤدي إلى تدهور خلايا الجسم، مثل مرض الزهايمر . يُساعد هذا العلاج جهاز المناعة الفطري، الذي يستجيب للعوامل البيئية التي يواجهها بالتمييز بين الخلايا الغريبة وخلايا الجسم. لذا، فإن الخلايا السرطانية التي تتكاثر بسرعة، أو خلايا الجسم التي تموت مُسببةً مشاكل فسيولوجية، لا تستهدفها المناعة عادةً بشكلٍ مباشر، لأنها في الأصل خلايا المريض نفسه. مع ذلك، تتميز الخلايا السرطانية بخصائص غير طبيعية، ويُظهر العديد منها مستضدات غير مألوفة . بعض هذه المستضدات غير مناسبة لنوع الخلية أو بيئتها. تستطيع الأجسام المضادة وحيدة النسيلة استهداف الخلايا السرطانية أو الخلايا غير الطبيعية في الجسم التي تُعتبر خلايا طبيعية، ولكنها تُسبب ضررًا للصحة.
تاريخ
تطورت العلاجات المناعية في سبعينيات القرن الماضي بعد اكتشاف بنية الأجسام المضادة وتطوير تقنية الهيبريدوما ، التي وفرت أول مصدر موثوق للأجسام المضادة وحيدة النسيلة . [ 6 ] [ 7 ] وقد أتاحت هذه التطورات استهداف الأورام بدقة في المختبر وفي الجسم الحي . أظهرت الأبحاث الأولية على الأورام الخبيثة أن العلاج بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة يحقق نجاحًا محدودًا وقصير الأمد في الغالب مع أورام الدم الخبيثة. [ 8 ] [ 9 ] كما كان لا بد من تصميم العلاج بما يتناسب مع كل مريض على حدة، وهو أمر غير عملي في البيئات السريرية الروتينية.
هناك أربعة أنواع رئيسية من الأجسام المضادة التي تم تطويرها، وهي: الأجسام المضادة الفأرية ، والأجسام المضادة الهجينة ، والأجسام المضادة المؤنسنة ، والأجسام المضادة البشرية. ويتم تمييز الأجسام المضادة من كل نوع عن طريق اللواحق الموجودة في اسمها.
فأري
كانت الأجسام المضادة العلاجية الأولية نظائر مشتقة من الفئران (اللاحقة -omab ). تتميز هذه الأجسام المضادة بما يلي: عمر نصف قصير في الجسم الحي (بسبب تكوين المعقدات المناعية )، وقدرة محدودة على اختراق مواقع الورم، وعدم كفاية استقطاب وظائف الخلايا المناعية المضيفة. [ 10 ] وقد حلت الأجسام المضادة الكيميرية والمؤنسنة محلها عمومًا في تطبيقات الأجسام المضادة العلاجية. [ 11 ] وقد أثبت فهم علم البروتينات أهميته في تحديد أهداف ورمية جديدة.
في البداية، تم الحصول على الأجسام المضادة للفئران بتقنية الهيبريدوما، والتي نال جيرن وكوهلر وميلشتاين جائزة نوبل بفضلها. إلا أن الاختلاف بين الجهاز المناعي للفئران والبشر أدى إلى فشل هذه الأجسام المضادة سريريًا، باستثناء بعض الحالات المحددة. وشملت المشاكل الرئيسية المرتبطة بالأجسام المضادة للفئران انخفاض تحفيز السمية الخلوية وتكوين معقدات بعد الإعطاء المتكرر، مما أدى إلى ردود فعل تحسسية خفيفة ، وأحيانًا صدمة تأقية . [ 10 ] وقد استُبدلت تقنية الهيبريدوما بتقنية الحمض النووي المؤتلف ، والفئران المعدلة وراثيًا ، وعرض العاثيات . [ 11 ]
هجين وبشري
لتقليل قدرة الأجسام المضادة الفأرية على إثارة استجابة مناعية (مهاجمة الجهاز المناعي للأجسام المضادة)، تم تعديل جزيئات الفئران هندسيًا لإزالة المحتوى المُثير للمناعة وزيادة الكفاءة المناعية. [ 10 ] وقد تحقق ذلك مبدئيًا من خلال إنتاج أجسام مضادة هجينة (اللاحقة -ximab) وأجسام مضادة مُؤنسنة (اللاحقة -zumab ). تتكون الأجسام المضادة الهجينة من مناطق متغيرة فأرية مُدمجة مع مناطق ثابتة بشرية. يؤدي أخذ تسلسلات جينية بشرية من السلسلة الخفيفة كابا والسلسلة الثقيلة IgG1 إلى أجسام مضادة بشرية بنسبة 65% تقريبًا. هذا يقلل من قدرتها على إثارة الاستجابة المناعية، وبالتالي يزيد من عمر النصف في المصل .
تُنتَج الأجسام المضادة المُؤنسنة عن طريق تطعيم مناطق شديدة التغير من فئران على نطاقات الأحماض الأمينية في الأجسام المضادة البشرية. ينتج عن ذلك جزيء ذو أصل بشري بنسبة 95% تقريبًا. ترتبط الأجسام المضادة المُؤنسنة بالمستضد بشكل أضعف بكثير من ارتباط الجسم المضاد أحادي النسيلة الأصلي من الفئران، مع انخفاضات مُبلغ عنها في الألفة تصل إلى عدة مئات من المرات. [ 12 ] [ 13 ] وقد تحققت زيادات في قوة ارتباط الجسم المضاد بالمستضد عن طريق إدخال طفرات في المناطق المُحددة للتكامل (CDR)، [ 14 ] باستخدام تقنيات مثل إعادة ترتيب السلاسل، وعشوائية المناطق المُحددة للتكامل، والأجسام المضادة ذات الطفرات داخل المناطق المتغيرة المُستحثة بواسطة تفاعل البوليميراز المتسلسل المُعرض للخطأ ، وسلالات الإشريكية القولونية المُطفرة، والطفرات الموجهة للموقع . [ 15 ]
الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية
تُنتَج الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية (اللاحقة -umab ) باستخدام الفئران المعدلة وراثيًا أو مكتبات عرض العاثيات ، وذلك بنقل جينات الغلوبولين المناعي البشري إلى جينوم الفأر وتطعيم الفأر المعدل وراثيًا ضد المستضد المطلوب، مما يؤدي إلى إنتاج الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المناسبة. [ 11 ] وبذلك، تتحول الأجسام المضادة الفأرية في المختبر إلى أجسام مضادة بشرية بالكامل. [ 3 ]
تُعبَّر السلاسل الثقيلة والخفيفة لبروتينات IgG البشرية بأشكال متعددة الأشكال (أنماط أليلية). يُعد النمط الأليلي لبروتين IgG البشري أحد العوامل العديدة التي تُسهم في الاستجابة المناعية. [ 16 ] [ 17 ]
الحالات المستهدفة
سرطان
يمكن استهداف الخلايا الخبيثة بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة للسرطان عبر آليات متعددة. راموسيروماب هو جسم مضاد بشري وحيد النسيلة مُعاد تركيبه، ويُستخدم في علاج الأورام الخبيثة المتقدمة. [ 18 ] في سرطان الغدد الليمفاوية لدى الأطفال، أظهرت دراسات المرحلتين الأولى والثانية تأثيرًا إيجابيًا لاستخدام العلاج بالأجسام المضادة. [ 19 ]
تُعدّ الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، المستخدمة لتعزيز الاستجابة المناعية المضادة للسرطان، استراتيجية أخرى لمكافحة السرطان في الحالات التي لا تستهدف فيها الخلايا السرطانية بشكل مباشر. وتشمل هذه الاستراتيجيات أجسامًا مضادة مُهندسة لحجب الآليات التي تُثبّط الاستجابات المناعية المضادة للسرطان، ونقاط التفتيش المناعية مثل PD-1 وCTLA-4 ( العلاج بنقاط التفتيش المناعية )، [ 20 ] وأجسامًا مضادة مُعدّلة لتحفيز تنشيط الخلايا المناعية. [ 21 ]
أمراض المناعة الذاتية
تشمل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المستخدمة في علاج أمراض المناعة الذاتية إنفليكسيماب وأداليموماب ، وهما فعالان في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي وداء كرون والتهاب القولون التقرحي لقدرتهما على الارتباط بعامل نخر الورم ألفا (TNF-α) وتثبيطه . [ 22 ] يثبط كل من بازيلكسيماب وداكليزوماب إنترلوكين -2 (IL-2) على الخلايا التائية المنشطة ، وبالتالي يساعدان في منع رفض زراعة الكلى الحاد. [ 22 ] يثبط أوماليزوماب الغلوبولين المناعي البشري E (IgE) وهو مفيد في علاج الربو التحسسي المتوسط إلى الشديد . [ 23 ]
مرض الزهايمر
مرض الزهايمر اضطراب عصبي تنكسي متفاقم ومتعدد الأوجه، مرتبط بالعمر، ويُعدّ سببًا رئيسيًا للخرف. [ 24 ] وفقًا لفرضية الأميلويد ، يؤدي تراكم ببتيدات بيتا أميلويد (Aβ) خارج الخلية في لويحات عبر تكوين قليل الوحدات إلى ظهور أعراض مميزة لمرض الزهايمر من خلال خلل في وظائف المشابك العصبية والتنكس العصبي. [ 25 ] من المعروف أن العلاج المناعي عبر إعطاء الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الخارجية (mAb) يُستخدم لعلاج العديد من اضطرابات الجهاز العصبي المركزي. في حالة مرض الزهايمر، يُعتقد أن العلاج المناعي يثبط تكوين قليل الوحدات من Aβ أو إزالة Aβ من الدماغ، وبالتالي يمنع السمية العصبية . [ 26 ]
مع ذلك، تُعدّ الأجسام المضادة وحيدة النسيلة جزيئات كبيرة، وبسبب الحاجز الدموي الدماغي ، فإن امتصاصها في الدماغ محدود للغاية، إذ يُقدّر أن جزيئًا واحدًا فقط من كل ألف جزيء من هذه الأجسام يعبر الحاجز. [ 26 ] لكن فرضية "المصرف المحيطي" تقترح آلية قد لا تحتاج فيها الأجسام المضادة وحيدة النسيلة إلى عبور الحاجز الدموي الدماغي. [ 27 ] لذا، تُجرى العديد من الدراسات البحثية استنادًا إلى محاولات فاشلة سابقة لعلاج مرض الزهايمر. [ 25 ]
مع ذلك، يمكن للقاحات المضادة لبروتين بيتا النشواني (Aβ) أن تعزز إزالة لويحات Aβ بواسطة الأجسام المضادة في نماذج الفئران المعدلة وراثيًا التي تحمل بروتينات طليعة النشواني (APP)، ويمكنها الحد من التدهور المعرفي. [ 24 ] يمكن للقاحات أن تحفز الجهاز المناعي على إنتاج أجسام مضادة خاصة به، في حالة مرض الزهايمر عن طريق إعطاء مستضد Aβ. [ 28 ] يُعرف هذا أيضًا بالعلاج المناعي النشط . هناك استراتيجية أخرى تُسمى العلاج المناعي السلبي . في هذه الحالة، تُنتج الأجسام المضادة خارجيًا في خلايا مُستزرعة وتُعطى للمريض على شكل دواء. في الفئران التي تُعبر عن بروتين APP، ثبت أن كلًا من التحصين النشط والسلبي بالأجسام المضادة لبروتين Aβ فعال في إزالة اللويحات، ويمكنه تحسين الوظيفة المعرفية. [ 25 ]
يوجد حاليًا علاجان معتمدان من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للأجسام المضادة لمرض الزهايمر، وهما أدكانيماب وليكانيماب . حصل أدكانيماب على موافقة سريعة، بينما حصل ليكانيماب على موافقة كاملة. [ 26 ] أُجريت العديد من التجارب السريرية باستخدام التحصين السلبي والفعال، وبعضها قيد التنفيذ، ومن المتوقع ظهور نتائجها خلال عامين. [ 25 ] [ 26 ] غالبًا ما يُستخدم هذان الدواءان في المراحل المبكرة من مرض الزهايمر. تسعى إحدى التجارب التي تختبر فورالوماب إلى تحديد ما إذا كان له فائدة في المراحل المتأخرة من المرض عن طريق تقليل التهاب الدماغ. [ 29 ] لا تزال الأبحاث وتطوير الأدوية الأخرى للتدخل المبكر والوقاية من مرض الزهايمر جارية. من أمثلة أدوية الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المهمة التي تم تقييمها أو تخضع للتقييم لعلاج مرض الزهايمر: بابينوزوماب ، سولانيزوماب ، غاوتينيروماب ، كرينيزوماب ، أدكانيماب ، ليكانيماب ، ودونانيماب . [ 26 ]
بابينوزوماب
بابينوزوماب ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة بشري مُضاد لبروتين بيتا النشواني (Aβ)، يستهدف الطرف الأميني (N-terminus) لهذا البروتين. أظهرت التجارب السريرية من المرحلة الثانية لبابينوزوماب على مرضى الزهايمر من الحالات الخفيفة إلى المتوسطة انخفاضًا في تركيز بروتين بيتا النشواني في الدماغ. مع ذلك، في المرضى الذين لديهم زيادة في حاملي جين البروتين الشحمي (APOE) e4، يترافق علاج بابينوزوماب أيضًا مع وذمة وعائية المنشأ ، [ 30 ] وهي حالة سامة للخلايا حيث يتعطل الحاجز الدموي الدماغي، مما يؤثر على المادة البيضاء نتيجة تراكم السوائل الزائدة من الشعيرات الدموية في الفراغات داخل وخارج الخلايا في الدماغ. [ 31 ]
في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية، أظهر دواء بابينوزوماب تأثيرًا إيجابيًا واعدًا على المؤشرات الحيوية لمرض الزهايمر، ولكنه لم يُظهر أي تأثير على التدهور المعرفي. لذلك، تم إيقاف استخدام بابينوزوماب بعد فشله في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية. [ 31 ]
سولانيزوماب
يستهدف سولانيزوماب ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لبروتين بيتا أميلويد (Aβ)، الطرف الأميني (N-terminus) لهذا البروتين. في المرحلتين الأولى والثانية من التجارب السريرية، أدى العلاج بسولانيزوماب إلى ارتفاع مستوى بروتين بيتا أميلويد في السائل النخاعي ، مما يشير إلى انخفاض تركيز لويحات هذا البروتين. إضافةً إلى ذلك، لم تُسجّل أي آثار جانبية ضارة. أظهرت المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لسولانيزوماب انخفاضًا ملحوظًا في التدهور المعرفي لدى مرضى الزهايمر الخفيف، ولكن ليس لدى مرضى الزهايمر الشديد. مع ذلك، لم يطرأ تغيير يُذكر على تركيز بروتين بيتا أميلويد، وكذلك على المؤشرات الحيوية الأخرى لمرض الزهايمر، بما في ذلك مستوى بروتين تاو المُفسفر ، وحجم الحصين. فشلت المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لسولانيزوماب لعدم إظهاره أي تأثير على التدهور المعرفي مقارنةً بالدواء الوهمي. [ 32 ]
ليكانيماب
ليكانيماب (BAN2401) هو جسم مضاد أحادي النسيلة بشري يستهدف بشكل انتقائي ألياف بروتين بيتا أميلويد القابلة للذوبان والسامة. [ 33 ] في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية، [ 34 ] أظهر ليكانيماب تباطؤًا بنسبة 27% في التدهور المعرفي بعد 18 شهرًا من العلاج مقارنةً بالدواء الوهمي. [ 35 ] [ 36 ] كما أفادت المرحلة الثالثة من التجارب السريرية أن تفاعلات متعلقة بالتسريب، وتشوهات تصويرية مرتبطة بالأميلويد، والصداع هي أكثر الآثار الجانبية شيوعًا لليكانيماب. في يوليو 2023، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ليكانيماب الموافقة الكاملة لعلاج مرض الزهايمر [ 37 ]، وأُطلق عليه الاسم التجاري ليكيمبي.
التجارب الوقائية
أدى فشل العديد من الأدوية في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية إلى بذل جهود للوقاية من مرض الزهايمر والتدخل المبكر لعلاج بدايته. يمكن استخدام العلاج السلبي بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لبروتين بيتا أميلويد (Aβ) كإجراء وقائي لتعديل مسار المرض قبل أن يتسبب في تلف دماغي واسع النطاق وظهور الأعراض. تجري حاليًا تجارب سريرية باستخدام علاج الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لمرضى يحملون عوامل خطر وراثية، ومرضى كبار السن الذين تظهر عليهم مؤشرات الإصابة بمرض الزهايمر. يشمل ذلك العلاج بالأجسام المضادة في مرض الزهايمر غير المصحوب بأعراض (A4)، ومبادرة الوقاية من الزهايمر (API)، ودراسة DIAN-TU. [ 27 ] ستختبر دراسة A4، التي تُجرى على كبار السن الذين تظهر عليهم مؤشرات الإصابة بمرض الزهايمر ولكن لا يحملون عوامل خطر وراثية، دواء سولانيزوماب في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية، كمتابعة لدراسات سابقة حول سولانيزوماب. [ 27 ] تركز دراسة DIAN-TU، التي انطلقت في ديسمبر 2012، على المرضى الشباب الذين يحملون طفرات جينية تُشكل عوامل خطر للإصابة بمرض الزهايمر. تستخدم هذه الدراسة دواءي سولانيزوماب وغوتينيروماب. أدى دواء غوتينيروماب، وهو أول جسم مضاد أحادي النسيلة بشري بالكامل يتفاعل بشكل تفضيلي مع لويحات بروتين بيتا أميلويد المتجمعة في الدماغ، إلى انخفاض ملحوظ في تركيز بروتين بيتا أميلويد في المرحلة الأولى من التجارب السريرية، مما منع تكوّن اللويحات وتراكمها دون التأثير على تركيزه في بلازما الدماغ. وتُجرى حاليًا تجارب سريرية من المرحلتين الثانية والثالثة. [ 27 ]
أنواع العلاج
العلاج الإشعاعي المناعي
العلاج المناعي الإشعاعي (RIT) هو استخدام أجسام مضادة فئرانية مرتبطة بمواد مشعة ضد مستضدات خلوية. تركز معظم الأبحاث على تطبيقها في علاج الأورام اللمفاوية ، نظرًا لحساسيتها الشديدة للإشعاع. وللحد من التعرض للإشعاع، تم اختيار الأجسام المضادة الفئرانية، لأن قدرتها العالية على تحفيز الاستجابة المناعية تعزز القضاء السريع على الورم. يُعد توسيتوموماب مثالًا على ذلك، ويُستخدم لعلاج سرطان الغدد اللمفاوية اللاهودجكينية.
العلاج بالأدوية الأولية للإنزيمات الموجهة بالأجسام المضادة
تعتمد المعالجة الدوائية الأولية بالإنزيمات الموجهة بالأجسام المضادة (ADEPT) على استخدام أجسام مضادة وحيدة النسيلة مرتبطة بالسرطان، والتي ترتبط بدورها بإنزيم مُنشِّط للدواء. يؤدي إعطاء عامل غير سام عن طريق الحقن الوريدي إلى تحويل الجسم المضاد إلى دواء سام، مما ينتج عنه تأثير سام للخلايا يمكن استهدافه للخلايا الخبيثة. إلا أن نجاح علاجات ADEPT سريريًا محدود. [ 38 ]
الأجسام المضادة المقترنة بالأدوية
الأجسام المضادة المرتبطة بالأدوية (ADCs) هي أجسام مضادة مرتبطة بجزيء دواء واحد أو أكثر. عادةً، عندما يلتقي الجسم المضاد المرتبط بالدواء بالخلية المستهدفة (مثل خلية سرطانية)، يتم إطلاق الدواء للقضاء عليها. العديد من هذه الأجسام المضادة لا تزال قيد التطوير السريري. اعتبارًا من عام 2016تمت الموافقة على عدد قليل منها.
العلاج بالجسيمات الشحمية المناعية
الليبوسومات المناعية هي ليبوسومات مرتبطة بالأجسام المضادة . يمكن لليبوسومات حمل الأدوية أو النيوكليوتيدات العلاجية ، وعند ارتباطها بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة، يمكن توجيهها ضد الخلايا الخبيثة. وقد استُخدمت الليبوسومات المناعية بنجاح في الجسم الحي لنقل جينات كابحة للأورام إلى الأورام، باستخدام جزء من جسم مضاد ضد مستقبل الترانسفيرين البشري . وقد تحقق توصيل الجينات إلى أنسجة محددة باستخدام الليبوسومات المناعية في أنسجة سرطان الدماغ والثدي. [ 39 ]
العلاج بنقاط التفتيش
تستخدم علاجات نقاط التفتيش الأجسام المضادة وتقنيات أخرى لتجاوز آليات الدفاع التي تستخدمها الأورام لكبح جهاز المناعة. تُعرف كل آلية دفاع بنقطة تفتيش. تجمع العلاجات المركبة بين الأجسام المضادة لكبح طبقات دفاعية متعددة. تشمل نقاط التفتيش المعروفة CTLA-4 الذي يستهدفه إيبيليموماب، و PD-1 الذي يستهدفه نيفولوماب وبيمبروليزوماب، بالإضافة إلى البيئة الدقيقة للورم. [ 20 ]
تمنع خصائص البيئة الدقيقة للورم ( TME) استقطاب الخلايا التائية إلى الورم. ومن بين هذه الآليات نيترة الكيموكين CCL2 ، الذي يحبس الخلايا التائية في النسيج الضام . كما تساعد الأوعية الدموية الورمية الأورام على استقطاب خلايا مناعية أخرى بشكل تفضيلي على حساب الخلايا التائية، ويعود ذلك جزئيًا إلى التعبير النوعي للخلايا البطانية عن FasL وETBR و B7H3 . ويمكن للخلايا النخاعية الأحادية والخلايا الورمية زيادة التعبير عن PD-L1 ، مدفوعًا جزئيًا بظروف نقص الأكسجين وإنتاج السيتوكينات، مثل IFNβ. ويمكن أن يؤثر الإنتاج غير الطبيعي للمستقلبات في البيئة الدقيقة للورم، مثل تنظيم المسار بواسطة IDO ، على وظائف الخلايا التائية بشكل مباشر وغير مباشر عبر خلايا مثل الخلايا التائية التنظيمية (T reg) . ويمكن تثبيط خلايا CD8 عن طريق تنظيم الخلايا البائية لأنماط الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم (TAM). تؤدي الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs) وظائف متعددة في بيئة الورم الدقيقة، وذلك جزئياً من خلال احتجاز الخلايا التائية بوساطة المصفوفة خارج الخلوية (ECM) واستبعاد الخلايا التائية المنظم بواسطة CXCL12 . [ 40 ]
الأجسام المضادة العلاجية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية
كان أول جسم مضاد أحادي النسيلة علاجي معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية هو دواء OKT3 (المعروف أيضًا باسم موروموناب) ، وهو دواء مضاد لرفض زراعة الأعضاء من نوع IgG2a CD3 خاص بالفئران، وذلك في عام 1986. وقد استُخدم هذا الدواء لعلاج متلقي زراعة الأعضاء الصلبة الذين أصبحوا مقاومين للستيرويدات . [ 41 ] تخضع مئات العلاجات حاليًا لتجارب سريرية ، ويركز معظمها على أهداف مناعية وأورام.
توسيتوموماب – بيكسار – 2003 – CD20
موغاموليزوماب – بوتيليجيو – أغسطس 2018 – CCR4
موكسيتوموماب باسودوتوكس – لوموكسيتي – سبتمبر 2018 – CD22
سيميبليماب – ليبتايو – سبتمبر 2018 – PD-1
بولاتوزوماب فيدوتين – بوليفي – يونيو 2019 – CD79B
وصلت الأجسام المضادة ثنائية التخصص إلى التطبيق السريري. في عام ٢٠٠٩، تمت الموافقة على الجسم المضاد ثنائي التخصص كاتوماكسوماب في الاتحاد الأوروبي [ ٤٢ ] [ ٤٣ ] ، ثم سُحب لاحقًا لأسباب تجارية. [ ٤٤ ] ومن بين الأجسام المضادة الأخرى أميفانتاماب ، وبليناتوموماب ، وتيكليستاماب ، وإيميسيزوماب . [ ٤٥ ]
الاقتصاد
منذ عام 2000، شهد سوق الأجسام المضادة وحيدة النسيلة العلاجية نموًا هائلاً. في عام 2006، استحوذت الأجسام المضادة العلاجية الخمسة الرئيسية في السوق، وهي بيفاسيزوماب ، وتراستوزوماب (كلاهما لعلاج الأورام)، وأداليموماب ، وإنفليكسيماب (كلاهما لعلاج أمراض المناعة الذاتية والالتهابية )، وريتوكسيماب ( لعلاج الأورام وأمراض المناعة الذاتية والالتهابية)، على 80% من الإيرادات. وفي عام 2007، كانت ثمانية من أفضل 20 دواءً من أدوية التكنولوجيا الحيوية مبيعًا في الولايات المتحدة عبارة عن أجسام مضادة وحيدة النسيلة علاجية. [ 46 ] وقد تم استيعاب هذا النمو السريع في الطلب على إنتاج الأجسام المضادة وحيدة النسيلة بشكل جيد من خلال تصنيعها على نطاق صناعي. [ 47 ]
مراجع
- 1 2 ياو إس، تشو واي، تشين إل (فبراير 2013). "تطورات في استهداف جزيئات الإشارة على سطح الخلية لتعديل المناعة" . مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 12 (2): 130-146 . doi : 10.1038/nrd3877 . PMC 3698571. PMID 23370250 .
- ↑ جانيواي، تشارلز ؛ بول ترافيرز؛ مارك والبرت؛ مارك شلومشيك (2001). علم المناعة البيولوجية؛ الطبعة الخامسة . نيويورك ولندن: جارلاند ساينس. ISBN 978-0-8153-4101-7.
- 1 2 جانواي كاليفورنيا جونيور ; وآخرون . (2005). علم الأحياء المناعي (الطبعة السادسة ). علوم جارلاند. رقم ISBN 978-0-443-07310-6.
- 1 2 باكستر د (ديسمبر 2007). "المناعة النشطة والسلبية، وأنواع اللقاحات، والمواد المساعدة، والترخيص" . طب العمل . 57 (8): 552-556 . doi : 10.1093/occmed/kqm110 . PMID 18045976 .
- ↑ مُعدّل من كارتر ب (نوفمبر 2001). "تحسين فعالية العلاجات القائمة على الأجسام المضادة للسرطان". مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 1 (2): 118-129 . doi : 10.1038/35101072 . PMID 11905803. S2CID 10169378 .
- ↑ بريدفيلد إف سي (فبراير 2000). "الأجسام المضادة وحيدة النسيلة العلاجية". لانسيت . 355 ( 9205): 735-740 . doi : 10.1016/S0140-6736(00)01034-5 . PMID 10703815. S2CID 43781004 .
- ↑ كولر، جي، وميلستين، سي (أغسطس 1975). "مزارع مستمرة من الخلايا المدمجة التي تفرز أجسامًا مضادة ذات خصوصية محددة مسبقًا". مجلة نيتشر . 256 (5517): 495-497 . Bibcode : 1975Natur.256..495K . doi : 10.1038/256495a0 . PMID: 1172191. S2CID : 4161444 .
- ↑ نادلر إل إم، ستاشينكو بي، هاردي آر، كابلان دبليو دي، بوتون إل إن، كوف دي دبليو، وآخرون . (سبتمبر 1980). "العلاج المصلي لمريض باستخدام جسم مضاد أحادي النسيلة موجه ضد مستضد مرتبط بسرطان الغدد الليمفاوية البشري". أبحاث السرطان . 40 (9): 3147-3154 . PMID 7427932 .
- ↑ ريتز ج، شلوسمان إس إف (يناير 1982). "استخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في علاج سرطان الدم وسرطان الغدد الليمفاوية" . مجلة الدم . 59 (1): 1-11 . doi : 10.1182/blood.V59.1.1.1 . PMID 7032624 .
- 1 2 3 ستيرن م، هيرمان ر (أبريل 2005). "نظرة عامة على الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في علاج السرطان: الحاضر والآفاق المستقبلية". مراجعات نقدية في علم الأورام/أمراض الدم . 54 (1): 11-29 . doi : 10.1016/j.critrevonc.2004.10.011 . PMID 15780905 .
- 1 2 3 هادسون بي جيه، سوريو سي (يناير 2003). "الأجسام المضادة المُهندسة". مجلة نيتشر الطبية . 9 (1): 129-134 . doi : 10.1038/nm0103-129 . PMID 12514726. S2CID 19243664 .
- ↑ كارتر ب، بريستا ل، جورمان س م، ريدجواي ج ب، هينر د، وونغ و ل، وآخرون . (مايو 1992). "تحويل جسم مضاد لـ p185HER2 إلى جسم بشري لعلاج السرطان لدى الإنسان" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 89 (10): 4285-4289 . Bibcode : 1992PNAS...89.4285C . doi : 10.1073 / pnas.89.10.4285 . PMC 49066. PMID 1350088 .
- ↑ بريستا إل جي، لاهر إس جيه، شيلدز آر إل، بورتر جيه بي، جورمان سي إم، فيندلي بي إم، جارديو بي إم (سبتمبر 1993). "أنسنة جسم مضاد موجه ضد الغلوبولين المناعي E" . مجلة علم المناعة . 151 (5): 2623-2632 . doi : 10.4049 / jimmunol.151.5.2623 . PMID 8360482. S2CID 904440 .
- ↑ تشوثيا سي، ليسك إيه إم، ترامونتانو إيه، ليفيت إم، سميث-جيل إس جيه، إير جي، وآخرون (1989). "تكوينات المناطق شديدة التغير في الغلوبولين المناعي". نيتشر . 342 ( 6252): 877-883 . Bibcode : 1989Natur.342..877C . doi : 10.1038/342877a0 . PMID 2687698. S2CID 4241051 .
- ↑ والدمان، ت. أ . (مارس 2003). "العلاج المناعي: الماضي والحاضر والمستقبل" . مجلة نيتشر ميديسين . 9 (3): 269-277 . doi : 10.1038/nm0303-269 . PMID 12612576. S2CID 9745527 .
- ↑ جيفيريس ر، ليفرانك إم بي (يوليو-أغسطس 2009). " أنماط الغلوبولين المناعي البشري: الآثار المحتملة على الاستمناع" . mAbs . 1 (4): 332-338 . doi : 10.4161/mabs.1.4.9122 . PMC 2726606. PMID 20073133 .
- ↑ تشابمان ك، بولين ن، كوني ل، ديمبستر م، أندروز ل، بايراموفيتش ج، وآخرون (2009). "التطوير ما قبل السريري للأجسام المضادة وحيدة النسيلة: اعتبارات استخدام الرئيسيات غير البشرية" . mAbs . 1 (5): 505–516 . doi : 10.4161/mabs.1.5.9676 . PMC 2759500. PMID 20065651 .
- ↑ فينيبوريدي أ، سينغ ب، راستوجي ر، عطالله ج ب، تيرجانيان ت (أكتوبر 2017). "تطور راموسيروماب في علاج السرطان - مراجعة للأدبيات". مجلة ممارسة الصيدلة في علم الأورام . 23 (7): 525-539 . doi : 10.1177/1078155216655474 . PMID 27306885. S2CID 21298489 .
- ↑ دي زوارت، في.، غوو، إس. سي.، ماير-وينتروب، إف. إيه. (يناير 2016). "العلاجات بالأجسام المضادة لسرطان الغدد الليمفاوية لدى الأطفال" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2016 (1) CD011181. doi : 10.1002 /14651858.cd011181.pub2 . PMC 8719646. PMID 26784573 .
- 1 2 شارما ب، أليسون جيه بي (أبريل 2015). "مستقبل علاج نقاط التفتيش المناعية". مجلة ساينس . 348 (6230): 56-61 . Bibcode : 2015Sci...348...56S . doi : 10.1126 /science.aaa8172 . PMID 25838373. S2CID 4608450 .
- ↑ ديمبكي دبليو سي، فينكل كيه، أوسيتشوسكي بي، ديل إس بي (مارس 2017). "أدوية الجيلين الثاني والثالث لعلاج الأورام المناعي - كلما زاد العدد كان ذلك أفضل؟". المجلة الأوروبية للسرطان . 74 : 55-72 . doi : 10.1016/j.ejca.2017.01.001 . PMID 28335888 .
- 1 2 رانج، إتش بي (2003). علم الأدوية . إدنبرة: تشرشل ليفينغستون. ص 241. ISBN 978-0-443-07145-4.
- ^ كوتولاس، سيرافيم كريسوفالانتيس؛ تسيوبرو، إيوانا؛ فوكا، إيفا؛ باتاكا، أثاناسيا؛ باباكوستا، ديسبوينا؛ بوربوديس ، كونستانتينوس (2022/01/26). "أوماليزوماب: الخيار الأمثل للمرضى الذين يعانون من الربو التحسسي الشديد" . مجلة الطب الشخصي . 12 (2): 165. دوى : 10.3390/jpm12020165 . ردمك 2075-4426 . بمك 8878072 . بميد 35207654 .
- 1 2 بول ر، دوديل ر، ستانجل م (مارس 2011). "العلاج القائم على الأجسام المضادة في مرض الزهايمر". رأي الخبراء في العلاج البيولوجي . 11 (3): 343-357 . doi : 10.1517/14712598.2011.552884 . PMID 21261567. S2CID 19375883 .
- 1 2 3 4 فان دايك، سي إتش (فبراير 2018). "الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة للأميلويد بيتا لعلاج مرض الزهايمر: المخاطر والآفاق الواعدة" . الطب النفسي البيولوجي . 83 (4): 311-319 . doi : 10.1016/j.biopsych.2017.08.010 . PMC 5767539. PMID 28967385 .
- 1 2 3 4 5 غو إكس، يان إل، تشانغ دي، تشاو واي (فبراير 2024). "العلاج المناعي السلبي لمرض الزهايمر" . مراجعات أبحاث الشيخوخة . 94 102192. doi : 10.1016/j.arr.2024.102192 . PMID 38219962 .
- 1 2 3 4 بانزا ف، سولفريزي ف، إمبيمبو ب ب، لوغروسكينو ج (أكتوبر 2014). "الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الموجهة ضد الأميلويد لعلاج مرض الزهايمر: هل وصلنا إلى نقطة اللاعودة؟". رأي الخبراء في العلاج البيولوجي . 14 (10): 1465-1476 . doi : 10.1517/14712598.2014.935332 . PMID 24981190. S2CID 26323381 .
- ↑ فان دايك، سي إتش (فبراير 2018). "الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة للأميلويد بيتا لعلاج مرض الزهايمر: المخاطر والآفاق الواعدة" . الطب النفسي البيولوجي . 83 (4): 311-319 . doi : 10.1016/j.biopsych.2017.08.010 . PMC 5767539. PMID 28967385 .
- ↑ هاميلتون، جون (30 مايو 2025). "هل يمكن لهذا البخاخ الأنفي إبطاء مرض الزهايمر؟ زوجان يساعدان العلماء في اكتشاف ذلك" . NPR . تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 مايو 2025 .
- ↑ جويل، أيوش (20 أغسطس 2013). "الوذمة الدماغية الوعائية" . radiopaedia.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 1 نوفمبر 2017 .
- 1 2 بانزا إف، فريساردي في، إمبيمبو بي بي، دونوفريو جي، بيتراروسا جي، سيريبا دي، وآخرون . (نوفمبر 2010). "بابينوزوماب: الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة للأميلويد لعلاج مرض الزهايمر". العلاج المناعي . 2 (6): 767-782 . دوى : 10.2217/imt.10.80 . بميد 21091109 .
- ↑ سبيرلينغ، آر. إيه.، دونوهيو، إم. سي.، رامان، آر.، رافي، إم. إس.، جونسون، ك.، ماسترز، سي. إل.، وآخرون . (سبتمبر 2023). "تجربة سولانيزوماب في المراحل ما قبل السريرية لمرض الزهايمر" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 389 (12): 1096-1107 . doi : 10.1056/NEJMoa2305032 . PMC 10559996. PMID 37458272 .
- ↑ لوغوفينسكي ف، ساتلين أ، لاي ر، سوانسون س، كابلو ج، أوسوالد ج، وآخرون . (أبريل 2016). "سلامة وتحمل BAN2401 - دراسة سريرية في مرض الزهايمر باستخدام جسم مضاد انتقائي لبروتين بيتا النشواني (Aβ) في البروتوفبريلات" . أبحاث وعلاج الزهايمر . 8 (1) 14. doi : 10.1186/s13195-016-0181-2 . PMC 4822297. PMID 27048170 .
- ↑ "دراسة لتأكيد سلامة وفعالية BAN2401 لدى المشاركين المصابين بمرض الزهايمر المبكر". بحث طبي من كيس . 25 مارس 2019. doi : 10.31525/ct1-nct03887455 . ISSN 2643-4652 . S2CID 242999976 .
- ↑ فان دايك سي إتش، سوانسون سي جيه، آيزن بي، باتمان آر جيه، تشين سي، جي إم، وآخرون . (يناير 2023). "ليكانيماب في المراحل المبكرة من مرض الزهايمر". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 388 (1): 9-21 . doi : 10.1056/NEJMoa2212948 . PMID 36449413 .
- ↑ "لقمبي | الزفوروم" . www.alzforum.org . تم الاسترجاع 2024-02-14 .
- ↑ مكتب المفوض (2023-07-07). "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تحوّل علاجًا جديدًا لمرض الزهايمر إلى الموافقة التقليدية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . تم الاسترجاع في 2024-02-14 .
- ↑ فرانسيس آر جيه، شارما إس كيه، سبرينغر سي، غرين إيه جيه، هوب-ستون إل دي، سينا إل، وآخرون . (سبتمبر 2002). "دراسة المرحلة الأولى للعلاج الدوائي الأولي الموجه بالأجسام المضادة (ADEPT) لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم المتقدم أو الأورام الأخرى المنتجة لمستضد السرطان المضغي (CEA)" . المجلة البريطانية للسرطان . 87 (6): 600-607 . doi : 10.1038/sj.bjc.6600517 . PMC 2364249. PMID 12237768 .
- ↑ كراوس، دبليو سي، بارك، جيه دبليو، كيربوتين، دي بي، هونغ، كيه، بنز، سي سي (2000). "العلاجات الناشئة القائمة على الأجسام المضادة لـ HER2 (ErbB-2/neu)". أمراض الثدي . 11 : 113-124 . doi : 10.3233/bd-1999-11110 . PMID 15687597 .
- ↑ جويس، جيه إيه، وفيرون، دي تي (أبريل 2015). "استبعاد الخلايا التائية، والامتياز المناعي، والبيئة الدقيقة للورم" . مجلة ساينس . 348 (6230): 74-80 . Bibcode : 2015Sci...348...74J . doi : 10.1126/science.aaa6204 . PMID 25838376. S2CID 11603692 .
- ↑ هوكس، إم. أ.، وايد، سي. إس.، وميليكان، دبليو. جيه. (1991). "موروموناب سي دي-3: مراجعة لعلم الأدوية، والحركية الدوائية، والاستخدام السريري في زراعة الأعضاء". العلاج الدوائي . 11 (1): 26-37 . doi : 10.1002/j.1875-9114.1991.tb03595.x . PMID 1902291. S2CID 25271222 .
- ↑ تشاميس ب، باتي د (2009). "الأجسام المضادة ثنائية التخصص لعلاج السرطان: هل هي بصيص أمل في نهاية النفق؟" . mAbs . 1 (6): 539-547 . doi : 10.4161/mabs.1.6.10015 . PMC 2791310. PMID 20073127 .
- ↑ لينكه ر، كلاين أ، سيميتز د (2010). " كاتوماكسوماب: التطوير السريري والاتجاهات المستقبلية" . mAbs . 2 (2): 129-136 . doi : 10.4161/mabs.2.2.11221 . PMC 2840231. PMID 20190561 .
- ↑ "Removab: سحب ترخيص التسويق في الاتحاد الأوروبي" (ملف PDF) . وكالة الأدوية الأوروبية . 10-07-2017.
- ↑ توليدو-ستواردو ك، ريبيرو سي إتش، غونزاليس-هيريرا إف، ماتيس دي جي، لو روي إم إس، ديتز-فارجاس سي، لاتوري واي، كامبوس الأول، غيرا واي، تيللو إس، فاسكيز-سايز الخامس، نوفوا بي، فيرينج إن، غونزاليس إم، رودريغيز-سيزا جي، فاسكيز جي، مينديز P، ألتاميرانو سي، مولينا إم سي (أكتوبر 2024). "الأجسام المضادة العلاجية في علم الأورام: نظرة عامة على علم الأدوية المناعية" . السرطان Immunol Immunother . 73 (12) 242. دوى : 10.1007/s00262-024-03814-2 . بمك 11448508 . بميد 39358613 .
- ↑ سكولنيك، ب. أ. (2009). "الأجسام المضادة وحيدة النسيلة: منظور تجاري" . الأجسام المضادة وحيدة النسيلة . 1 (2): 179-184 . doi : 10.4161/mabs.1.2.7736 . PMC 2725420. PMID 20061824 .
- ↑ كيلي ب (2009). "تصنيع تكنولوجيا إنتاج الأجسام المضادة وحيدة النسيلة: صناعة المعالجة الحيوية على مفترق طرق" . الأجسام المضادة وحيدة النسيلة . 1 (5): 443-452 . doi : 10.4161/mabs.1.5.9448 . PMC 2759494. PMID 20065641 .
روابط خارجية
- دليل إدارة السرطان: مبادئ العلاج الدوائي للأورام ( التسجيل مطلوب ) مؤرشف بتاريخ 15 مايو 2009 على موقع Wayback Machine
- علم المناعة
- الأجسام المضادة وحيدة النسيلة للأورام
- الأجسام المضادة وحيدة النسيلة
- الأدوية المضادة للفيروسات