الحركية الدوائية للبروجسترون

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 22 صور
الموسوعة الحرة

تتناول الحركية الدوائية للبروجسترون الديناميكا الدوائية والحركية الدوائية وطرق إعطاء البروجسترون المختلفة . [ 17 ] [ 18 ]

البروجسترون هو بروجستوجين طبيعي ومتطابق بيولوجيًا ، أو مُنشِّط لمستقبلات البروجسترون ، وهي الهدف البيولوجي للبروجستوجينات مثل البروجسترون الداخلي . [ 17 ] كما يمتلك البروجسترون نشاطًا مضادًا للمعادن القشرية ونشاطًا مثبطًا للستيرويدات العصبية ، بينما يبدو أنه يمتلك نشاطًا ضئيلًا أو معدومًا للجلوكوكورتيكويد أو مضادًا للأندروجين ، ولا يمتلك أي نشاط أندروجيني . [ 17 ] وبسبب نشاطه البروجستوجيني، فإن للبروجسترون تأثيرات وظيفية مضادة للإستروجين في بعض الأنسجة مثل الرحم وعنق الرحم والمهبل . [ 17 ] بالإضافة إلى ذلك، يمتلك البروجسترون تأثيرات مضادة للغدد التناسلية نظرًا لنشاطه البروجستوجيني، ويمكنه تثبيط الخصوبة وكبح إنتاج الهرمونات الجنسية . [ 17 ] يختلف البروجسترون عن البروجستينات ( البروجستوجينات الاصطناعية ) مثل أسيتات ميدروكسي بروجسترون ونوريثيستيرون ، مما يؤثر على الديناميكا الدوائية والحركية الدوائية بالإضافة إلى الفعالية والتحمل والسلامة . [ 17 ]

يمكن تناول البروجسترون عن طريق الفم ، أو المهبل ، أو الحقن في العضل أو الدهون ، من بين طرق أخرى. [ 17 ] كما يتوفر كل من حلقة البروجسترون المهبلية وجهاز البروجسترون الرحمي كمنتجات صيدلانية. [ 19 ] [ 20 ]

المستويات الطبيعية

يُستخدم البروجسترون كجزء من العلاج الهرموني التعويضي للأشخاص الذين يعانون من انخفاض مستويات البروجسترون، ولأسباب أخرى. وللمقارنة مع الظروف الفسيولوجية الطبيعية، تتراوح مستويات البروجسترون في المرحلة الأصفرية بين 4 و30  نانوغرام/مل، بينما تتراوح في المرحلة الجريبية بين 0.02 و0.9  نانوغرام/مل، وفي سن اليأس بين 0.03 و0.3  نانوغرام/مل، أما لدى الرجال فتتراوح بين 0.12 و0.3  نانوغرام/مل. [ 21 ] [ 22 ] خلال فترة الحمل، تتراوح مستويات البروجسترون في الأسابيع الأربعة إلى الثمانية الأولى  بين 25 و75  نانوغرام/مل، وترتفع عادةً إلى حوالي 140 إلى 200  نانوغرام/مل عند اكتمال الحمل. [ 23 ] [ 21 ] يبلغ إنتاج البروجسترون في الجسم في أواخر الحمل حوالي 250  ملغ يوميًا، ويصل 90% منه إلى الدورة الدموية للأم. [ 24 ]

مستويات البروجسترون الطبيعية لدى النساء

طرق الإعطاء

  • v
  • ت
  • هـ
الحركية الدوائية للبروجسترون حسب طريقة الإعطاء [ 9 ] [ 13 ]
طريقاستمارةجرعةC max (نانوغرام/مل)T max (ساعات)نصف ساعة​
شفويكبسولة200  ملغ4.3–11.72–2.5؟
تحت اللسانقرص [ أ ]100  ملغ13.51-46-7 تقريبًا
تعليق100  ملغ17.60.5–1؟
المهبلقرص [ أ ]100  ملغ10.96-713.7
كبسولة100  ملغ9.71-3؟
الحقن العضليمحلول زيتي50  ملغ14.38.7؟
100  ملغ1136.722.3
المحلول المائي [ ب ]100  ملغ4400.8814.3
الحقن تحت الجلدالمحلول المائي [ ب ]25  ملغ57.80.9213.1
50  ملغ1030.9217.2
100  ملغ235–3000.9217.2–17.6
  1. 1 2 اسم العلامة التجارية لوتينا.
  2. 1 2 يرتبط بجزيء آخر لزيادة قابلية الذوبان في الماء - البروجسترون لديه قابلية ذوبان ضئيلة في الماء بمفرده.
  • v
  • ت
  • هـ
الأشكال المتاحة من البروجسترون [ المصادر 1 ] [ أ ]
طريقاستمارةجرعةاسم العلامة التجاريةالتوافر [ ب ]
شفويكبسولة100، 200، 300  ملغبروميتريوم [ ج ]واسع الانتشار
قرص ( ممتد المفعول )200، 300، 400  ملغدوباجيست إس آر [ ج ]الهند
تحت اللسانجهاز لوحي10، 25، 50، 100  ملغلوتينا [ ج ]أوروبا [ د ]
عبر الجلدجل [ هـ ]1% (25  ملغ)بروجستوجيلأوروبا
المهبلكبسولة100، 200، 300  ملغيوتروجيستانواسع الانتشار
جهاز لوحي100  ملغإندومترين [ ج ]واسع الانتشار
جل4.8% (45.90  ملغ)كرينوني [ ج ]واسع الانتشار
تحميلة200، 400  ملغسيكلوجيستأوروبا
جرس10  ملغ/يوم [ f ]التسميد [ ج ]أمريكا الجنوبية [ ز ]
المستقيمتحميلة200، 400  ملغسيكلوجيستأوروبا
الرحماللولب الرحمي38  ملغبروجستاسيرتتم إيقاف إنتاجه
الحقن العضليمحلول زيتي2،  5،  10،  20،  25، 50،  100  ملغم/ملبرولوتون [ ج ]واسع الانتشار
معلق مائي12.5، 30، 100  ملغم/ملأغولوتين [ ج ]أوروبا [ ح ]
مستحلب5، 10، 25  ملغم/ملمستحلب ثنائي البروبيلتم إيقاف إنتاجه
ميكروسف.20، 100  ملغ/ملبروسفير [ ج ]المكسيك
تحت الجلدمحلول مائي ( حقن )25  ملغ/قارورةبرولوتكسأوروبا
زرع50، 100  ملغبرولوتون [ ج ]تم إيقاف إنتاجه
عن طريق الوريدمحلول مائي ( حقن )20  ملغ/ملبريمولوتتم إيقاف إنتاجه
المصادر والحواشي:
  1. ↑ لا يشمل هذا الجدول إلا المنتجات التي يكون فيها البروجسترون هو المكون النشط الوحيد.
  2. ↑ انظر أيضًا: البروجسترون (دواء) § التوافر
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 توجد أسماء تجارية أخرى.
  4. ↑ تحديداً في بولندا وأوكرانيا.
  5. ↑ للاستخدام الموضعي على الثديين؛ تأثير جهازي ضئيل.
  6. ↑ توفر حلقة واحدة من البروجسترون المهبلية 10 ملغ من البروجسترون كل يوم لمدة 3 أشهر.
  7. ↑ على وجه التحديد في تشيلي والإكوادور وبيرو.
  8. ↑ وبالتحديد جمهورية التشيك وسلوفاكيا.

تعتمد حركية البروجسترون الدوائية على طريقة إعطائه . الدواء مُعتمد على شكل كبسولات زيتية تحتوي على بروجسترون مُجزأ للإعطاء عن طريق الفم ، ويُطلق عليه "بروجسترون فموي مُجزأ" ("OMP") أو ببساطة "بروجسترون فموي". [ 41 ] كما يتوفر أيضًا على شكل تحاميل مهبلية أو شرجية ، وجل مهبلي ، ومحاليل زيتية للحقن العضلي ، ومحاليل مائية للحقن تحت الجلد ، وغيرها. [ 41 ] [ 13 ] [ 42 ]

تشمل طرق إعطاء البروجسترون الفموية ، والأنفية ، وعبر الجلد ، والمهبلية ، والمستقيمية ، والعضلية ، وتحت الجلدية ، والوريدية . [ 13 ] وقد وُجد أن البروجسترون الفموي أقل فعالية من البروجسترون المهبلي والعضلي من حيث الامتصاص (منخفض) ومعدل التخلص (سريع). [ 13 ] يتوفر البروجسترون المهبلي على شكل جل ، وحلقات ، وتحاميل . [ 13 ] تشمل مزايا البروجسترون المهبلي على الإعطاء الفموي التوافر الحيوي العالي ، وسرعة الامتصاص ، وتجنب عملية الأيض الأولى ، واستمرار تركيزه في البلازما، وتأثيره الموضعي على بطانة الرحم ، بينما تشمل مزايا البروجسترون المهبلي مقارنةً بالحقن العضلي سهولة الاستخدام وعدم وجود ألم في موضع الحقن . [ 13 ]

يُعدّ البروجسترون الأنفي، عند استخدامه كرذاذ أنفي، فعالاً في الوصول إلى المستويات العلاجية المطلوبة، ولم يُلاحظ أي تهيج أنفي، إلا أنه ارتبط بطعم غير مستساغ للرذاذ. [ 13 ] قد تكون طرق الإعطاء الشرجية والعضلية والوريدية غير ملائمة، خاصةً في العلاج طويل الأمد. [ 13 ] تتشابه مستويات البروجسترون في البلازما بعد الإعطاء المهبلي والشرجي على الرغم من اختلاف طرق الإعطاء، ويُعدّ الإعطاء الشرجي بديلاً للإعطاء المهبلي في حالات العدوى المهبلية ، والتهاب المثانة ، والولادة الحديثة ، أو عند استخدام وسائل منع الحمل الحاجزة . [ 13 ] قد يُحقق الحقن العضلي للبروجسترون مستويات أعلى بكثير من تركيزات المرحلة الأصفرية الطبيعية، والمستويات التي يتم الوصول إليها باستخدام طرق الإعطاء الأخرى. [ 13 ]

الإعطاء عن طريق الفم

القضايا المنهجية في الدراسات

لقد تعقدت معرفة الحركية الدوائية للبروجسترون الفموي بسبب استخدام تقنيات تحليلية معيبة . [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] عند تناول البروجسترون فمويًا، وبسبب عملية الأيض عند المرور الأول ، ترتفع مستويات مستقلباته بشكل كبير . [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] استخدمت معظم الدراسات السابقة طريقة تُعرف باسم المقايسة المناعية (IA) لقياس مستويات البروجسترون. [43] [44] [45 ] ومع ذلك ، فإن المقايسة المناعية بدون فصل كروماتوغرافي ( CS) تُظهر تفاعلية متقاطعة عالية ، ولا تستطيع التمييز بين البروجسترون ومستقلباته مثل الألوبريجنانولون والبريجنانولون . [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] ونتيجة لذلك، أفادت الدراسات التي قيّمت الحركية الدوائية للبروجسترون الفموي باستخدام التحليل المناعي بمستويات عالية خاطئة من البروجسترون ومعايير حركية دوائية غير دقيقة. [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]

أظهرت الدراسات المقارنة التي استخدمت طرقًا موثوقة ودقيقة، مثل كروماتوغرافيا السائل - مطياف الكتلة (LC-MS) والتحليل المناعي (IA) مع استخدام معايرة مناسبة، أن التحليل المناعي بدون معايرة يُبالغ في تقدير مستويات البروجسترون بمقدار 5 إلى 8 أضعاف. [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] لهذا السبب، يُعد استخدام طرق تحليل موثوقة أمرًا ضروريًا عند دراسة حركية البروجسترون الفموي، كما أن الإلمام بهذه المسائل المنهجية ضروري لفهم دقيق لحركية البروجسترون الفموي. [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] في المقابل، لا تنطبق هذه المسائل على طرق إعطاء البروجسترون عن طريق الحقن، مثل الإعطاء المهبلي والحقن العضلي، لأن هذه الطرق لا تخضع لعملية المرور الأول، وتتكون فيها مستويات منخفضة نسبيًا من مستقلبات البروجسترون. [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]

الامتصاص والتوافر البيولوجي والمستويات

التوافر الحيوي للبروجسترون عن طريق الفم منخفض للغاية. [ 46 ] وقد قيّمت الدراسات التي استخدمت الحقن العضلي التوافر الحيوي للبروجسترون الفموي عمومًا بأقل من 10%، [ 46 ] مع إشارة إحدى الدراسات إلى قيم تتراوح بين 6.2 و8.6%. [ 47 ] [ 12 ] ومع ذلك، فإن هذه القيم مبالغ فيها؛ فقد وجدت دراسة استخدمت تقنية كروماتوغرافيا السائل - مطياف الكتلة أن التوافر الحيوي للبروجسترون الفموي كان 2.4% فقط مقارنةً بهلام البروجسترون المهبلي. [ 1 ] علاوة على ذلك، لم تكن هذه النسبة مقارنةً بمعيار البروجسترون عن طريق الحقن العضلي، والذي يتمتع بتوافر حيوي أعلى بكثير من البروجسترون المهبلي. [ 48 ] [ 4 ] ويعود انخفاض التوافر الحيوي للبروجسترون الفموي إلى ضعف امتصاصه من الجهاز الهضمي وخضوعه لعملية أيض مكثفة ، مما يؤدي إلى تعطيله بشكل شبه كامل خلال مروره الأول عبر الكبد . [ 46 ] [ 49 ] نظرًا لانخفاض التوافر الحيوي للبروجسترون عند تناوله عن طريق الفم، يجب استخدام جرعات عالية جدًا منه لتحقيق مستويات ملحوظة في الدورة الدموية. [ 46 ] إضافةً إلى ذلك، يُصنع البروجسترون الفموي اليوم دائمًا من جزيئات دقيقة مُعلقة في الزيت. [ 46 ] [ 41 ] [ 48 ] [ 50 ] يُحسّن هذا من التوافر الحيوي للبروجسترون الفموي بشكل ملحوظ مقارنةً بالبروجسترون المطحون العادي، ويسمح باستخدامه بجرعات عملية. [ 46 ] عند استخدام مصطلح "البروجسترون الفموي"، فإن ما يُستخدم سريريًا، والذي يُشار إليه دائمًا تقريبًا، ما لم يُذكر خلاف ذلك، هو البروجسترون المُجزأ إلى جزيئات دقيقة مُعلق في الزيت . [ 46 ] [ 17 ] [ 43 ]

التفتيت الميكروني هو عملية تقليل متوسط ​​قطر جزيئات المادة الصلبة . [ 33 ] عند تفتيت البروجسترون، تصبح جزيئاته أصغر (أقل من 10  ميكرومتر في الغالب) وتزداد مساحة سطحه ، مما يعزز امتصاصه من الأمعاء . [ 46 ] [ 33 ] كما أن تعليق البروجسترون وإذابته جزئيًا [ 51 ] في زيت يحتوي على أحماض دهنية متوسطة إلى طويلة السلسلة يحسن التوافر الحيوي للبروجسترون عند تناوله عن طريق الفم. [ 17 ] [ 52 ] [ 53 ] البروجسترون مركب محب للدهون ، وقد طُرحت نظرية مفادها أن تعليقه في الزيت قد يحسن امتصاصه بواسطة الجهاز اللمفاوي ، مما يسمح لجزء منه بتجاوز المرور الأول عبر الكبد، وبالتالي تعزيز توافره الحيوي. [ 46 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] بالمقارنة مع البروجسترون المطحون العادي، زادت مستويات ذروة البروجسترون بعد جرعة فموية واحدة مقدارها 200 ملغ بمقدار 1.4 ضعف عند استخدام تقنية التجزئة الدقيقة، و1.2 ضعف عند تعليقه في الزيت، و3.2 ضعف عند الجمع بين التجزئة الدقيقة والتعليق في الزيت. [ 56 ] يُمتص البروجسترون الفموي المُجزأ دقيقًا والمعلق في الزيت بسرعة وبشكل شبه كامل من الأمعاء. [ 14 ] يوجد تباين كبير بين الأفراد في التوافر الحيوي للبروجسترون الفموي. [ 17 ] [ 12 ] نظرًا لعدم استخدام البروجسترون عن طريق الفم لعقود عديدة بسبب انخفاض توافره الحيوي (حتى طرح البروجسترون الفموي المُجزأ في كبسولات جيلاتينية مملوءة بالزيت عام 1980)، [ 48 ] فقد تم تطوير البروجستينات الفموية ( البروجستوجينات الاصطناعية ) ذات الاستقرار الأيضي المُحسّن والتوافر الحيوي العالي عن طريق الفم، وقد تم استخدامها سريريًا بدلاً من ذلك. [ 57 ] 

عند استخدام البروجسترون الفموي بالجرعات السريرية المعتادة، لا تُقاس إلا مستويات منخفضة جدًا منه باستخدام طرق موثوقة. [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] بعد تناول جرعات مفردة من البروجسترون الفموي، تم قياس ذروة مستويات البروجسترون بين 1.5 و2.4  نانوغرام/مل مع جرعة 100  ملغ، وبين 2.8 و4.7  نانوغرام/مل مع جرعة 200 ملغ، باستخدام تقنيات كروماتوغرافيا السائل - مطياف الكتلة (LC-MS)، وكروماتوغرافيا السائل - مطياف الكتلة الترادفي (LC-MS/MS)، والتحليل المناعي (IA) مع وجود حساس مناسب. [ 43 ] [ 58 ] [ 1 ] في إحدى هذه الدراسات، على الرغم من أن ذروة مستويات البروجسترون بلغت 2.2 نانوغرام/مل بعد جرعة مفردة مقدارها 100 ملغ من البروجسترون الفموي، إلا أن مستويات البروجسترون ظلت مرتفعة بشكل ملحوظ لأقل من 4 ساعات تقريبًا، وكان متوسط ​​مستويات البروجسترون على مدار 24 ساعة 0.14 نانوغرام/مل فقط . [ 45 ] [ 1 ] للمقارنة، تتراوح مستويات البروجسترون الطبيعية خلال المرحلة الأصفرية من الدورة الشهرية ، عند قياسها بتقنية LC-MS/MS، بين 6.7 و22.2 نانوغرام/مل. [ 59 ] عند استخدام تقنية IA وحدها لقياس مستويات البروجسترون مع البروجسترون الفموي، لوحظت مستويات ذروة أعلى بكثير، تتراوح بين 6.5 و10.2 نانوغرام/مل، وبين 13.8 و19.9 نانوغرام/مل، وبين 32.3 و49.8 نانوغرام/مل، بعد تناول جرعات مفردة مقدارها 100 و200 و300 ملغ على التوالي. [ 47 ] [ 12 ] حتى أن إحدى الدراسات القائمة على تقنية IA أفادت بمستويات قصوى للبروجسترون تتراوح بين 16 و626 نانوغرام/مل (بمتوسط ​​247 نانوغرام/مل) مع جرعة مفردة مقدارها 300 ملغ من البروجسترون الفموي. [ 60 ] [ 61 ]              

عند تناول البروجسترون عن طريق الفم مع الطعام بدلاً من تناوله على معدة فارغة، ترتفع مستويات البروجسترون القصوى والإجمالية بشكل ملحوظ. [ 8 ] [ 12 ] [ 7 ] وجدت دراسة باستخدام تقنية LC-MS/MS أنه عند  تناول 100 ملغ من البروجسترون عن طريق الفم خلال 30  دقيقة من بدء تناول وجبة غنية بالدهون، كانت مستويات البروجسترون القصوى أعلى بمقدار 2.6 ضعف، ومساحة المنحنى تحت التركيز أعلى بمقدار 1.8 ضعف مقارنةً بتناوله على معدة فارغة. [ 8 ] في دراسة أخرى، زادت مستويات البروجسترون القصوى بمقدار 5 أضعاف، ومساحة المنحنى تحت التركيز بمقدار ضعفين عند  تناول 200 ملغ من البروجسترون عن طريق الفم مع الطعام. [ 12 ] مع ذلك، استخدمت هذه الدراسة طريقة التحليل المناعي غير الموثوقة لتحديد كمية البروجسترون. [ ١٢ ] على الرغم من أن التوافر الحيوي للبروجسترون الفموي يزداد عند تناوله مع الطعام، إلا أن توافره الحيوي الإجمالي لا يزال منخفضًا، حتى عند قياسه باستخدام المقايسة المناعية. [ ١٨ ] وقد أشير إلى أن تحسن مستويات البروجسترون عند تناوله مع الطعام قد يعود إلى زيادة امتصاصه اللمفاوي، مما يسمح له بتجاوز عملية الاستقلاب الأولي جزئيًا. [ ١٢ ] [ ٤٦ ] [ ٥٤ ] [ ٥٥ ]

الإزالة والمدة

تم قياس مستويات البروجسترون عند تناوله عن طريق الفم باستخدام طريقة التحليل المناعي غير الموثوقة، حيث لوحظ ارتفاعها لمدة تتراوح بين 12 و24  ساعة. [ 1 ] [ 41 ] وبغض النظر عن طريقة التحليل، تصل مستويات البروجسترون إلى ذروتها بعد تناول جرعة من البروجسترون عن طريق الفم خلال حوالي ساعة إلى ثلاث  ساعات. [ 44 ] ويبلغ نصف عمر إزالة البروجسترون من الدورة الدموية فترة قصيرة جدًا تتراوح بين 3 و90  دقيقة. [ 14 ] وقد أشارت دراسات سابقة باستخدام التحليل المناعي إلى تقدير مبالغ فيه لنصف عمر إزالة البروجسترون عن طريق الفم، حيث قُدِّر بحوالي 16 إلى 18  ساعة. [ 41 ] في المقابل، أفادت دراسات لاحقة موثوقة باستخدام كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء - مطياف الكتلة الترادفي (HPLC-MS/MS) وطرق مماثلة، أن نصف عمر إزالة البروجسترون عند تناوله عن طريق الفم يتراوح بين 4.6 و5.2  ساعة، و9.98  ساعة عند تناوله مع الطعام. [ 7 ] [ 8 ] نظرًا لقصر عمر النصف ومدة تأثير البروجسترون الفموي، يمكن تناوله على جرعات مقسمة مرتين أو ثلاث مرات يوميًا. [ 41 ] [ 62 ] [ 63 ]

تأثير المرور الأول والستيرويدات العصبية

مستويات البروجسترون، والألوبيرغنانولون ، والبريجنانولون لدى النساء قبل انقطاع الطمث بعد جرعة واحدة من 200 ملغ من البروجسترون عن طريق الفم أو 400 ملغ من البروجسترون المهبلي (كتحميلة ) . [ 64 ] تم تحديد مستويات الألوبيرغنانولون والبريجنانولون باستخدام تقنية كروماتوغرافيا الغاز-مطياف الكتلة (GC-MS Tooltip )، بينما تم تحديد مستويات البروجسترون باستخدام المقايسة المناعية (IA Tooltip) مع الفصل الكروماتوغرافي عبر تقنية كروماتوغرافيا السائل-مطياف الكتلة (LC-MS Tooltip) . [ 64 ]

يُستقلب البروجسترون إلى ألوبيرغنانولون وبريغنانولون، وهما من الستيرويدات العصبية ومحفزات قوية لمستقبلات GABA A. [ 65 ] [ 66 ] يُحفز تحويل البروجسترون إلى هذه المستقلبات بواسطة إنزيمات 5α- و 5β-ريدوكتاز و 3α-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز ، ويحدث بشكل أساسي في الكبد ، ولكنه يحدث أيضًا في الأنسجة الصماء التناسلية والجلد والدماغ وأنسجة أخرى. [ 67 ] نظرًا لعملية الاستقلاب الأولية المكثفة للبروجسترون عند تناوله عن طريق الفم ، يتحول ما يقارب 80 إلى 90% أو أكثر من البروجسترون بسرعة إلى هذه المستقلبات، وبالتالي تتشكل كميات هائلة من هذه الستيرويدات العصبية وتنتشر في جميع أنحاء الجسم والدماغ. [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] لهذا السبب، تشمل الآثار الجانبية الشائعة للبروجسترون الفموي الدوخة، والنعاس، والتخدير، والإرهاق . [ 65 ] [ 66 ] يمكن أن تُسبب الجرعات الفموية والعضلية العالية من البروجسترون هذه التأثيرات المهدئة. [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] ومع ذلك، بالمقارنة مع البروجسترون الفموي، وُجد أن مستويات هذه الستيرويدات العصبية منخفضة جدًا مع طرق الحقن مثل البروجسترون المهبلي والعضلي. [ 64 ] [ 75 ] كما هو الحال مع التوافر الحيوي للبروجسترون الفموي، هناك تباين كبير بين الأفراد في تكوين ومستويات الألوبريجنانولون والبريجنانولون مع البروجسترون الفموي. [ 17 ] ونتيجة لذلك، قد يعاني بعض الأفراد من آثار مثبطة للجهاز العصبي المركزي بشكل كبير عند تناول البروجسترون عن طريق الفم، بينما قد يعاني آخرون من آثار طفيفة من هذا القبيل. [ 17 ]

مع تناول البروجسترون عن طريق الفم، يتواجد الألوبريجنانولون والبريجنانولون في الدورة الدموية بتراكيز أعلى من البروجسترون نفسه. [ 17 ] [ 64 ] تتميز هذه المستقلبات العصبية الستيرويدية للبروجسترون بعمر نصف بيولوجي قصير نسبيًا في الدورة الدموية . [ 76 ] [ 77 ] ونتيجة لذلك، تحدث ارتفاعات حادة وفوق المستوى الفسيولوجي في تراكيز الألوبريجنانولون والبريجنانولون، تليها انخفاضات حادة مع كل جرعة من البروجسترون عن طريق الفم. [ 69 ] [ 70 ] [ 64 ] وبالتالي، تتذبذب مستويات الستيرويدات العصبية بشكل كبير (على سبيل المثال، 15 ضعفًا في حالة الألوبريجنانولون) وبطريقة غير فسيولوجية مع العلاج بالبروجسترون عن طريق الفم. [ 69 ] [ 71 ] بالإضافة إلى ذلك، فإن تناول الطعام مع البروجسترون عن طريق الفم يزيد من امتصاصه بمقدار الضعف، وقد يؤدي ذلك أيضًا إلى زيادة تقلبات مستويات الستيرويدات العصبية، خاصةً إذا لم يكن تناول الطعام مع البروجسترون ثابتًا من جرعة إلى أخرى. [ 12 ]

على عكس الإعطاء عن طريق الفم، فإن إعطاء البروجسترون عن طريق الحقن ، كما هو الحال مع الإعطاء المهبلي، يتجنب تأثير المرور الأول، ولا يرتبط بمستويات أعلى من المستويات الفسيولوجية لمستقلبات الستيرويدات العصبية، ولا بارتفاعات أو تقلبات ملحوظة في مستويات الستيرويدات العصبية. [ 69 ] يمكن استخدام طرق الحقن بدلاً من الإعطاء عن طريق الفم لتجنب الآثار الجانبية المرتبطة بتقلبات الستيرويدات العصبية إذا ثبت أنها مشكلة. [ 71 ] [ 17 ] كما أن الجرعات المنخفضة من البروجسترون عن طريق الفم (مثل 100  ملغ/يوم) ترتبط أيضًا بانخفاض نسبي في تكوين مستقلبات الستيرويدات العصبية، وقد تساعد بالمثل في تخفيف هذه الآثار الجانبية. [ 17 ] بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن مثبط إنزيم 5α-ريدوكتاز ، دوتاستيريد ، الذي يمنع إنتاج الألوبريجنانولون (وليس البريجنانولون) من البروجسترون، يقلل من أعراض متلازمة ما قبل الحيض. [ 78 ]

يتحول البريغنينولون ، وهو مكمل غذائي يُباع بدون وصفة طبية ويُشابه البروجسترون ، بشكل كبير إلى ستيرويدات عصبية مثل الألوبريجنانولون والبريجنانولون عند تناوله عن طريق الفم، على غرار البروجسترون. [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] في المقابل، لم يُلاحظ هذا التحول عند استخدام البريغنينولون عبر الجلد. [ 82 ]

الفعالية والتأثيرات السريرية للبروجستيرون

بسبب الدراسات التي استخدمت تقنية الحقن داخل الجسم الهلامي، ساد اعتقاد خاطئ لسنوات عديدة بأن البروجسترون الفموي قادر على الوصول بسهولة إلى مستويات البروجسترون في المرحلة الأصفرية أو أعلى منها، وأن له تأثيرات بروجستيرونية كبيرة. [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] في الواقع، يبدو أن المستويات المنخفضة جدًا من البروجسترون عند تناوله فمويًا، كما تم قياسها بطرق موثوقة مثل كروماتوغرافيا السائل - مطياف الكتلة (LC-MS)، غير كافية لإحداث تأثيرات بروجستيرونية قوية. [ 45 ] [ 1 ] ويتضح ذلك من خلال ملاحظة زيادة خطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم عند دمج البروجسترون الفموي مع الإستروجين في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث ، على عكس معظم البروجستينات . [ 45 ] [ 1 ] تشير هذه النتيجة إلى أن الجرعات السريرية المعتادة من البروجسترون الفموي قد لا تكون كافية لتوفير حماية كاملة لبطانة الرحم. [ 45 ] [ 1 ] مع ذلك، وبالرغم من انخفاض مستويات البروجسترون التي يتم الوصول إليها، فإن الجرعات السريرية المعتادة من البروجسترون الفموي فعالة في منع فرط تنسج بطانة الرحم الناتج عن الإستروجين . [ 43 ] [ 44 ] من جهة أخرى، لا يُحدث البروجسترون الفموي تحولًا إفرازيًا كاملًا في بطانة الرحم، ويُعتبر غير مناسب للاستخدام في تقنيات الإنجاب المساعدة ، بينما يُعد البروجسترون المهبلي والعضلي فعالين. [ 83 ] [ 68 ] حتى جرعة 600  ملغ/يوم من البروجسترون الفموي، وهي جرعة عالية جدًا، لا تُحدث تغييرات كاملة في بطانة الرحم خلال المرحلة الأصفرية، [ 71 ]  على الرغم من أنه تم الإبلاغ عن استخدام جرعات من 300 إلى 600 ملغ/يوم من البروجسترون الفموي لدعم المرحلة الأصفرية في تقنيات الإنجاب المساعدة. [ 68 ] وقد أظهرت الأبحاث التي تناولت ما إذا كان للبروجسترون الفموي غير المُجزأ تأثيرًا مُولدًا للحرارة نتائج متضاربة في دراسات مختلفة. [ 84 ]

قد يُفسر انخفاض مستويات البروجسترون عند تناوله عن طريق الفم اختلاف خطر الإصابة بسرطان الثدي والجلطات الدموية الوريدية مقارنةً بالبروجستينات عند إضافتها إلى العلاج بالإستروجين لدى النساء بعد انقطاع الطمث. [ 45 ] تزداد هذه المخاطر مع البروجستينات، وهي ناهضات لمستقبلات البروجسترون تُشبه البروجسترون، ولكن وُجد أن البروجسترون الفموي يزيدها بشكل أقل أو لا يزيدها على الإطلاق. [ 44 ] [ 45 ] ونظرًا لأن الجرعات السريرية المعتادة من البروجسترون الفموي تُحقق مستويات منخفضة جدًا منه، ولأن العلاج بالبروجسترون بمستويات البروجسترون في المرحلة الأصفرية لم يُقيّم بشكل كافٍ في دراسات سريرية واسعة النطاق، فقد قيل إن فكرة اختلاف البروجسترون عن البروجستينات وعدم زيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي أو الجلطات الدموية الوريدية لا أساس لها من الصحة. [ 44 ] [ 45 ] [ 58 ] علاوة على ذلك، في غياب بيانات كافية تُخالف ذلك، من المعقول اعتبار البروجسترون، على الأقل مُكافئًا للبروجستينات، عامل خطر مُحتملًا لمثل هذه المُضاعفات. [ 44 ] [ 45 ] [ 58 ] في الواقع، تُشير الأبحاث ما قبل السريرية إلى دور مُسرطن للبروجسترون في الثدي ، [ 85 ] وقد لاحظت دراسة E3N الفرنسية ارتفاعًا ملحوظًا في خطر الإصابة بسرطان الثدي مع العلاج بالإستروجين والبروجسترون الفموي لدى النساء بعد انقطاع الطمث بعد تناوله لفترة طويلة (>5 سنوات). [ 44 ] [ 45 ] وهذا يتوافق مع التأثير التكاثري الضعيف للبروجسترون الفموي على الثديين، بحيث قد تكون هناك حاجة إلى فترة تعرض أطول لظهور زيادة في خطر الإصابة بسرطان الثدي. [ 44 ] [ 45 ]

تركيبة ذات إطلاق مستدام

تم تسويق تركيبة أقراص البروجسترون الفموي الميكروني ذات الإطلاق المستدام (المعروفة أيضًا باسم "البروجسترون الفموي الطبيعي الميكروني ذو الإطلاق المستدام" أو "NMP SR الفموي") في الهند تحت أسماء تجارية مثل Dubagest SR وGestofit SR وSusten SR وغيرها. [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] تتميز هذه التركيبة بإطلاق بطيء وسلس للبروجسترون على مدار 24 ساعة، ويبلغ نصف عمرها 18 ساعة. [ 86 ] [ 93 ] ينتج عن ذلك مستويات بروجسترون أكثر استقرارًا واستدامة، بالإضافة إلى تقليل الآثار الجانبية المرتبطة بالستيرويدات العصبية للبروجسترون الفموي، مثل التخدير. [ 86 ] [ 93 ]  

مستويات الهرمونات مع البروجسترون الفموي

الإدارة الفموية

تمت دراسة البروجسترون لاستخدامه عن طريق الإعطاء الفموي . [ 17 ] [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] وقد تم تسويق الدواء على شكل أقراص فموية تحت الأسماء التجارية Progesterone Lingusorbs وLutocylol وMembrettes وSyngestrets، على الرغم من أن هذه المنتجات لم تعد متوفرة. [ 105 ] [ 106 ] وقد وُصفت الجرعة السريرية للبروجسترون الفموي بأنها تتراوح بين 10 و50  ملغ/يوم، مقارنةً بـ 5 إلى 60  ملغ/يوم في حالة الحقن العضلي . [ 105 ]

تناول الدواء تحت اللسان

مستويات البروجسترون (P4) بعد تناول جرعة واحدة تحت اللسان (SL) من 50  أو 100  ملغ من البروجسترون في معلق لدى النساء. [ 107 ] [ 108 ]

يُستخدم بروجسترون على شكل أقراص دقيقة، يُسوّق تحت الاسم التجاري لوتينا، عن طريق الامتصاص تحت اللسان بالإضافة إلى الاستخدام المهبلي، وهو مُعتمد للاستخدام في بولندا وأوكرانيا . [ 109 ] قد يتوفر البروجسترون تحت اللسان أيضًا من الصيدليات المُتخصصة في تركيب الأدوية في دول مثل الولايات المتحدة . [ 110 ] يُستخدم البروجسترون تحت اللسان بجرعات تتراوح بين 50 و150 ملغ ثلاث إلى أربع مرات يوميًا. [ 109 ] [ 9 ] وُجد أن جرعة واحدة من لوتينا تحت اللسان مقدارها 100 ملغ تصل إلى متوسط ​​ذروة مستويات البروجسترون 13.5 نانوغرام/مل بعد ساعة إلى أربع ساعات، مع نصف عمر إطراح يتراوح بين 6 و7 ساعات تقريبًا. [ 109 ] [ 9 ]     

A number of other studies have also investigated the use of progesterone by sublingual administration.[111][112][113][108] Older studies have also explored sublingual progesterone.[114][115][116][117] A study of sublingual progesterone for luteal support in patients undergoing embryo transfer found that after sublingual administration of 50 or 100 mg progesterone dissolved in a 1 mL suspension, peak levels of progesterone were reached in 30 to 60 minutes and were on average 17.61 ± 3.78 ng/mL with the 100-mg dose.[111][112] However, the duration was short, with levels of less than 5 ng/mL at 6 hours, and re-administration had to be done two or three times per day for adequate circulating levels of progesterone to be maintained throughout the day.[111][112] Another study found that sublingual progesterone had to be administered at a dose of 400 mg every 8 hours to achieve circulating levels similar to those produced by 100 mg/day intramuscular progesterone.[111] One study administered 400 mg sublingual progesterone three times per day and achieved mean progesterone levels of 57.8 ± 37.4 ng/mL, which were similar to those produced by 50 mg/day intramuscular progesterone.[112]

Intranasal administration

Progesterone has been evaluated by the intranasal route, in the form of a nasal spray, in one study.[111][17][118][119] Progesterone levels were low and insufficient in terms of endometrial changes.[71]

Transdermal administration

لم تُجز إدارة الغذاء والدواء الأمريكية استخدام البروجسترون عبر الجلد . [ 120 ] [ 121 ] [ 58 ] وقد سعت العديد من شركات الأدوية إلى تطوير تركيبات بروجسترون عبر الجلد للاستخدام الجهازي، ولكن لم ينجح أي منها في نهاية المطاف في التطوير والطرح للاستخدام السريري. [ 122 ] ورغم عدم وجود تركيبات معتمدة من البروجسترون عبر الجلد للاستخدام الجهازي، إلا أن تركيبة جل موضعية من البروجسترون بتركيز 1% للاستخدام الموضعي على الثديين معتمدة لعلاج آلام الثدي تحت الاسم التجاري بروجيستوجيل في العديد من البلدان. ​​[ 123 ] [ 48 ] [ 124 ]

على الرغم من عدم وجود تركيبات معتمدة من البروجسترون عبر الجلد للاستخدام الجهازي، إلا أنه متوفر على شكل كريمات وجل من صيدليات متخصصة في تركيب الأدوية في بعض البلدان، كما يُباع بدون وصفة طبية في الولايات المتحدة. [ 120 ] [ 121 ] [ 58 ] وقد استخدمت آلاف النساء البروجسترون عبر الجلد كجزء من العلاج الهرموني لانقطاع الطمث في الولايات المتحدة وأوروبا. [120] ومع ذلك، فإن هذه المنتجات غير خاضعة للتنظيم ولم تخضع لاختبارات سريرية ، وغالبًا ما تكون المعلومات المتوفرة عن حركيتها الدوائية قليلة. [ 120 ] إضافةً إلى ذلك، قد يختلف امتصاص البروجسترون عبر الجلد اختلافًا كبيرًا من تركيبة إلى أخرى نظرًا لاختلاف مكوناتها بشكل واسع. [ 121 ] علاوة على ذلك ، فإن فعالية البروجسترون عبر الجلد على المستوى الجهازي في إحداث تأثيرات بروجستيرونية علاجية، والأهم من ذلك توفير حماية كافية لبطانة الرحم ضد الإستروجينات ، لا تزال موضع جدل. [ 120 ] [ 121 ]

تحتوي بعض منتجات البروجسترون عبر الجلد غير الخاضعة للرقابة على "مستخلص اليام البري" المشتق من نبات ديوسكوريا فيلوزا ، ولكن لا يوجد دليل على أن جسم الإنسان قادر على تحويل مكونه النشط ( ديوسجينين ، وهو الستيرويد النباتي الذي يتم تحويله كيميائياً لإنتاج البروجسترون صناعياً) [ 125 ] إلى بروجسترون. [ 126 ] [ 127 ]

الامتصاص والتوزيع

تم قياس مستويات البروجسترون باستخدام تقنية كروماتوغرافيا السائل - مطياف الكتلة الترادفي ( LC-MS/MS Tooltip ) أثناء العلاج بجرعة 200 ملغ/يوم من البروجسترون عن طريق الفم أو كريم البروجسترون عبر الجلد المتاح بدون وصفة طبية بجرعة 80 ملغ/يوم (Pro-Gest) لدى النساء بعد انقطاع الطمث. [ 58 ]  

تعتمد نفاذية الجلد لمركب ما على خصائصه الفيزيائية والكيميائية ، وخاصةً محبته للدهون ومحبته للماء . [ 17 ] [ 128 ] بشكل عام، كلما زادت المجموعات القطبية ، مثل مجموعات الهيدروكسيل ، الموجودة في الستيرويد، وبالتالي زادت محبته للماء وقلّت محبته للدهون، انخفضت نفاذيته للجلد. [ 17 ] [ 128 ] لهذا السبب، يتميز البروجسترون والإسترون بنفاذية جلدية عالية، بينما يتميز الإستراديول بنفاذية جلدية متوسطة، والإستريول والكورتيزول بنفاذية جلدية منخفضة. [ 17 ] تبلغ التوافر الحيوي عبر الجلد للبروجسترون عند تطبيقه على الثديين حوالي 10%. [ 122 ] [ 129 ] [ 130 ] [ 131 ] وهذا يُقارب التوافر الحيوي عبر الجلد للامتصاص العام للإستراديول والتستوستيرون، على الرغم من تطبيقه على مناطق جلدية أخرى. [ 122 ] [ 132 ] [ 133 ] [ 134 ] قد يؤثر موضع وضع البروجسترون عبر الجلد على امتصاصه. [ 121 ] لاحظت دراسة زيادة ملحوظة في مستويات البروجسترون في الدم بعد فترة وجيزة من استخدامه كمرهم عبر الجلد على الثديين، ولكن لم تُلاحظ هذه الزيادة عند استخدامه على مناطق أخرى كالفخذ أو البطن . [ 121 ]

بينما يدور الإستراديول في الدم بمستويات في نطاق البيكومولار (pg/mL)، يدور البروجسترون بتركيزات في نطاق النانومولار (ng/mL)، ويتطلب الوصول إلى هذه المستويات جرعة كبيرة نسبيًا. [ 135 ] [ 71 ] يُصنّع الجسم حوالي 25  ملغ من البروجسترون يوميًا في المتوسط ​​خلال المرحلة الأصفرية. [ 18 ] [ 111 ] [ 71 ] وقد زُعم أن هذه الكمية الكبيرة نسبيًا من حيث الوزن تتطلب استخدام حوالي 50% من مساحة الجسم كسطح امتصاص لتوصيل كمية مماثلة من البروجسترون، وذلك بناءً على آلية امتصاصه. [ 18 ] [ 111 ] ولذلك، لا يُمكن بسهولة تحقيق مستويات كافية من البروجسترون في الدم عن طريق الجلد، مما يجعل استخدام البروجسترون عبر الجلد غير عملي للعلاج الجهازي. [ 18 ] [ 111 ] [ 135 ] [ 71 ] وجدت الدراسات السريرية مستويات منخفضة جدًا من البروجسترون في الدم عند استخدام البروجسترون عبر الجلد، ويُعتقد أن هذه المستويات غير كافية لتوفير حماية لبطانة الرحم ضد الإستروجينات. [ 120 ] [ 121 ] يتراوح نطاق مستويات البروجسترون في الدم التي لوحظت في الدراسات السريرية مع تركيبات وجرعات مختلفة من البروجسترون عبر الجلد بين 0.38 و3.5  نانوغرام/مل. [ 48 ] [ 120 ]

على الرغم من رصد مستويات منخفضة جدًا من البروجسترون في الدم الوريدي عند استخدام البروجسترون عبر الجلد، فقد وُجدت مستويات عالية جدًا، بل وفوق المستويات الفسيولوجية الطبيعية بكثير، من البروجسترون في اللعاب والدم الشعيري بشكل غير متوقع . [ 120 ] [ 121 ] [ 136 ] في إحدى الدراسات، كانت مستويات البروجسترون في اللعاب والدم الشعيري أعلى بعشرة أضعاف ومئة ضعف على التوالي من مستوياته في الدم الوريدي. [ 120 ] [ 121 ] [ 136 ] تراوحت مستويات البروجسترون في اللعاب التي رُصدت بين 2.9 و2840  نانوغرام/مل. [ 48 ] تشير المستويات العالية من البروجسترون في اللعاب والدم الشعيري إلى أنه على الرغم من انخفاض مستويات البروجسترون في الدورة الدموية، إلا أنه قد يحدث توزيع جهازي للبروجسترون وتعرض كبير لبعض الأنسجة لهذا الهرمون عند استخدام البروجسترون عبر الجلد. [ 120 ] [ 121 ] [ 136 ] ومع ذلك، فقد أسفرت الدراسات السريرية القليلة التي قيّمت تأثيرات البروجسترون عبر الجلد على بطانة الرحم عن نتائج متباينة، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد ما إذا كان بإمكانه توفير حماية كافية لبطانة الرحم كجزء من العلاج الهرموني لانقطاع الطمث. [ 120 ] [ 121 ]

يُعطى البروجسترون عبر الجلد عادةً على شكل كريمات وهلامات مائية، وقد استخدمت الدراسات التي لوحظ فيها انخفاض مستويات البروجسترون في الدورة الدموية مع استخدام البروجسترون عبر الجلد هذه التركيبات. [ 120 ] [ 121 ] ووجدت إحدى الدراسات التي تناولت 100  ملغ/يوم من البروجسترون عبر الجلد على شكل هلام كحولي تركيزات عالية نسبيًا من البروجسترون في الدورة الدموية تتوافق مع مستويات المرحلة الأصفرية . [ 120 ] [ 121 ] وبلغت ذروة مستويات البروجسترون 8  نانوغرام/مل، وهي كافية نظريًا لتوفير الحماية لبطانة الرحم. [ 120 ] [ 121 ] وتشير هذه النتائج، على الرغم من أنها تستند إلى دراسة واحدة، إلى أن هلامات البروجسترون الكحولية قد تُنتج مستويات عالية نسبيًا من البروجسترون في الدورة الدموية. [ 120 ] [ 121 ] أحد التفسيرات المحتملة لهذا الاختلاف هو أن كريمات البروجسترون أكثر قابلية للذوبان في الدهون ، وقد يكون لها ميل للامتصاص في الطبقة الدهنية تحت الجلد. [ 121 ] في المقابل، فإن الجل الكحولي أكثر قابلية للذوبان في الماء ، وقد ينتشر بسرعة في الدورة الدموية الدقيقة للجلد، ثم إلى الدورة الدموية العامة. [ 121 ] مع ذلك، في دراسة أخرى بحثت في الحركية الدوائية للبروجسترون عبر الجلد باستخدام قاعدة محبة للماء ، أو محبة للدهون ، أو مستحلبة ، وُجد أنه في الحالات الثلاث، كان الوقت اللازم لبلوغ ذروة التركيز حوالي 4  ساعات، وكانت مستويات الدم الوريدي المُلاحظة منخفضة للغاية. [ 11 ]

مستويات عالية في اللعاب والدم الشعيري

استنادًا إلى المستويات المنخفضة جدًا من البروجسترون الملاحظة في الدم الوريدي عند استخدام البروجسترون عبر الجلد، خلص بعض الباحثين إلى أن البروجسترون عبر الجلد لا يُمتص جيدًا ولن يوفر حماية كافية لبطانة الرحم. [ 136 ] [ 121 ] ومع ذلك، على الرغم من انخفاض مستويات البروجسترون في الدورة الدموية، فقد وجدت الدراسات التي قاست مستويات البروجسترون في اللعاب و/أو الدم الشعيري عند استخدام البروجسترون عبر الجلد أنها مرتفعة بشكل كبير، بل وتفوق المستويات الفسيولوجية الطبيعية بكثير . [ 120 ] [ 121 ] [ 136 ] في إحدى الدراسات التي استخدمت كريمًا زيتيًا أو جلًا مائيًا، وُجد أن مستويات البروجسترون في اللعاب والدم الشعيري في أطراف الأصابع أعلى بحوالي 10 أضعاف و100 ضعف على التوالي من مستوياته في الدم الوريدي. [ 120 ] [ 136 ] كانت المستويات الدقيقة للبروجسترون من 4 إلى 12  نانوغرام/مل في اللعاب ومن 62 إلى 96  نانوغرام/مل في الدم الشعيري؛ وكانت النطاقات المرجعية للبروجسترون في اللعاب والدم الشعيري من مختبر مذكور من 0.75 إلى 2.5  نانوغرام/مل ومن 3.3 إلى 22.5  نانوغرام/مل للنساء قبل انقطاع الطمث في المرحلة الأصفرية ومن 0.12 إلى 1.0  نانوغرام/مل ومن 0.1 إلى 0.8  نانوغرام/مل للنساء بعد انقطاع الطمث، على التوالي. [ 120 ] [ 136 ] وبناءً على ذلك، تؤكد هذه البيانات توزيع البروجسترون إلى أنسجة معينة على الأقل عند استخدام البروجسترون عبر الجلد، على الرغم من انخفاض مستوياته في الدورة الدموية، وتشير إلى أنه لا يمكن بالضرورة استخدام مستويات البروجسترون في الدم الوريدي كمؤشر على تعرض الأنسجة للبروجسترون عند استخدام هذه الطريقة. [ 120 ] [ 121 ] توفر هذه النتائج تفسيرًا محتملاً لكيفية رصد بعض الدراسات لتغيرات مضادة للتكاثر وضمورية في بطانة الرحم عند استخدام البروجسترون عبر الجلد. [ 136 ] [ 121 ] ومع ذلك، لم يتم إثبات ارتفاع مستويات البروجسترون في بطانة الرحم عند استخدام البروجسترون عبر الجلد. [ 121 ]

أُثيرت مخاوف بشأن استخدام البروجسترون عبر الجلد، إذ أن تأثيرات هذه المستويات العالية من البروجسترون في الأنسجة غير معروفة، وبالتالي لم يُستبعد احتمال حدوث آثار جانبية. [ 120 ] وقد اقتُرح رصد مستويات البروجسترون في اللعاب لدى النساء اللواتي يستخدمن البروجسترون عبر الجلد، وتعديل الجرعة حسب الحاجة، كوسيلة محتملة للمساعدة في الوقاية من الآثار الجانبية المحتملة. [ 120 ]

إن الآلية التي ينتج بها البروجسترون عبر الجلد، سواءً كان على شكل كريم أو جل مائي، مستويات عالية جدًا في اللعاب والدم الشعيري، على الرغم من انخفاض مستوياته في الدورة الدموية، لا تزال غير مفهومة تمامًا. [ 120 ] ومع ذلك، فقد طُرحت فرضيتان على الأقل. [ 121 ] [ 137 ] وُجد أن الهرمونات الستيرويدية، بما في ذلك البروجسترون، تُنقل بواسطة خلايا الدم الحمراء بالإضافة إلى بروتينات ناقلة في المصل مثل الألبومين ، والغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية ، والغلوبولين الرابط للكورتيكوستيرويد ، وقد تصل نسبة الهرمونات الستيرويدية الموجودة في خلايا الدم الحمراء إلى ما بين 15 و35% من إجمالي محتوى الهرمونات الستيرويدية في الدم الكامل. [ 121 ] ووفقًا لهذه الفرضية، تتكون تراكيز موضعية عالية جدًا من البروجسترون في الشعيرات الدموية الجلدية بعد التطبيق عبر الجلد، ويتم امتصاصها بواسطة خلايا الدم الحمراء. [ 121 ] يتميز كل من زمن انتقال خلايا الدم الحمراء من الشعيرات الدموية وإطلاق الهرمونات الستيرويدية منها بالسرعة الفائقة، لذا يُقترح أن البروجسترون ينتقل عبر الدورة الدموية إلى الأنسجة بواسطة خلايا الدم الحمراء دون أن يتاح له الوقت الكافي للتوازن مع الدم الجهازي. [ 121 ] قد يُفسر هذا انخفاض مستويات البروجسترون في الدم الوريدي على الرغم من ارتفاعها الشديد في دم الشعيرات الدموية واللعاب. [ 121 ] مع ذلك، قيّمت إحدى الدراسات مستويات البروجسترون في خلايا الدم الحمراء باستخدام البروجسترون عبر الجلد، ووجدت أنها ارتفعت بشكل ملحوظ، لكنها لا تزال منخفضة للغاية. [ 121 ] مع ذلك، ووفقًا لمؤلفين آخرين، "على الرغم من أن الباحثين في تلك الدراسة خلصوا إلى أن مستويات البروجسترون في خلايا الدم الحمراء كانت منخفضة جدًا بحيث لا تُعدّ مهمة في توصيل البروجسترون إلى الأنسجة المستهدفة، إلا أنه ينبغي إدراك أن حتى الكميات الصغيرة من البروجسترون التي تمتصها خلايا الدم الحمراء قد تكون مهمة لأن زمن انتقال خلايا الدم الحمراء من الشعيرات الدموية سريع جدًا. [...] ومع ذلك، لم يُدرس دور خلايا الدم الحمراء في نقل الهرمونات الستيرويدية بشكلٍ كافٍ، ومثل هذه الدراسات ضرورية." [ 121 ]

أظهرت دراسة مخبرية باستخدام جلد الخنزير وعدة تركيبات من البروجسترون عبر الجلد أن كميات ضئيلة فقط من البروجسترون تخترق الجلد، ولكن لوحظ توزيع ملحوظ للبروجسترون في أنسجة الجلد. [ 137 ] ووفقًا للباحثين، تشير النتائج إلى أن الدورة اللمفاوية في الجلد قد تفسر التوزيع الجهازي للبروجسترون عبر الجلد. [ 137 ]

الأيض والإخراج

إنزيم 5α-ريدوكتاز هو إنزيم رئيسي يشارك في استقلاب البروجسترون، ومن المعروف أنه يُفرز بكميات كبيرة في الجلد. [ 138 ] [ 121 ] لهذا السبب، يُعتقد أن سرعة استقلاب البروجسترون بواسطة إنزيم 5α-ريدوكتاز قد تُفسر انخفاض مستويات البروجسترون في الدورة الدموية الناتج عن التطبيق عبر الجلد. [ 121 ] وقد أشارت الدراسات إلى أن 80% من البروجسترون عند إعطائه عبر الجلد يتم استقلابه في الجلد، بينما لا يتجاوز حاجز الجلد سوى 20% منه. [ 139 ] [ 140 ] في هذا السياق، وجدت دراسة أجريت على البروجسترون المُشعّ أن إفراز البريغنانيديول المُختزل بواسطة 5β كان أعلى بثمانية أضعاف من إفراز الألوبريجنانيديول المُختزل بواسطة 5α عند إعطاء البروجسترون وريديًا ، بينما كان إفراز الألوبريجنانيديول أعلى قليلًا من إفراز البريغنانيديول عند استخدام البروجسترون عبر الجلد. [ 141 ] يبدو أن نواتج أيض البروجسترون في الجلد لا تمتلك أي نشاط هرموني. [ 139 ] بالإضافة إلى إنزيم 5α-ريدوكتاز، تقوم إنزيمات أخرى، مثل 20α-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز ، باستقلاب البروجسترون في الجلد. [ 138 ] يعمل البروجسترون و/أو نواتج أيضه ​​مثل 5α-ديهيدروبروجسترون كمثبطات لإنزيم 5α-ريدوكتاز ومثبطات لإنزيمات 3α- و 3 β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز في الجلد. [ 138 ]

من جهة أخرى، شككت أبحاث أخرى في فكرة استقلاب البروجسترون بكفاءة عالية في الجلد. [ 121 ] فقد أفادت إحدى الدراسات أن استخدام البروجسترون عبر الجلد في جل كحولي أدى إلى ارتفاع مستويات البروجسترون في الدورة الدموية. [ 121 ] يشير هذا إلى أن التركيبة، وليس الاستقلاب، قد تكون العامل المحدد الرئيسي للتوافر الحيوي للبروجسترون عبر الجلد. [ 121 ] قيّمت دراسة مستويات جلوكورونيد البريغنانيديول في البول ، وهو المستقلب الرئيسي للبروجسترون، ووجدت أنه على الرغم من ارتفاع مستويات البروجسترون في الدورة الدموية ومستويات جلوكورونيد البريغنانيديول في البول بعد العلاج بالبروجسترون عبر الجلد، إلا أن مستويات كليهما ظلت ضمن نطاق المرحلة الجريبية ، وبالتالي كانت منخفضة للغاية. [ 121 ] وجدت دراسة حالة أن مثبط إنزيم 5α-ريدوكتاز، فيناسترايد، لم يرفع مستويات البروجسترون في الدم أو مستويات غلوكورونيد البريغنانيديول في البول الناتجة عن استخدام البروجسترون عبر الجلد. [ 121 ] وبالمثل، وجدت دراسة أخرى أن مثبط إنزيم 5α-ريدوكتاز ، دوتاسترايد، أدى إلى ارتفاع طفيف فقط في مستويات البروجسترون مع استخدام البروجسترون عبر الجلد. [ 142 ] [ 143 ] [ 144 ] [ 48 ] وأخيرًا، يُعد إنزيم 5α-ريدوكتاز أيضًا إنزيمًا رئيسيًا يشارك في استقلاب التستوستيرون ، ومع ذلك، فإن التستوستيرون عبر الجلد معتمد للعلاج التعويضي بالأندروجين، وهو فعال للغاية في رفع مستويات التستوستيرون. [ 145 ]

فيما يتعلق بالتخلص من الدواء ، وجدت دراسة بحثت في الحركية الدوائية للبروجسترون عبر الجلد باستخدام قاعدة محبة للماء أو محبة للدهون أو مستحلبة أن نصف عمر التخلص في الحالات الثلاث كان في نطاق 30 إلى 40  ساعة. [ 11 ]

الفعالية السريرية الجهازية

أُجريت سبع دراسات على الأقل لتقييم البروجسترون عبر الجلد. [ 120 ] [ 121 ] في هذه الدراسات، استُخدمت تركيبات مختلفة من البروجسترون عبر الجلد، بما في ذلك الكريمات والجل المائي (الأسماء التجارية: Pro-Gest، وProgestelle، وPro-Femme، بالإضافة إلى التركيبات المركبة)، بأحجام عينات مختلفة (من 6 إلى 40 مشاركًا)، وبجرعات مختلفة (من 15 إلى 80  ملغ يوميًا)، ولفترات علاج مختلفة (من 1.4 إلى 24  أسبوعًا). [ 120 ] [ 121 ] تم تقييم مستويات البروجسترون في الدم الوريدي والإبلاغ عنها في خمس من الدراسات، وكانت جميعها منخفضة ولم تتجاوز 3.5  نانوغرام/مل. [ 120 ] [ 121 ] من المقبول عمومًا أن مستويات البروجسترون البالغة 5  نانوغرام/مل ضرورية لتثبيط الانقسام الخلوي وتحفيز التغيرات الإفرازية في بطانة الرحم، [ 120 ] على الرغم من أن بعض الباحثين قد اختلفوا مع هذا الرأي. [ 121 ] تم تقييم تأثيرات البروجسترون عبر الجلد على بطانة الرحم في ثلاث من الدراسات عن طريق خزعة بطانة الرحم، وكانت النتائج متباينة. [ 120 ] [ 121 ] في إحدى الدراسات، لم يُلاحظ أي تأثير؛ وفي دراسة أخرى، لوحظت تأثيرات مضادة للتكاثر ؛ وفي الدراسة الأخيرة، لوحظت حالة ضمور ، ولكن فقط لدى 28 من أصل 40 امرأة (70%). [ 120 ] [ 121 ] تم الإبلاغ عن مستويات البروجسترون في الدورة الدموية بأقل من 3.5  نانوغرام/مل في الدراسة الأولى، ومنخفضة ومتغيرة بشكل كبير في الدراسة الثانية، ولم يتم الإبلاغ عنها في الدراسة الثالثة. [ 120 ] [ 121 ] علاوة على ذلك، كانت مدة الدراسة التي لم يُلاحظ فيها أي تأثير قصيرة، إذ لم تتجاوز  أسبوعين، بينما يلزم فترة علاج أطول تتراوح بين 4 و6  أسابيع لإحداث تغييرات في بطانة الرحم. [ 120 ] [ 121 ] وقد أشير أيضًا إلى أن جرعة الإستروجين المستخدمة ربما لم تكن كافية لتحضير بطانة الرحم بشكل مناسب لعمل البروجسترون. [ 121 ] وبناءً على ذلك، يلزم إجراء المزيد من الدراسات لتحديد التأثير الوقائي للبروجسترون عبر الجلد على بطانة الرحم بشكل كافٍ. [ 120 ]

تطبيق موضعي على الثديين

لا ينبغي مساواة استخدام البروجسترون عبر الجلد بهدف العلاج الجهازي بالعلاج الموضعي. [ 48 ] وقد وُجد أن موضع وضع البروجسترون عبر الجلد يؤثر بشكل كبير على امتصاصه . [ 121 ] عند وضع البروجسترون عبر الجلد على الثديين ، لوحظت تراكيز عالية داخل أنسجة الثدي. [ 122 ] في إحدى الدراسات، لوحظ ارتفاع في مستويات البروجسترون الموضعية في الثدي بمقدار 3 إلى 5 أضعاف عند  استخدام 50 ملغ من البروجسترون عبر الجلد في جل كحولي/مائي على كل ثدي لدى النساء قبل انقطاع الطمث. [ 122 ] [ 129 ] [ 146 ] وفي دراسة أخرى، تم قياس ارتفاع في تركيزات البروجسترون الموضعية في الثديين بمقدار 70 إلى 110 أضعاف عند استخدام جل مائي كحولي على الثديين لدى النساء قبل انقطاع الطمث. [ 147 ] [ 148 ] لاحظت إحدى الدراسات زيادة ملحوظة في مستويات البروجسترون في الدم عند استخدامه كمرهم موضعي على الثديين، ولكن ليس عند استخدامه على مناطق أخرى كالفخذ أو البطن . [ 121 ] مع ذلك، لم تلاحظ دراستان أخريان أي زيادة واضحة في مستويات البروجسترون في الدم عند استخدامه عبر الجلد على الثديين. [ 147 ] [ 129 ] بناءً على التوافر الحيوي للبروجسترون عبر الجلد بنسبة 10% عند استخدامه على الثديين، فإن  جرعة 50 ملغ من البروجسترون عند استخدامها عبر الجلد قد تؤدي إلى تركيز موضعي للبروجسترون في الثديين يعادل 5  ملغ. [ 122 ] [ 146 ]

على الرغم من أن البروجسترون عبر الجلد غير معتمد للاستخدام في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث أو كدواء جهازي، إلا أنه مسجل في بعض البلدان تحت الاسم التجاري بروجستوجيل على شكل جل بتركيز 1% (10  ملغ/غ) للاستخدام الموضعي المباشر على الثديين لعلاج آلام الثدي قبل الحيض . [ 123 ] [ 48 ] [ 131 ] وقد أظهرت الدراسات السريرية أن هذا الدواء يثبط تكاثر خلايا الثدي الظهارية الناتج عن هرمون الإستروجين ، وأنه فعال للغاية في علاج أمراض الثدي الحميدة ، ويقلل بشكل ملحوظ من تكتلات الثدي ، ويخفف بشكل شبه كامل من آلام الثدي وحساسيته لدى النساء المصابات بهذه الحالة. [ 48 ] [ 122 ] [ 129 ] [ 131 ] في المقابل، وُجد أن البروجسترون عبر الجلد غير فعال تقريبًا في علاج أمراض الثدي الليفية الكيسية ، وأكياس الثدي ، وأورام الثدي الليفية الغدية ، بينما وُجد أن البروجستينات الفموية فعالة بشكل ملحوظ. [ 122 ] قد تُعزى فعالية البروجسترون وغيره من البروجستوجينات في علاج اضطرابات الثدي إلى تأثيراتها المضادة للإستروجين في الثديين. [ 122 ] [ 129 ]

الإعطاء عن طريق المهبل

 مستويات البروجسترون بعد استخدام تحميلة مهبلية واحدة من البروجسترون بجرعة 25 أو 50 أو 100 ملغ لدى النساء في سن ما قبل انقطاع الطمث اللاتي لديهن فترة إباضة. [ 149 ]

يتوفر البروجسترون للإعطاء المهبلي على شكل كبسولات (يوتروجيستان)، وجل (كرينون، بروشيف)، وتحاميل (سيكلوجيست)، وأقراص / حشوات (إندومترين، لوتينوس)، وحلقات (فيرترينج، بروجيرينج). [ 150 ] [ 151 ] [ 152 ] بالإضافة إلى ذلك، تم إعطاء كبسولات البروجسترون الميكرونية عن طريق الفم مهبليًا بنجاح. [ 153 ]

تتراوح التوافر الحيوي لتحاميل البروجسترون المهبلية الميكرونية بين 4 و8%. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] ويكون امتصاص البروجسترون المهبلي أقل لدى النساء بعد انقطاع الطمث المصابات بضمور المهبل . [ 149 ] بعد إعطاء تحميلة واحدة من  البروجسترون المهبلي بتركيز 25 أو 50 أو 100 ملغ، بلغت مستويات البروجسترون في الدورة الدموية ذروتها خلال ساعتين إلى ثلاث  ساعات، وكانت 7.27 ± 2.8  نانوغرام/مل، و8.84 ± 3.14  نانوغرام/مل، و9.82 ± 9.8  نانوغرام/مل على التوالي. [ 149 ] بعد بلوغ ذروة التركيز، انخفضت مستويات البروجسترون تدريجيًا، بنصف عمر إطراح يتراوح بين 6 و12  ساعة. [ 149 ] كانت مستويات البروجسترون أقل من 3  نانوغرام/مل لجميع الجرعات الثلاث بعد 24  ساعة. [ 149 ] وخلص الباحثون إلى أن  جرعتي 25 و50 ملغ مناسبتان للإعطاء ثلاث مرات يوميًا، بينما  جرعة 100 ملغ مناسبة للإعطاء مرتين يوميًا. [ 149 ]

تبلغ التوافر الحيوي لهلام البروجسترون المهبلي حوالي 40 ضعفًا مقارنةً بالبروجسترون الفموي. [ 154 ] [ 1 ] لا يبدو أن التوافر الحيوي للهلام يختلف بين تركيبة "كرينون 8%" وتركيبتين تجريبيتين عامتين بتركيزات مختلفة، حيث يبلغ ذروته عند حوالي 10  نانوغرام/مل بعد تناول 90  ملغ من الهلام خلال 7 ساعات (مع انحراف معياري كبير). [ 155 ] لا توجد بيانات دقيقة حول الحركية الدوائية للهلام المهبلي مقارنةً بالحقن العضلي القياسي، على الرغم من أنه من المعروف أنه أقل فعالية في عدد من الحالات مقارنةً بالحقن العضلي. [ 48 ]

يُحدث البروجسترون المهبلي تأثير المرور الأول في الرحم، حيث تكون مستويات البروجسترون في الرحم أعلى بكثير من مستوياتها في الدورة الدموية. [ 48 ] وقد أدى إعطاء البروجسترون المهبلي إلى تحول إفرازي كامل لبطانة الرحم، مما نتج عنه مستويات بروجسترون في الدورة الدموية تتراوح بين 1 و3  نانوغرام/مل، في حين كانت طرق الإعطاء الأخرى عن طريق الحقن (العضلي والأنف) أقل فعالية بالمقارنة. [ 149 ] ويمكن عزو هذا الاختلاف إلى تأثير المرور الأول في بطانة الرحم عند إعطاء البروجسترون المهبلي. [ 149 ]

الإعطاء عن طريق المستقيم

يمكن تناول البروجسترون عن طريق المستقيم . [ 156 ] [ 18 ] [ 22 ] يُستخدم تحميلة تُباع تحت الاسم التجاري سيكلوجيست عن طريق المستقيم بالإضافة إلى الاستخدام المهبلي. [ 33 ] [ 157 ] [ 158 ] يُعدّ تناول البروجسترون يوميًا عن طريق المستقيم غير مريح وغير مقبول على المدى الطويل. [ 47 ] [ 156 ] ومع ذلك، يمكن أن يكون البروجسترون عن طريق المستقيم بديلاً مفيدًا عن الاستخدام المهبلي في حالات العدوى المهبلية ، والتهاب المثانة ، والولادة الحديثة ، أو عند استخدام وسائل منع الحمل الحاجزة . [ 156 ]

أجرت العديد من الدراسات تقييمًا للبروجسترون عن طريق الحقن الشرجي. [ 159 ] [ 160 ] [ 161 ] [ 162 ] [ 163 ] [ 118 ] [ 164 ] [ 165 ] وقد وُجد أن مستويات البروجسترون بعد الحقن الشرجي تبلغ 6.4  نانوغرام/مل بعد تحميلة واحدة بتركيز 25  ملغ، و22.5  نانوغرام/مل بعد تحميلة واحدة بتركيز 100  ملغ، و20.0  نانوغرام/مل بعد تحميلة واحدة بتركيز 200  ملغ. [ 156 ] [ 162 ] ويختلف امتصاص  البروجسترون عن طريق الحقن الشرجي، حيث تتراوح أعلى تركيزاته بين 15 و52 نانوغرام/مل بعد جرعة واحدة من  البروجسترون بتركيز 100 ملغ عن طريق الحقن الشرجي. [ 18 ] [ 161 ] تبلغ مستويات البروجسترون ذروتها بعد 6 إلى 8  ساعات، ثم تنخفض تدريجيًا. [ 18 ] [ 156 ] وقد وُجد أن مستويات البروجسترون متشابهة وغير مختلفة بشكل ملحوظ بعد استخدام التحاميل الشرجية والمهبلية في العديد من الدراسات. [ 156 ]

يُمتص البروجسترون مباشرةً في الدورة الدموية عند امتصاصه في الجزء السفلي من المستقيم ، ثم يُنقل عبر الأوردة المستقيمية السفلية والوسطى . [ 18 ] في المقابل، إذا تم امتصاصه في الجزء العلوي من المستقيم، يخضع البروجسترون لعملية استقلاب أولية في الكبد نتيجة دخوله إلى الجهاز البابي الكبدي عبر الوريد المستقيمي العلوي . [ 18 ] وبالتالي، على الرغم من أن الإعطاء عن طريق المستقيم يُعدّ طريقةً للحقن ، إلا أنه قد يخضع لبعض الاستقلاب الأولي، على غرار البروجسترون الفموي. [ 18 ]

مستويات الهرمونات مع البروجسترون الشرجي

الحقن العضلي

  • v
  • ت
  • هـ
فعالية البروجستوجينات عند إعطائها عن طريق الحقن ومدة تأثيرها [ أ ] [ ب ]
مُجَمَّعاستمارةالجرعة للاستخدامات المحددة (ملغ) [ ج ]DOA [ d ]
TFD [ هـ ]POICD [ f ]CICD [ g ]
ألجيستون أسيتوفينيدمحلول زيتي––75–15014-32 يومًا
كابروات جيستونورونمحلول زيتي25-50––8-13 يومًا
هيدروكسي بروجستيرون أسيتات [ ​​ساعة ]معلق مائي350––9-16 يومًا
هيدروكسي بروجستيرون كابرواتمحلول زيتي250–500 [ i ]–250–5005-21 يومًا
أسيتات ميدروكسي بروجستيرونمعلق مائي50–1001502514–50+ يومًا
أسيتات ميجيسترولمعلق مائي––25>14 يومًا
نوريثيستيرون إينانثاتمحلول زيتي100–2002005011-52 يومًا
البروجسترونمحلول زيتي200 [ i ]––2-6 أيام
محلول مائي؟––1-2 يوم
معلق مائي50–200––7-14 يومًا
ملاحظات ومصادر:
  1. ↑ المصادر: [ 166 ] [ 167 ] [ 168 ] [ 169 ] [ 170 ] [ 171 ] [ 172 ] [ 173 ] [ 174 ] [ 175 ] [ 176 ] [ 177 ] [ 178 ] [ 179 ] [ 180 ] [ 181 ] [ 182 ] [ 183 ] [ 184 ]
  2. ↑ يتم إعطاء جميعها عن طريق الحقن العضلي أو.
  3. يبلغ إنتاج البروجسترون خلال المرحلة الأصفرية حوالي 25 (15-50) ملغ/يوم.وتتراوح جرعة OHPC المثبطة للإباضة، وفقًا لأداة OID Tooltip، بين 250 و500 ملغ/شهر. 
  4. ↑ مدة التأثير بالأيام.
  5. ↑ عادةً ما يتم إعطاؤه لمدة 14 يومًا.
  6. ↑ عادةً ما يتم تناول الجرعة كل شهرين إلى ثلاثة أشهر.
  7. ↑ عادةً ما يتم تناول الجرعة مرة واحدة شهريًا.
  8. ↑ لم يتم تسويقه أو الموافقة عليه من قبل هذه الجهة.
  9. 1 2 في جرعات مقسمة (2 × 125 أو 250 ملغ لـ OHPC ، 10 × 20 ملغ لـ P4 ).

محاليل زيتية

عند استخدام البروجسترون عن طريق الحقن العضلي ، فإنه يتجاوز عملية الاستقلاب الأولي في الأمعاء والكبد، مما يؤدي إلى مستويات عالية جدًا من البروجسترون في الدورة الدموية. [ 17 ] [ 48 ] كانت مستويات البروجسترون مع جرعة 100  ملغ/يوم عن طريق الحقن العضلي أعلى بكثير من مستوياتها مع جرعة 800  ملغ/يوم عن طريق الحقن المهبلي (حوالي 70  نانوغرام/مل و12  نانوغرام/مل على التوالي)، على الرغم من أن مستويات البروجسترون الموضعية في الرحم كانت  أعلى بعشر مرات مع الحقن المهبلي بسبب تأثير المرور الأول في الرحم (حوالي 1.5  نانوغرام/مل و12  نانوغرام/مل تقريبًا على التوالي). [ 48 ] يمتد مفعول البروجسترون عند استخدامه عن طريق الحقن العضلي نظرًا لتأثير التخزين الموضعي ، حيث يُخزن موضعيًا في الأنسجة الدهنية ، ويمكن إعطاؤه مرة كل يوم إلى ثلاثة  أيام. [ 18 ] يكون نصف عمر البروجسترون العضلي أطول بكثير عند حقنه في عضلات الأرداف مقارنةً بعضلة الكتف . [ 18 ] لطالما كان البروجسترون العضلي الشكل الأكثر شيوعًا لدعم الطور الأصفر في تقنيات الإنجاب المساعدة في الولايات المتحدة ، على الرغم من أن البروجسترون المهبلي يُستخدم أيضًا وهو فعال. [ 48 ] [ 18 ]

عند حقن 10 ملغ من البروجسترون في زيت نباتي عضليًا ، يتم الوصول إلى  أعلى تركيز في البلازما ( Cmax )  بعد حوالي 8 ساعات من الحقن، وتبقى مستويات المصل أعلى من المستوى الأساسي لمدة 24  ساعة تقريبًا. [ 42 ]  وقد وُجد أن جرعات 10 و25 و50 ملغ عن طريق الحقن العضلي تُؤدي إلى متوسط ​​تركيزات قصوى تبلغ 7 و28 و50  نانوغرام/مل على التوالي. [ 42 ]  عند الحقن العضلي، تُؤدي جرعة 25 ملغ إلى مستويات طبيعية من البروجسترون في مصل الدم خلال المرحلة الأصفرية في غضون 8  ساعات، وتُنتج جرعة 100  ملغ مستويات تتراوح بين 40 و80 نانوغرام/مل في منتصف الحمل  عند الذروة. [ 22 ] عند هذه الجرعات، تبقى مستويات البروجسترون مرتفعة فوق المستوى الأساسي لمدة 48  ساعة على الأقل (6  نانوغرام/مل عند هذه النقطة لجرعة 100  ملغ)، [ 22 ] مع نصف عمر إطراح يبلغ حوالي 22  ساعة. [ 13 ]

نظراً للتركيزات العالية التي يتم الوصول إليها، فإن البروجسترون عن طريق الحقن العضلي بالجرعة السريرية المعتادة قادر على تثبيط إفراز الغونادوتروبين من الغدة النخامية ، مما يدل على فعاليته المضادة للغونادوتروبين (وبالتالي تثبيط إنتاج الهرمونات الجنسية التناسلية). [ 42 ]

يُسبب حقن البروجسترون العضلي ألمًا في كثير من الأحيان. [ 18 ] فهو يُهيّج الأنسجة ويرتبط بتفاعلات موضع الحقن ، مثل تغير لون الجلد، والألم ، والاحمرار ، والتصلبات المؤقتة (نتيجة الالتهاب )، والكدمات (التورم/تغير اللون)، وغيرها. [ 185 ] [ 18 ] وفي حالات نادرة، قد تحدث خراجات معقمة . [ 18 ] وترتبط الجرعات الكبيرة من البروجسترون عن طريق الحقن العضلي، مثل 100  ملغ، بتفاعلات موضع الحقن تتراوح شدتها بين المتوسطة والشديدة. [ 186 ]

المعلقات المائية

وُجد أن البروجسترون يتمتع بمدة تأثير أطول بكثير عند حقنه عضليًا على شكل معلق مائي دقيق التبلور (بحجم بلورات يتراوح بين 0.02 و0.1 مم) مقارنةً بمحلوله الزيتي . [ 187 ] [ 188 ] [ 189 ] [ 190 ] [ 191 ] فبينما يستمر مفعول حقنة عضلية واحدة من 25 إلى 350 ملغ من البروجسترون في محلول زيتي لمدة تتراوح بين يومين وستة أيام من حيث التأثير البيولوجي السريري في الرحم لدى النساء، فإن حقنة عضلية واحدة من 50 إلى 300 ملغ من البروجسترون دقيق التبلور في معلق مائي تستمر مفعولها لمدة تتراوح بين سبعة وأربعة عشر يومًا. [ 172 ] [ 169 ] [ 166 ] ونتيجة لذلك، يُعطى البروجسترون العضلي في محلول زيتي مرة كل يوم إلى ثلاثة أيام بالجرعات السريرية المعتادة، [ 18 ] بينما يمكن إعطاء البروجسترون الميكروكريستالي العضلي في معلق مائي مرة أسبوعيًا أو حتى على فترات أطول. [ 172 ] [ 166 ] [ 192 ] وتعتمد مدة تأثير المعلقات المائية الميكروكريستالية على كل من تركيز الدواء وحجم البلورات . [ 193 ] [ 194 ] [ 195 ] [ 196 ] ويلزم استخدام إبرة أكبر حجمًا للمعلقات المائية للستيرويدات للسماح للبلورات بالمرور عبر تجويف الإبرة. [ 197 ] وقد ذُكر أن إبرة قياس 20 أو 21 مناسبة لحقن المعلقات المائية للبروجسترون الميكروكريستالي. [ 198 ]      

كانت تركيبات البروجسترون الميكروكريستالي في معلق مائي للاستخدام طويل الأمد عن طريق الحقن العضلي متوفرة في الأسواق في خمسينيات القرن الماضي تحت أسماء تجارية متعددة، منها فلافولوتان، ولوتوسان، ولوتوسيكلين إم، ولوترين. [ 199 ] ومن المستحضرات الأخرى أغولوتين ديبوت، الذي طُرح في الأسواق بحلول عام 1960 ، ويبدو أنه لا يزال يُسوّق في جمهورية التشيك وسلوفاكيا حتى اليوم. [ 200 ] [ 201 ] [ 202 ] [ 190 ] [ 203 ] وكان سيستوسيكلين هو الاسم التجاري لمنتج يحتوي على 10 ملغ من بنزوات الإستراديول الميكروكريستالي و200 ملغ من البروجسترون الميكروكريستالي في معلق مائي، وقد سُوّق في خمسينيات القرن الماضي. [ 204 ] [ 205 ] [ 206 ] [ 207 ] أفادت التقارير أن مدة تأثير الدواء تتراوح بين 10 و12 يومًا فيما يتعلق بمكون البروجستوجين، مقارنةً بمدة تأثير لا تتجاوز يومين فقط لبنزوات الإستراديول والبروجسترون في محلول زيتي. [ 208 ] [ 207 ] لسوء الحظ، فإن الحقن العضلي للمحاليل المائية المعلقة من البروجسترون والستيرويدات الأخرى مؤلمة، وغالبًا ما تكون شديدة. [ 209 ] [ 210 ] [ 211 ] ونتيجةً لذلك، تم إيقاف استخدامها إلى حد كبير لصالح مستحضرات أخرى، مثل البروجسترون في محلول زيتي والبروجستينات طويلة المفعول. [ 209 ] [ 174 ] [ 211 ]    

يبدو أن البروجسترون في معلقات مائية عن طريق الحقن العضلي أكثر فعالية من حيث التأثيرات البروجسترونية مقارنةً بالبروجسترون في محاليل زيتية عن طريق الحقن العضلي. [ 212 ] فبينما  كانت جرعات 25 ملغ من البروجسترون على شكل بلورات دقيقة ضرورية لتحفيز عملية تحول بطانة الرحم لدى النساء، كانت جرعات تتراوح بين 35 و50  ملغ من البروجسترون في الزيت ضرورية. [ 212 ] ويعزى ذلك إلى استقرار مستويات البروجسترون وطول مدتها مع المعلقات المائية مقارنةً بالمحاليل الزيتية. [ 212 ]

يُصاغ أسيتات ميدروكسي بروجستيرون (الأسماء التجارية: ديبو-بروفيرا، ديبو-ساب كيو بروفيرا 104)، وهو بروجستين وتعديل بنيوي للبروجستيرون مع مجموعة ميثيل في الموضع C6α ومجموعة أسيتوكسي في الموضع C17α، على شكل معلق مائي دقيق التبلور للاستخدام عن طريق الحقن العضلي أو تحت الجلد. [ 213 ] [ 214 ] وكما هو الحال مع البروجسترون، فإن صياغة أسيتات ميدروكسي بروجستيرون بهذه الطريقة تُطيل مدة فعاليته بشكل كبير. [ 213 ] [ 177 ] إذ تتراوح مدة فعاليته من 16 إلى 50  يومًا عند جرعة 50  ملغ، [ 172 ] بينما تصل مدته عند  جرعة 150 ملغ إلى 3  أشهر على الأقل، وقد تصل إلى 6 إلى 9  أشهر. [ 213 ] [ 177 ]

المستحلبات

دُرست مستحلبات الستيرويدات من نوع الماء في الزيت في أواخر الأربعينيات والخمسينيات من القرن العشرين. [195] [215] [216] [217] [218] [219] [220] [ 221 ] وبحلول الخمسينيات ، طُرحت مستحلبات البروجسترون طويلة المفعول للاستخدام عن طريق الحقن العضلي ، سواءً بمفردها تحت الاسم التجاري بروجستين أو مع بنزوات الإستراديول تحت الاسم التجاري دي-برو-إيمولشن. [ 199 ] [ 222 ] [ 223 ] [ 224 ] [ 225 ] وتشير التقارير إلى أن مستحلبات الستيرويدات التي تُعطى عن طريق الحقن العضلي لها خصائص مشابهة، مثل مدة المفعول، للمعلقات المائية. [ 195 ] [ 215 ] [ 216 ]

الكريات المجهرية

يُسوَّق في المكسيك معلق مائي من البروجسترون مُغلَّف في كريات مجهرية للاستخدام عن طريق الحقن العضلي تحت الاسم التجاري ProSphere . [ 185 ] [ 226 ] [ 227 ] يُعطى الدواء مرة أسبوعيًا أو مرة شهريًا، حسب الحالة. [ 185 ] على سبيل المثال، يُعطى الدواء بجرعة تتراوح بين 100 و300 ملغ عن طريق الحقن العضلي مرة كل 7 أيام لعلاج الإجهاض المُهدَّد . [ 36 ] يتراوح حجم الكريات المجهرية بين 33 و75 ميكروغرامًا، وتُحقن باستخدام محاقن مُعبأة مسبقًا بإبرة قياس 20 بطول 38 مم. [ 185 ] تصل مستويات البروجسترون إلى ذروتها بعد حقنة واحدة من ProSphere بجرعة 100 أو 200 ملغ عن طريق الحقن العضلي، وذلك بعد حوالي 1.5 يوم. [ 36 ] يبلغ نصف عمر إزالة البروجسترون مع هذه التركيبة حوالي 8 أيام. [ 36 ] تحافظ حقنة واحدة عضلية بجرعة 200 ملغ على مستويات البروجسترون أعلى من 10 نانوغرام/مل لمدة تتراوح بين 5 و7 أيام. [ 36 ] يُعدّ ProSphere جيد التحمل من حيث تفاعلات موضع الحقن . [ 185 ]          

تم تسويق مزيج من الإستراديول والبروجسترون، مُغلّف داخل كريات مجهرية على شكل معلق مائي للاستخدام عن طريق الحقن العضلي، تحت الاسم التجاري " جوفينوم" في المكسيك. [ 228 ] [ 229 ] [ 230 ] وقد نُشرت دراسات حول هذه التركيبة. [ 231 ] [ 232 ]

تمت دراسة استخدام الإستراديول والبروجسترون المغلفين في كريات مجهرية كوسيلة منع حمل مركبة تُعطى مرة واحدة شهريًا عن طريق الحقن ، ولكن لم يتم تطويرها أو طرحها للاستخدام الطبي. [ 233 ] [ 234 ] [ 235 ] [ 236 ] [ 237 ] [ 238 ]

الحقن تحت الجلد

مستويات البروجسترون بعد حقنة عضلية واحدة من 25 أو 50 أو 100 ملغ من البروجسترون المرتبط بـ β-سيكلودكسترين في محلول مائي (برولوتكس) لدى النساء بعد انقطاع الطمث. [ 13 ]

يمكن إعطاء البروجسترون عن طريق الحقن تحت الجلد ، حيث يُستخدم محلول برولوتكس المائي للبروجسترون، المُسوّق في أوروبا، مرة واحدة يوميًا بهذه الطريقة. [ 13 ] [ 239 ] [ 240 ] يتم امتصاص هذه التركيبة بسرعة، وقد وُجد أنها تُؤدي إلى مستويات ذروة أعلى من البروجسترون مقارنةً بالبروجسترون في محلول زيتي عن طريق الحقن العضلي. [ 240 ] بالإضافة إلى ذلك، يُعتبر الحقن تحت الجلد للبروجسترون أسهل وأكثر أمانًا نظرًا لانخفاض خطر حدوث تفاعلات في موضع الحقن، وأقل ألمًا مقارنةً بالحقن العضلي. [ 240 ] يبلغ نصف عمر الإطراح لهذه التركيبة من 13 إلى 18  ساعة، [ 13 ] مقارنةً بـ 20 إلى 28  ساعة للحقن العضلي للبروجسترون في محلول زيتي. [ 12 ] [ 10 ] [ 13 ]

الزرع تحت الجلد

مستويات البروجسترون لدى النساء غير المعالجات (المجموعة الضابطة) ولدى النساء اللواتي تم زرع دفعات مختلفة من حبيبات البروجسترون البلورية النقية (100 ملغ لكل حبيبة، 6 حبيبات = 600 ملغ إجمالاً لكل امرأة) تحت الجلد في منطقة الأرداف. تم تصنيع الدفعات المختلفة باستخدام عمليات تصنيع مختلفة. [ 241 ]

كان البروجسترون يُسوّق سابقًا في خمسينيات وستينيات القرن الماضي على شكل غرسات حبيبية تحت الجلد  بجرعات 50 و100 ملغ ، تحت الأسماء التجارية فلافولوتان، ولوتوسيد، ولوتوسيكلين، وبرولوتون. [ 199 ] [ 242 ] ومع ذلك، وعلى عكس غرسات الإستراديول والتستوستيرون ، التي لا تزال متوفرة كمنتجات صيدلانية حتى اليوم، [ 243 ] فقد توقف إنتاج غرسات البروجسترون، ويبدو أنها لم تعد متوفرة صيدلانيًا. [ 94 ] قد تتوفر غرسات البروجسترون في بعض الصيدليات التي تُحضّر الأدوية ، على الرغم من أن هذه المنتجات لا تخضع للرقابة من حيث الجودة أو الفعالية. [ 244 ] [ 245 ] [ 246 ]

أُجريت دراسات مبكرة على غرسات البروجسترون لدى البشر في الفترة ما بين ثلاثينيات وخمسينيات القرن العشرين. [ 247 ] [ 248 ] [ 249 ] [ 250 ] [ 251 ] [ 252 ] [ 253 ] [ 254 ] وُجد أن غرسات البروجسترون تحت الجلد لا تُتحمّل جيدًا، حيث حدثت خراجات معقمة وخروج الغرسة في 15 إلى 20% من عمليات الزرع. [ 255 ] ومع ذلك، وجدت دراسة أن عمليات التصنيع المختلفة تُؤدي إلى معدلات خروج مختلفة. [ 241 ] كما دُرست غرسات البروجسترون كشكل من أشكال منع الحمل الهرموني طويل الأمد لدى النساء في ثمانينيات القرن العشرين، ولكنها لم تُطرح في الأسواق في نهاية المطاف. [ 256 ] [ 257 ] [ 258 ] [ 259 ] وُجد أن زرع ست حبيبات تحتوي  كل منها على 100 ملغ من البروجسترون (إجمالي 600 ملغ) يؤدي إلى مستويات منخفضة نسبيًا من البروجسترون، بمتوسط ​​حوالي 3 نانوغرام/مل، مع استمرار هذه المستويات لمدة خمسة أشهر تقريبًا. [ 257 ] [ 258 ] [ 259 ] [ 241 ] كما دُرست عملية زرع البروجسترون تحت الجلد في الحيوانات. [ 260 ] وتُعد زراعة الحبيبات تحت الجلد أكثر عملية عندما يكون الدواء فعالًا بجرعات منخفضة جدًا. [ 194 ]  

على الرغم من أن غرسات البروجسترون غير متوفرة كمستحضرات صيدلانية، إلا أن غرسات البروجستين تحت الجلد، مثل إيتونوجيستريل ( إمبلانون/نيكسبلانون ) وليفونورجيستريل ( جاديل/نوربلانت )، متوفرة كمنتجات صيدلانية. [ 261 ] [ 262 ] وتُستخدم هذه الغرسات كوسائل منع حمل هرمونية طويلة الأمد . [ 261 ] [ 262 ]

الإعطاء داخل الرحم

كان جهاز منع الحمل الهرموني داخل الرحم (IUD) الذي يحتوي على البروجسترون لمدة عام واحد متوفرًا سابقًا في الولايات المتحدة وعدد قليل من الدول الأخرى تحت الاسم التجاري Progestasert. [ 263 ] [ 264 ] وقد تم تسويقه بين عامي 1976 و2001. [ 263 ] لم يُستخدم هذا الجهاز على نطاق واسع نظرًا لارتفاع معدل فشله كوسيلة لمنع الحمل نسبيًا (2.9%)، ولضرورة استبداله سنويًا. [ 263 ] كان يحتوي على 38  ملغ من البروجسترون، ويُطلق 65  ميكروغرامًا منه في الرحم يوميًا (ليصل المجموع إلى حوالي 35  ملغ بعد عام واحد). [ 263 ] [ 264 ] وللمقارنة، يُنتج جسم المرأة في المتوسط ​​حوالي 25  ملغ من البروجسترون يوميًا خلال المرحلة الأصفرية . [ 18 ] [ 111 ] على الرغم من فعالية اللولب الرحمي طويل الأمد كوسيلة لمنع الحمل وتقليل نزيف الدورة الشهرية والانزعاج الناتج عنها ، إلا أنه لا يُوفر سوى كميات ضئيلة من البروجسترون يوميًا، وبالتالي لا يُمكن للبروجسترون داخل الرحم أن يُحقق مستويات كافية من البروجسترون في الدم، وهو غير مناسب كعلاج جهازي. [ 111 ] بالإضافة إلى البروجسترون، تتوفر أيضًا لوالب رحمية تحتوي على البروجستينات، مثل ليفونورجيستريل ( ميرينا/ليفوسيرت/سكايلا ). [ 265 ]

الحقن الوريدي

يتميز البروجسترون بنصف عمر قصير جدًا يتراوح بين 3 إلى 90  دقيقة عند إعطائه عن طريق الحقن الوريدي . [ 14 ]

كانت شركة شيرينغ إيه جي تسوق في السابق محلولاً مائياً من البروجسترون للاستخدام عن طريق الحقن الوريدي تحت الاسم التجاري بريمولوت إنترافينوس. [ 38 ] [ 39 ]

عام

امتصاص

يختلف امتصاص البروجسترون باختلاف طريقة الإعطاء. [ 17 ]

توزيع

يعبر البروجسترون الحاجز الدموي الدماغي . [ 266 ] من حيث ارتباطه ببروتينات البلازما ، يرتبط البروجسترون بالبروتينات بنسبة 98 إلى 99% في الدورة الدموية. [ 5 ] [ 6 ] يرتبط بنسبة 80% بالألبومين ، و18% بالغلوبولين الرابط للكورتيكوستيرويد ، وأقل من 1% بالغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية ، بينما تبقى النسبة المتبقية من 1 إلى 2% حرة أو غير مرتبطة في الدورة الدموية. [ 5 ] [ 6 ]

الاسْتِقْلاب

عند تناوله عن طريق الفم، يُستقلب البروجسترون بسرعة في الجهاز الهضمي والكبد . [ 123 ] وقد وُجد أن ما يصل إلى 30 مستقلباً مختلفاً تتكون من البروجسترون عند تناوله عن طريق الفم. [ 123 ] وبغض النظر عن طريقة الإعطاء، فإن إنزيم 5α- ريدوكتاز هو الإنزيم الرئيسي المسؤول عن استقلاب البروجسترون، وهو مسؤول عن حوالي 60 إلى 65% من استقلابه. [ 69 ] كما يُعد إنزيم 5β-ريدوكتاز إنزيماً رئيسياً في استقلاب البروجسترون. [ 69 ] ويحدث اختزال البروجسترون من النوع 5α بشكل رئيسي في الأمعاء (وتحديداً في الاثني عشر )، بينما يحدث اختزاله من النوع 5β بشكل شبه حصري في الكبد. [ 69 ] نواتج أيض البروجسترون الناتجة عن إنزيمي 5α-ريدوكتاز و5β-ريدوكتاز (بعد تحويلها بواسطة إنزيم 3α-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز ) هي الألوبيرغنانولون والبريجنانولون ، على التوالي. [ 123 ] عند تناول البروجسترون عن طريق الفم، تتواجد هذه النواتج في الدورة الدموية بتراكيز عالية جدًا، بل وفوق المستوى الفسيولوجي، وهي أعلى بكثير من تركيز البروجسترون نفسه (تركيزات الذروة 30 نانوغرام /مل للألوبيرغنانولون و60 نانوغرام/مل للبريجنانولون مقابل 12 نانوغرام/مل للبروجسترون بعد 4 ساعات من تناول جرعة فموية واحدة من البروجسترون مقدارها 200 ملغ). [ 123 ] في إحدى الدراسات، أدت جرعة فموية واحدة من البروجسترون مقدارها 200 ملغ إلى بلوغ مستويات ذروة 20α-ديهيدروبروجسترون حوالي 1 نانوغرام/مل بعد ساعتين. [ 98 ]      

تم تحديد النسب المئوية لمكونات البروجسترون ومستقلباته، كما تنعكس في مستويات المصل،  لجرعة واحدة مقدارها 100 ملغ من البروجسترون عن طريق الفم أو المهبل. [ 71 ] عند تناوله عن طريق الفم، يمثل البروجسترون أقل من 20% من الجرعة في الدورة الدموية، بينما تمثل نواتج الاختزال 5α و5β، مثل الألوبريجنانولون والبريجنانولون، حوالي 80%. [ 71 ] عند تناوله عن طريق المهبل، يمثل البروجسترون حوالي 50% من الجرعة، بينما تمثل نواتج الاختزال 5α و5β حوالي 40%. [ 71 ]

يُحوّل إنزيم 21-هيدروكسيلاز كمية صغيرة من البروجسترون إلى 11-ديوكسي كورتيكوستيرون . [ 267 ] [ 69 ] ترتفع مستويات 11-ديوكسي كورتيكوستيرون بشكل ملحوظ عند تناول البروجسترون عن طريق الفم مقارنةً بتناوله عن طريق الحقن ، كالحقن المهبلي أو العضلي . [ 69 ] يحدث تحويل البروجسترون إلى 11-ديوكسي كورتيكوستيرون في الأمعاء (وتحديدًا في الاثني عشر) والكليتين . [ 267 ] [ 69 ] يبدو أن إنزيم 21-هيدروكسيلاز غير موجود في الكبد، لذا يُعتقد أن تحويل البروجسترون إلى 11-ديوكسي كورتيكوستيرون لا يحدث في هذا الجزء من الجسم. [ 69 ]

يتم استقلاب البروجسترون الداخلي بنسبة 50% تقريبًا إلى 5α-ديهيدروبروجسترون في الجسم الأصفر ، و35% إلى 3β-ديهيدروبروجسترون في الكبد، و10% إلى 20α-ديهيدروبروجسترون . [ 61 ]

تُقترن نواتج أيض البروجسترون التي تحتوي على مجموعة هيدروكسيل واحدة أو أكثر متاحة عن طريق الاقتران بالجلوكورونيد و/أو الكبرتة وتُطرح خارج الجسم. [ 268 ] [ 33 ]

عمر النصف البيولوجي للبروجسترون في الدورة الدموية قصير جدًا؛ فمع الحقن الوريدي ، تراوح عمر النصف على نطاق واسع من 3 إلى 90  دقيقة في دراسات مختلفة. [ 14 ] يتراوح معدل التصفية الأيضية للبروجسترون بين 2100 و2800  لتر/يوم، وهو ثابت طوال الدورة الشهرية . [ 14 ] [ 211 ]

  • v
  • ت
  • هـ
استقلاب البروجسترون عند البشر [ 269 ]
استقلاب البروجسترون
تحتوي الصورة أعلاه على روابط قابلة للنقر
يوضح هذا الرسم التخطيطي المسارات الأيضية المشاركة في استقلاب البروجسترون لدى البشر. بالإضافة إلى التحولات الموضحة في الرسم التخطيطي، يحدث الاقتران ، وتحديدًا الاقتران بالجلوكورونيد والكبريتات ، مع نواتج استقلاب البروجسترون التي تحتوي على مجموعة هيدروكسيل واحدة أو أكثر متاحة ( –OH ) .

الاستبعاد

يتم التخلص من البروجسترون في الصفراء والبول . [ 15 ] [ 16 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ليفين هـ، واتسون ن (مارس ٢٠٠٠). "مقارنة الحركية الدوائية لـ Crinone ٨٪ المُعطى مهبليًا مقابل Prometrium المُعطى فمويًا لدى النساء بعد انقطاع الطمث (٣)" . الخصوبة والعقم . ٧٣ (٣): ٥١٦-٢١ . doi : 10.1016/S0015-0282(99)00553-1 . PMID ١٠٦٨٩٠٠٥ . 
  2. 1 2 غريسينغر جي، تورناي إتش، ماكلون إن، بيتراجليا إف، آرك بي، بلوكيل سي، فان أمستردام بي، بيكسمان-فيث سي، فوسر بي سي (فبراير 2019). "ديدروجستيرون: الخصائص الدوائية وآلية العمل كداعم للمرحلة الأصفرية في التلقيح الاصطناعي" . مجلة التكاثر والطب الحيوي على الإنترنت . 38 (2): 249-259 . doi : 10.1016/j.rbmo.2018.11.017 . PMID 30595525 . 
  3. 1 2 بانديا إم آر، غوبيناثان بي، غوبيناث بي إم، داس إس كيه، سوتا إم، شيندي في (2016). "تقييم الفعالية السريرية وسلامة البروجستوجينات في علاج الإجهاض المهدد والمتكرر في بداية الحمل - مراجعة للأدبيات". المجلة الهندية لأبحاث طب التوليد وأمراض النساء . 3 (2): 157. doi : 10.5958/2394-2754.2016.00043.6 . ISSN 2394-2746 . 
  4. 1 2 3 بولسون آر جيه، كولينز إم جي، يانكوف في آي (نوفمبر 2014). "حركية وفعالية البروجسترون مع 3 جرعات ونظامين من تحميلة مهبلية فوارة دقيقة من البروجسترون" . مجلة علم الغدد الصماء السريرية والتمثيل الغذائي . 99 (11): 4241-4249 . doi : 10.1210/jc.2013-3937 . PMID 24606090 . 
  5. 1 2 3 فريتز إم إيه، سبيروف إل (28 مارس 2012). طب الغدد الصماء السريري لأمراض النساء والعقم . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 44–. ISBN  978-1-4511-4847-3.
  6. 1 2 3 مارشال دبليو جيه، بانجرت إس كيه (2008). الكيمياء السريرية . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 192–. ISBN  978-0-7234-3455-9.
  7. 1 2 3 بيكار جيه إتش، بون سي، أماديو جيه إم، ميركين إس، بيرنيك بي (ديسمبر 2015). "الحركية الدوائية لأول كبسولة مركبة من 17β-إستراديول/بروجسترون قيد التطوير السريري للعلاج الهرموني لانقطاع الطمث" . انقطاع الطمث . 22 (12): 1308-1316 . doi : 10.1097/GME.0000000000000467 . PMC 4666011. PMID 25944519 .  
  8. 1 2 3 4 "كبسولات بيجوفا (إستراديول وبروجسترون)" (ملف PDF) . شركة ثيرابيوتكس إم دي . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. أكتوبر 2018.
  9. 1 2 3 4 5 خومياك إن في، ممشور السادس، خومياك إيف (2014). "العيادات الطبية الصيدلانية ذات الشكل المتطور من البروجستيرون الميكروني، التي تبدأ في فترة النقاهة" [ المظاهر السريرية والدوائية لأشكال الجرعات الحديثة من البروجسترون المجهري المستخدمة أثناء الحمل. ] (بي دي إف) . Здоровье зенщины (صحة المرأة) (بالروسية) (4): 40-45 .
  10. 1 2 3 "Crinone® 4% وCrinone® 8% (جل البروجسترون)" (ملف PDF) . شركة واتسون فارما . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. أغسطس 2013.
  11. 1 2 3 ميرسيويو سي، بيرجو أ، غريو إي، كالين جي، نياغو أ، إيناتشيسكو دي، ميرون دي إس (1998). "الحركية الدوائية للبروجسترون لدى النساء بعد انقطاع الطمث: 2. الحركية الدوائية بعد الإعطاء عن طريق الجلد". المجلة الأوروبية لاستقلاب الأدوية والحركية الدوائية . 23 (3): 397-402 . doi : 10.1007/bf03192300 . PMID 9842983. S2CID 32772029 .  
  12. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ سيمون جيه إيه، روبنسون دي إي، أندروز إم سي، هيلدبراند جيه آر، روكي إم إل، بليك آر إي، هودجن جي دي (يوليو ١٩٩٣). "امتصاص البروجسترون الميكروني الفموي: تأثير الطعام، وتناسب الجرعة، والمقارنة مع البروجسترون العضلي" . الخصوبة والعقم . ٦٠ (١): ٢٦-٣٣ . doi : 10.1016/S0015-0282(16)56031-2 . PMID 8513955 . 
  13. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 كوميتي ب (نوفمبر 2015). "التطوير الصيدلاني والسريري لتركيبة بروجسترون جديدة" . مجلة Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 94 (ملحق 161): 28-37 . doi : 10.1111/aogs.12765 . PMID 26342177 . 
  14. 1 2 3 4 5 6 أوفرير إم بي، بنسون إتش (يونيو 1976). "البروجسترون: نظرة عامة وأحدث التطورات". مجلة العلوم الصيدلانية . 65 (6): 783-800 . Bibcode : 1976JPhmS..65..783A . doi : 10.1002/jps.2600650602 . PMID 945344 . 
  15. 1 2 "بروميتريوم (بروجسترون، USP)" (ملف PDF) . شركة سولفاي للأدوية . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 1998.
  16. 1 2 "حقن البروجسترون" (ملف PDF) . مختبرات واتسون، المحدودة . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. يناير 2007. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 21 ديسمبر 2016.
  17. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 كول، هـ. (أغسطس 2005). " علم الأدوية للإستروجينات والبروجستوجينات: تأثير طرق الإعطاء المختلفة" (ملف PDF) . سن اليأس . 8 (ملحق 1): 3-63 . doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947. S2CID 24616324 .  
  18. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Unfer V , di Renzo GC , Gerli S , Casini ML (2006). "استخدام البروجسترون في الممارسة السريرية: تقييم فعاليته في مؤشرات متنوعة باستخدام طرق إعطاء مختلفة". العلاج الدوائي الحالي . 1 (2): 211-219 . doi : 10.2174/157488506776930923 .
  19. ↑ ويتاكر أ، جيليام م (2014). وسائل منع الحمل للمراهقات والشابات . سبرينغر. ص 98. ISBN  9781461465799.
  20. ↑ تشودري، إس. ك. (2007). ممارسة تنظيم النسل: دليل شامل ( الطبعة السابعة). إلسيفير الهند. ص 153. ISBN   978-81-312-1150-2.
  21. 1 2 جوسيموفيتش جيه بي (11 نوفمبر 2013). الغدد الصماء النسائية . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. الصفحات 9، 25-29 ، 139. ISBN  978-1-4613-2157-6.
  22. 1 2 3 4 سامبسون، جي. أ. (1981). "تقييم دور البروجسترون في علاج متلازمة ما قبل الحيض". في: فان كيب، ب. أ.، وأوتيان، و. هـ. (محرران). متلازمة ما قبل الحيض: وقائع ورشة عمل عُقدت خلال المؤتمر الدولي السادس لأمراض النساء والتوليد النفسية الجسدية، برلين، سبتمبر 1980. الصفحات 51-69 . doi : 10.1007/978-94-011-6255-5_4 . ISBN  978-94-011-6257-9.
  23. ↑ شتراوس جيه إف، باربييري آر إل (2009). علم الغدد الصماء التناسلية ليين وجافي: علم وظائف الأعضاء، وعلم الأمراض، والإدارة السريرية . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 807–. ISBN  978-1-4160-4907-4.
  24. ↑ بلاكبيرن، س. (14 أبريل 2014). "الغشاء الأمنيوسي والمشيماء" . فسيولوجيا الأم والجنين وحديثي الولادة . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 92 وما بعدها. ISBN  978-0-323-29296-2.
  25. ↑ ستريكر ر، إيبرهارت ر، شيفاييه م.س، كوين ف.أ، بيشوف ب، ستريكر ر (2006). "وضع قيم مرجعية مفصلة للهرمون اللوتيني، والهرمون المنبه للجريب، والإستراديول، والبروجسترون خلال مراحل مختلفة من الدورة الشهرية باستخدام جهاز تحليل أبوت أركيتكت". مجلة الكيمياء السريرية والطب المخبري . 44 (7): 883-887 . doi : 10.1515/CCLM.2006.160 . PMID 16776638. S2CID 524952 .  
  26. ↑ سيزونينكو، بي سي (يوليو 1978). "علم الغدد الصماء لدى الأطفال في مرحلة ما قبل المراهقة والمراهقين". المجلة الأمريكية لأمراض الأطفال . 132 (7): 704-712 . doi : 10.1001/archpedi.1978.02120320064015 . ISSN 0002-922X . PMID 149498 .  
  27. ↑ سيزونينكو، ب. س. (1984). "الجوانب الهرمونية للتطور الطبيعي للبلوغ". طب الغدد الصماء للأطفال في الممارسة السريرية . ص 175-182 . doi : 10.1007/978-94-009-5610-0_11 . ISBN  978-94-010-8974-6.
  28. ^ جيرهارد الأول، هاينريش يو (1994). "Die Pubertät und ihre Störungen" [ البلوغ واضطراباته ] . Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin [ طب الغدد الصماء النسائية والطب التناسلي ] . ص 263 – 303. دوى : 10.1007 / 978-3-662-07635-4_6 . رقم ISBN  978-3-662-07636-1.
  29. ↑ تولشينسكي د، هوبل سي جيه، ييغر إي، مارشال جيه آر (أبريل 1972). "مستويات الإسترون، والإستراديول، والإستريول، والبروجسترون، و17-هيدروكسي بروجسترون في بلازما الدم أثناء الحمل البشري. الجزء الأول: الحمل الطبيعي". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 112 (8): 1095-100 . doi : 10.1016/0002-9378(72)90185-8 . PMID 5025870 . 
  30. ↑ "الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: منتجات الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 26 يوليو 2018 .
  31. ↑ إنجل ج، كليمان أ، كوتشر ب، رايشرت د (14 مايو 2014). المواد الصيدلانية، الطبعة الخامسة، 2009: تركيبات وبراءات اختراع وتطبيقات أهم المواد الصيدلانية الفعالة . ثيمي. ص 1145 وما بعدها. ISBN  978-3-13-179275-4.
  32. ↑ بيكر، ك. ل. (2001). مبادئ وممارسة علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 2168–. ISBN  978-0-7817-1750-2.
  33. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ أنيتا إم في، جاين إس، جويل إن (٣١ يوليو ٢٠١٨). استخدام البروجستوجينات في الممارسة السريرية لأمراض النساء والتوليد . جي بي ميديكال المحدودة. ص ٤–. ISBN  978-93-5270-218-3.
  34. ↑ ساور إم في (1 مارس 2013). مبادئ التبرع بالبويضات والأجنة . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. الصفحات 7، 117-118 . ISBN  978-1-4471-2392-7.
  35. ↑ إلدر ك، ديل ب (2 ديسمبر 2010). التلقيح الصناعي . مطبعة جامعة كامبريدج. ص 26–. ISBN  978-1-139-49285-0.
  36. 1 2 3 4 5 "PROSPHERE CARNOT" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 30-12-2019.
  37. ^ هاينريش كهر (8 مارس 2013). العلاج المحافظ der Frauenkrankheiten: Anzeigen، Grenzen und Methoden Einschliesslich der Rezeptur . سبرينغر-فيرلاغ. ص 21-. رقم ISBN  978-3-7091-5694-0.
  38. 1 2 العلاج الأساسي بالهرمونات الجنسية . شركة شيرينغ إيه جي 1962. ص 96. 
  39. 1 2 الطب والأدوية الحالية . 1962. ص 40. بريمولوت وريدي (شركة شيرينغ إيه جي برلين) 
  40. ↑ حليم س، خان إم آي (مارس 2015). "تغير اتجاهات السوق الهندية لـ NMP: مراجعة" (ملف PDF) . المجلة الدولية لبحوث ومراجعات الصيدلة . 4 (3): 28-30 . ISSN 2278-6074 . S2CID 74224514 .  
  41. 1 2 3 4 5 6 زوتشي ف، راثور أ.م، شارما ك (2005). الهرمونات في طب التوليد وأمراض النساء . جايبي براذرز، ناشرون طبيون. ص 74-75 . ISBN  978-81-8061-427-9أُرشف من المصدر الأصلي بتاريخ 1 مايو 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 ديسمبر 2018. لوحظ أن البروجسترون المُجزأ لا يُثبط مستوى الكوليسترول عالي الكثافة (HDL-C). وقد أثبت جنسن وزملاؤه أن البروجسترون المُجزأ المُتناول عن طريق الفم لا يُؤثر سلبًا على دهون الدم. تتميز هذه المستحضرات بنفس التأثير المضاد للإستروجين والمضاد للمينيرالوكورتيكويد، ولكن دون أي تأثير أندروجيني. كما أنها لا تُؤثر على تخليق الألدوستيرون، أو ضغط الدم، أو استقلاب الكربوهيدرات، أو الحالة المزاجية. ولم تُسجل أي آثار جانبية فيما يتعلق بمستوى الدهون، أو عوامل التخثر، أو ضغط الدم.
  42. 1 2 3 4 بروجسترون - Drugs.com ، تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 أغسطس 2015
  43. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 كوهل إتش (2011). "علم الصيدلة من المركبات بروجستيرونية المفعول" (PDF) . مجلة für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie-مجلة الطب التناسلي والغدد الصماء . 8 (1): 157- 177.
  44. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 كول إتش، شنايدر إتش بي ( أغسطس 2013). "البروجسترون - محفز أم مثبط لسرطان الثدي". سن اليأس . 16 (ملحق 1): 54-68 . doi : 10.3109/13697137.2013.768806 . PMID 23336704. S2CID 20808536 .  
  45. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 ديفي، د. أ . (مارس 2018). "العلاج الهرموني لانقطاع الطمث: مستقبل أفضل وأكثر أمانًا". مجلة انقطاع الطمث . 21 (5): 454-461 . doi : 10.1080/13697137.2018.1439915 . PMID 29526116. S2CID 3850275 .  
  46. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 فوثروبي ك (أغسطس 1996). "التوافر الحيوي للهرمونات الجنسية التي تُعطى عن طريق الفم والمستخدمة في موانع الحمل الفموية والعلاج بالهرمونات البديلة". منع الحمل . 54 (2): 59-69 . doi : 10.1016/0010-7824(96)00136-9 . PMID 8842581. يتم استقلاب البروجسترون بسرعة، مما يؤدي إلى انخفاض توافره الحيوي والحاجة إلى جرعات عالية (200 ملغ)؛ وتكون تأثيراته الدوائية ضعيفة، باستثناء تأثيره على العمليات التناسلية. [...] لسنوات عديدة بعد عزله وتصنيعه، لم يكن من الممكن استخدام البروجسترون علاجيًا إلا عن طريق الحقن العضلي بجرعات كبيرة، حيث تم التعرف سريعًا على أنه بعد تناوله عن طريق الفم، يتم امتصاص البروجسترون بشكل ضعيف ويتم استقلابه بسرعة في الجهاز الهضمي والكبد ومعظم الأنسجة، ثم يتم التخلص منه. مع ذلك، وكما هو الحال مع الإستراديول، يمكن تحسين امتصاص البروجسترون عن طريق التجزئة الدقيقة.<sup>16</sup> وقد أدى ذلك إلى تطوير تركيبات من البروجسترون، معظمها بحجم جسيمات أقل من 10 ميكروغرام، مذابة في زيت داخل كبسولة جيلاتينية. [...] تمت مقارنة خمس تركيبات تختلف في حجم الجسيمات والمادة الحاملة؛ وقد أدت جميعها إلى امتصاص ملحوظ للبروجسترون، مع تركيزات مماثلة من البروجسترون في البلازما بعد 6 ساعات من تناولها، ولكن فقط التركيبات المُجزأة دقيقًا أو تلك التي تحتوي على الزيت هي التي حسّنت الامتصاص (ربما عن طريق زيادة الامتصاص اللمفاوي، وبالتالي تجنب بعض تأثيرات المرور الأول). [...] قد تكون تركيزات البروجسترون في البلازما أعلى عند تناول التركيبة مع الطعام، ولكن حتى في أفضل الظروف، يبدو أن التوافر الحيوي منخفض للغاية، حيث أن المساحة تحت المنحنى (AUC) بعد الحقن العضلي للبروجسترون أعلى بعشر مرات على الأقل من المساحة تحت المنحنى بعد تناوله عن طريق الفم.<sup>21</sup> 
  47. 1 2 3 دي ليجنير ب (1999). "البروجسترون الفموي الميكروني". العلاج السريري . 21 (1): 41-60 ، مناقشة 1-2. doi : 10.1016/S0149-2918(00)88267-3 . PMID 10090424 . 
  48. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 روان إكس، مويك إيه أو (نوفمبر 2014). "العلاج بالبروجسترون الجهازي - عن طريق الفم، والمهبل، والحقن، وحتى عبر الجلد؟". ماتوريتاس . 79 (3): 248-255 . doi : 10.1016/j.maturitas.2014.07.009 . PMID 25113944 . 
  49. ↑ ويكر، ل. (31 مايو 2018). كتاب برودي الإلكتروني في علم الأدوية البشرية . إلسيفير للعلوم الصحية. الصفحات 419 وما بعدها. ISBN  978-0-323-59662-6.
  50. ↑ أنيتا إم في، جاين إس، جويل إن (31 يوليو 2018). استخدام البروجستوجينات في الممارسة السريرية لأمراض النساء والتوليد . جي بي ميديكال المحدودة. الصفحات 4، 15-20 . ISBN  978-93-5270-218-3يتوفر البروجسترون أيضاً على شكل تحاميل مهبلية أو شرجية (سيكلوجيست)، [...]
  51. ↑ هاوس دي جيه (8 يونيو 2007). تركيبات فموية قائمة على الدهون: تعزيز التوافر الحيوي للأدوية قليلة الذوبان في الماء . مطبعة سي آر سي. ص 17 وما يليها. رقم ISBN  978-1-4200-1726-7.
  52. ↑ ميكوزي إم إس، دوغ تي إل (19 أغسطس 2004). صحة المرأة في الطب التكميلي والتكاملي - كتاب إلكتروني: دليل سريري . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 69 وما بعدها. ISBN  0-7020-3598-X.
  53. ↑ بورتر سي جيه، بوتون سي دبليو، كوين جيه إف، شارمان دبليو إن (مارس 2008). "تحسين ذوبان الأدوية في الأمعاء باستخدام أنظمة توصيل تعتمد على الدهون". مجلة مراجعات توصيل الأدوية المتقدمة 60 ( 6): 673-91 . doi : 10.1016/j.addr.2007.10.014 . PMID 18155801 . 
  54. 1 2 هامبرستون إيه جيه، شارمان دبليو إن (1997). "حوامل دهنية لإيصال الأدوية قليلة الذوبان في الماء عن طريق الفم". مراجعات متقدمة لإيصال الأدوية . 25 (1): 103-128 . doi : 10.1016/S0169-409X(96)00494-2 . ISSN 0169-409X . 
  55. 1 2 كينكل، ف. أ.، سياشيو، ل. أ.، بيناجيانو، ج. (يناير 1978). "زيادة التوافر الحيوي للبروجسترون عن طريق الفم من خلال التركيبة". مجلة الكيمياء الحيوية للستيرويدات . 9 (1): 83-84 . doi : 10.1016/0022-4731(78)90106-1 . PMID 628211 . 
  56. هارجروف جيه تي ، ماكسون دبليو إس، وينتز إيه سي (أكتوبر 1989). "يتأثر امتصاص البروجسترون الفموي بالمادة الحاملة وحجم الجسيمات". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 161 (4): 948-951 . doi : 10.1016/0002-9378(89)90759-X . PMID 2801843 . 
  57. ↑ شندلر إيه إي، كامباجنولي سي، دروكمان آر، هوبر جي، باسكواليني جي آر، شويبي كو، ثيجسين جيه إتش (2008). "تصنيف وصيدلة البروجستينات" (PDF) . ماتوريتاس . 61 ( 1 – 2): 171 – 80. دوى : 10.1016/j.maturitas.2008.11.013 . بميد 19434889 . 
  58. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ هيرمان إيه سي، نافزيجر إيه إن، فيكتوري جيه، كولاوي آر، روكي إم إل، بيرتينو جيه إس (٢٠٠٥). "كريم البروجسترون المتاح بدون وصفة طبية يُنتج تعرضًا دوائيًا كبيرًا مقارنةً بمنتج البروجسترون الفموي المعتمد من إدارة الغذاء والدواء". مجلة علم الصيدلة السريرية . ٤٥ (٦): ٦١٤-٦١٩ . doi : 10.1177/0091270005276621 . PMID 15901742. S2CID 28399314 .  
  59. ↑ جيمسون جيه إل، دي جروت إل جيه (25 فبراير 2015). علم الغدد الصماء: كتاب إلكتروني للبالغين والأطفال . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 2660–. ISBN  978-0-323-32195-2.
  60. ↑ ماكولي ، جيه دبليو، وكروبوث، إف جيه، وكروبوث، بي دي (1996). "الإعطاء الفموي للبروجسترون الميكروني: مراجعة وخبرة إضافية". العلاج الدوائي . 16 (3): 453-457 . doi : 10.1002/j.1875-9114.1996.tb02977.x . PMID 8726605. S2CID 30344212 .  
  61. 1 2 أندرسون جي دي، أوديجارد بي إس (أكتوبر 2004). "الحركية الدوائية للإستروجين والبروجسترون في مرض الكلى المزمن". مجلة أمراض الكلى المزمنة المتقدمة . 11 (4): 357-360 . doi : 10.1053/j.ackd.2004.07.001 . PMID 15492972 . 
  62. ↑ الطب التكاملي . إلسيفير للعلوم الصحية. 2012. ص 343. ISBN  978-1-4377-1793-8.
  63. ↑ شوهام ز، كوبرنيك ج (يونيو 2004). "أدوات لاتخاذ القرارات الصحيحة بشأن العلاج الهرموني. الجزء الأول: الخلفية والأدوية" . مجلة الخصوبة والعقم . 81 (6): 1447-1457 . doi : 10.1016/j.fertnstert.2003.10.052 . PMID 15193460 . 
  64. 1 2 3 4 5 دي ليجنيير ب، دينرستين ل، باكستروم ت (أبريل 1995). "تأثير طريقة الإعطاء على استقلاب البروجسترون". ماتوريتاس . 21 (3): 251-257 . doi : 10.1016/0378-5122(94)00882-8 . PMID 7616875 . 
  65. 1 2 وانغ تشينغ آر، نيونر جيه إم، بارنابي في إم (2007). انقطاع الطمث . الصحافة ACP. ص. 97. ردمك  978-1-930513-83-9.
  66. 1 2 بيرجمان ن، أريشر-روسلر أ (27 ديسمبر 2005). آثار هرمون الاستروجين في الاضطرابات النفسية . سبرينغر العلوم والإعلام التجاري. ص. 179. ردمك  978-3-211-27063-9.
  67. ↑ ريدي، د. س. (2010). "الستيرويدات العصبية". الاختلافات الجنسية في الدماغ البشري، أسسها وآثارها . التقدم في أبحاث الدماغ. المجلد 186. الصفحات 113-137 . doi : 10.1016/B978-0-444-53630-3.00008-7 . ISBN   9780444536303. PMC 3139029 . PMID 21094889 .  
  68. 1 2 3 علم ف، فيغا م، ريسكيز ف (2001). "دعم المرحلة الأصفرية" . مجلة التكاثر والطب الحيوي على الإنترنت . 3 (3): 250-262 . doi : 10.1016/S1472-6483(10)62044-5 . PMID 12513863 . 
  69. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 ناهول ك، ديهينين ل، جونديه م، روجر م (مايو 1993). "ملامح هرمونات الإستروجين والبروجسترون ومستقلباتها في البلازما بعد تناول الإستراديول أو البروجسترون عن طريق الفم أو المهبل". ماتوريتاس . 16 (3): 185-202 . doi : 10.1016/0378-5122(93)90064-O . PMID 8515718 . 
  70. 1 2 وارين إم بي، شانتا إس (1999). "استخدامات البروجسترون في الممارسة السريرية". المجلة الدولية للخصوبة وطب المرأة . 44 (2): 96-103 . PMID 10338267 . 
  71. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 دي زيغلر د، فانشين ر (2000). "البروجسترون والبروجستينات: تطبيقات في طب النساء". الستيرويدات . 65 ( 10-11 ) : 671-679 . doi : 10.1016/s0039-128x(00)00123-9 . PMID 11108875. S2CID 5867301 .  
  72. ↑ سودربالم إيه إتش، ليندسي إس، بوردي آر إتش، هاوجر آر، ويت دي إتش (2004). "إعطاء البروجسترون يُنتج تأثيرات مُهدئة خفيفة لدى الرجال والنساء". علم النفس العصبي والغدد الصماء . 29 (3): 339-354 . doi : 10.1016/s0306-4530(03)00033-7 . PMID 14644065. S2CID 21796848 .  
  73. ↑ دي ويت إتش، شميت إل، بوردي آر، هاوجر آر (2001). "تأثيرات تناول البروجسترون الحاد لدى النساء الأصحاء بعد انقطاع الطمث والنساء ذوات الدورة الشهرية المنتظمة". علم النفس العصبي والغدد الصماء . 26 (7): 697-710 . doi : 10.1016/s0306-4530(01)00024-5 . PMID 11500251. S2CID 20611661 .  
  74. ↑ فان بروكهوفن، ف.، باكستروم، ت.، فيركيس، ر. ج. (2006). "يُقلل البروجسترون الفموي من سرعة حركة العين السريعة ويزيد من التخدير لدى النساء". علم النفس العصبي والغدد الصماء . 31 (10): 1190-1199 . doi : 10.1016/j.psyneuen.2006.08.007 . PMID 17034954. S2CID 40466952 .  
  75. 1 2 دي ويت إتش، شميت إل، بوردي آر، هاوجر آر (أكتوبر 2001). "آثار تناول البروجسترون الحاد لدى النساء الأصحاء بعد انقطاع الطمث والنساء ذوات الدورة الشهرية المنتظمة". علم النفس العصبي والغدد الصماء . 26 (7): 697-710 . doi : 10.1016/s0306-4530(01)00024-5 . PMID 11500251. S2CID 20611661 .  
  76. ↑ تركمان إس، باكستروم تي، والستروم جي، أندرين إل، يوهانسون آي إم (2011). "تحمل الألوبريجنانولون مع التركيز على مستقبل GABA-A" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 162 (2): 311-327 . doi : 10.1111/j.1476-5381.2010.01059.x . PMC 3031054. PMID 20883478 .  
  77. ^ Timby E، Balgård M، Nyberg S، Spigset O، Andersson A، Porankiewicz-Asplund J، Purdy RH، Zhu D، Bäckström T، Poromaa IS (2006). "التأثيرات الدوائية والسلوكية للألوبريجنانولون على النساء الأصحاء" . علم الأدوية النفسية . 186 (3): 414–24 . دوى : 10.1007 / s00213-005-0148-7 . بميد 16177884 . S2CID 16928783 .  
  78. ↑ بيرلستين تي (2016). "علاج اضطراب ما قبل الحيض الاكتئابي: التحديات العلاجية" . مجلة الخبراء في علم الصيدلة السريرية . 9 (4): 1-4 . doi : 10.1586/17512433.2016.1142371 . PMID 26766596. S2CID 12172042. أشارت دراسة حديثة أجريت على مثبط إنزيم 5α-ريدوكتاز، دوتاستيريد، الذي يمنع تحويل البروجسترون إلى ألوبروبيون، إلى أن جرعة 2.5 ملغ من دوتاستيريد يوميًا تُخفف العديد من أعراض ما قبل الحيض [7].  
  79. ↑ سريبادا آر كيه، ماركس سي إي، كينغ إيه بي، رامبتون جيه سي، هو إس إس، ليبرزون آي (2013). "ارتفاع مستويات الألوبيرغنانولون بعد إعطاء البريغنينولون يرتبط بتنشيط مُعزز للدوائر العصبية المسؤولة عن تنظيم الانفعالات" . الطب النفسي البيولوجي . 73 (11): 1045-1053 . doi : 10.1016/j.biopsych.2012.12.008 . PMC 3648625. PMID 23348009 .  
  80. ↑ دوشارم ن، بانكس و.أ، مورلي ج.إ، روبنسون س.م، نيهوف م.ل، ماتيرن س، فار س.أ (2010). " توزيع البروجسترون والبريجنينولون في الدماغ وتأثيراتهما السلوكية بعد الإعطاء عن طريق الأنف أو الوريد" . المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 641 ( 2-3 ): 128-134 . doi : 10.1016/j.ejphar.2010.05.033 . PMC 3008321. PMID 20570588 .  
  81. ^ سودان سي، ديسمارشيلير أ، سوتاس بي، مانجين بي، سوجي إم (2005). "العلامة البولية لإدارة البريغنينولون عن طريق الفم". المنشطات . 70 (3): 179– 83. دوى : 10.1016/j.steroids.2004.12.007 . بميد 15763596 . S2CID 25490229 .  
  82. 1 2 بايبر تي، شلوغ سي، ماريك يو، شانزر دبليو (2011). "دراسات حول التغيرات في نسب ¹³C/¹²C للستيرويدات البولية الداخلية بعد تناول البريغنينولون". تحليل اختبار الأدوية . 3 (5): 283-90 . doi : 10.1002/dta.281 . PMID 21538944 . 
  83. ↑ ساور إم في (1 مارس 2013). مبادئ التبرع بالبويضات والأجنة . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 117 وما بعدها. ISBN  978-1-4471-2392-7.
  84. ↑ فرانك ر، جوترمان هـ س (1954). "مقارنة مستحضرات البروجسترون في انقطاع الطمث الثانوي". مجلة الخصوبة والعقم . 5 (4): 374-381 . doi : 10.1016/S0015-0282(16)31687-9 . PMID 13183192 . 
  85. ↑ ترابرت ب، شيرمان م.إ، كانان ن، ستانكزيك ف.ز (سبتمبر 2019). "البروجسترون وسرطان الثدي" . مجلة الغدد الصماء . 41 (2): 320-344 . doi : 10.1210/endrev/bnz001 . PMC 7156851. PMID 31512725 .  
  86. مالك س، كريشنا براساد ك (فبراير 2016). "البروجسترون الطبيعي المُجزأ ذو الإطلاق المُستدام (SR) والمرحلة الأصفرية: دور مُعاد تعريفه!!" . مجلة البحوث السريرية والتشخيصية . 10 ( 2): QE01-4. doi : 10.7860/JCDR/2016/17278.7212 . PMC 4800604. PMID 27042538 .  
  87. ↑ بورانداري إيه سي، هاجاري إيه، كريشنا براساد كيه، بهارجافا إيه (2014). "دراسة رصد الأحداث المتعلقة بالوصفات الطبية لتقييم سلامة البروجسترون الطبيعي المُجزأ عن طريق الفم والممتد المفعول في الهند". المجلة الدولية للبحوث الطبية وعلوم الصحة . 3 (4): 975. doi : 10.5958/2319-5886.2014.00034.4 . ISSN 2319-5886 . 
  88. ↑ حليم س، خان إم آي (مارس 2015). "تغير اتجاهات السوق الهندية لـ NMP: مراجعة" (ملف PDF) . المجلة الدولية لبحوث ومراجعات الصيدلة . 4 (3): 28-30 . ISSN 2278-6074 . S2CID 74224514. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 19 أغسطس 2020.  
  89. ↑ نيغام أ (2018). "دعم المرحلة الأصفرية: لماذا، متى، وكيف" (ملف PDF) . المجلة الآسيوية لأمراض النساء والتوليد . 1 (2): 79-83 . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 19-08-2020.
  90. ↑ مالهوترا ج، كريشنا براساد ك (يناير 2016). "دراسة مفتوحة التسمية، استباقية، بمبادرة من الباحث لتقييم الدور السريري للبروجسترون الطبيعي أو الصناعي عن طريق الفم خلال دورات التلقيح داخل الرحم المحفزة لعلاج العقم غير المبرر" . مجلة البحوث السريرية والتشخيصية . 10 (1): QC08-10. doi : 10.7860/JCDR/2016/17058.7106 . PMC 4740654. PMID 26894126 .  
  91. ↑ برابهات ب، كوركوندا ك (2018). "دراسة رصد استخدام الأدوية لتقييم الفائدة السريرية والسلامة للبروجسترون الطبيعي المُجزأ عن طريق الفم ذي الإطلاق المُمتد في حالات الحمل عالية الخطورة: دراسة NAP-DELAY" . مجلة البحوث السريرية والتشخيصية . doi : 10.7860/JCDR/2018/34886.12118 . ISSN 2249-782X . 
  92. ↑ سينغ ن، ريدي أ (أبريل–يونيو 2015). "المفاهيم الحالية في إدارة الولادة المبكرة - مقال استعراضي" . طب التوليد وأمراض النساء الهندي . 5 (2). مؤرشف من الأصل في 29 أغسطس 2021. تم الاسترجاع في 19 أغسطس 2020 .
  93. 1 2 3 كيرك إي بي، سيرات إس، بوروز إل جيه، موت إل إيه، يو كيه جيه، فيتزموريس تي، لويس إل دي (1997). "دراسة حركية دوائية لأقراص البروجسترون الطبيعي المُجزأ والممتد المفعول" . استعادة الصحة . مؤرشف من الأصل في 4 مارس 2019.
  94. 1 2 "البروجسترون" .
  95. ١ ٢ لوبو آر إيه، ليو جيه، ستانكزيك إف زد، قسطنطين جي دي، بيكار جيه إتش، شادياك إيه إم، بيرنيك بي، ميركين إس (يوليو ٢٠١٩). "التوافر الحيوي للإستراديول والبروجسترون لعلاج أعراض انقطاع الطمث المتوسطة إلى الشديدة وحماية بطانة الرحم باستخدام نظام العلاج المركب المستمر TX-001HR ( كبسولات الإستراديول والبروجسترون عن طريق الفم)" . انقطاع الطمث . ٢٦ (٧): ٧٢٠-٧٢٧ . doi : 10.1097/GME.0000000000001306 . PMC 6636803. PMID 30694918 .  
  96. 1 2 3 4 ديفي ، د. أ. (مارس 2018). "العلاج الهرموني لانقطاع الطمث: مستقبل أفضل وأكثر أمانًا". مجلة انقطاع الطمث . 21 (5): 454-461 . doi : 10.1080/13697137.2018.1439915 . PMID 29526116. S2CID 3850275 .  
  97. ↑ ديفي ، د. أ. (أكتوبر 2018). "العلاج الهرموني لانقطاع الطمث: مستقبل أفضل وأكثر أمانًا". مجلة انقطاع الطمث . 21 (5): 454-461 . doi : 10.1080/13697137.2018.1439915 . PMID 29526116. S2CID 3850275 .  
  98. ١-٢ سيتروك -وير ر، بريكير س، دي ليجنيير ب، يانيفا هـ، موفاي-جارفي ب (أكتوبر ١٩٨٧). "البروجسترون الفموي الميكروني. التوافر الحيوي، الحركية الدوائية، الآثار الدوائية والعلاجية - مراجعة". منع الحمل . ٣٦ (٤): ٣٧٣-٤٠٢ . doi : 10.1016/0010-7824(87)90088-6 . PMID 3327648 . 
  99. ↑ رين بي جي، داي آر أو، ماكلاكلان إيه جيه، ويليامز كيه إم (يونيو 2003). "الحركية الدوائية للإستراديول والبروجسترون والتستوستيرون وديهيدرو إيبي أندروستيرون بعد الإعطاء عبر الغشاء المخاطي للفم للنساء بعد انقطاع الطمث". مجلة انقطاع الطمث . 6 (2): 104-111 . doi : 10.1080/cmt.6.2.104.111 . PMID 12841880. S2CID 26455195 .  
  100. ↑ جاين إس كيه، جاين إيه، غوبتا واي، خاريا إيه (فبراير 2008). "تصميم وتطوير غشاء فموي لاصق مخاطي يحتوي على البروجسترون". فارمازي . 63 (2): 129-135 . doi : 10.1691/ph.2008.7114 . PMID 18380399 . 
  101. ↑ وايتلو، إم جيه (يناير 1955). "تأثيرات البروجسترون عن طريق الحقن، والفم، والخد، والمهبل على بطانة الرحم" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 15 (7): 881-882 . ISSN 0021-972X . 
  102. ↑ سول إس دي، يانو إم (يوليو 1953). "استخلاص البريغنانيديول من البول بعد تناول أنهيدروهيدروكسي بروجستيرون عن طريق الفم، وبروجستيرون عن طريق الفم، وبروجستيرون عن طريق الحقن العضلي". طب التوليد وأمراض النساء . 2 (1): 68-72 . PMID 13073082 . 
  103. ↑ مادوكس دي إتش، بيرنسايد بي إيه، كيث إيه دي (1990). "إيصال البروجسترون عن طريق الفم". وقائع الندوة الدولية حول الإطلاق المتحكم به للمواد النشطة بيولوجيًا . المجلد 17. الصفحات 291-292 .  
  104. ↑ فورسبويلز ج، كومهاير ف، دي سي و، ريمون جيه بي (1997). "امتصاص البروجسترون عن طريق الفم في الكلاب". وقائع الندوة الدولية حول الإطلاق المتحكم به للمواد النشطة بيولوجيًا . المجلد 24. الصفحات 185-186 .  
  105. 1 2 هاجر إتش إتش، كيرن دبليو، ليست إتش إتش، روث إتش جيه (1969). "هرمون" . Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis: Für Apotheker, Arzneimittelhersteller, Ärzte und Medizinalbeamte: Wirkstoffgruppen II Chemikalien und Drogen (A-AL) . سبرينغر-فيرلاغ. ص 178–. رقم ISBN  978-3-662-25655-8.
  106. ↑ ويلش إيه إل (1951). دليل الأدوية الجلدية: دليل لطلاب الطب والأطباء المقيمين في طب الأمراض الجلدية . الناشرون التعليميون. ص 155. 
  107. 1 2 تشاكماكجيان ز.هـ، زكريا ن.ي (يونيو 1987). "التوافر الحيوي للبروجسترون مع طرق إعطاء مختلفة". مجلة طب الإنجاب . 32 (6): 443-448 . PMID 3612635 . 
  108. 1 2 فيلانويفا ب، كاسبر ر.ف، ين س.س (أبريل 1981). "الإعطاء المهبلي للبروجسترون: تعزيز الامتصاص بعد العلاج بالإستروجين". الخصوبة والعقم . 35 (4): 433-437 . doi : 10.1016/S0015-0282(16)45439-7 . PMID 7215569 . 
  109. 1 2 3 زيغمونت م، سابا ي (2017). "البروجسترون - نظرة جديدة على دواء قديم" . علم الغدد الصماء التناسلية (33): 17-25 . doi : 10.18370/2309-4117.2017.33.17-25 . ISSN 2411-1295 . [في دراسات حركية دوائية أخرى، ثبت أنه بعد إعطاء 100 ملغ من البروجسترون، يصل الهرمون إلى أقصى تركيز له في البلازما بعد 1-4 ساعات، والذي كان في المتوسط ​​13.5 نانوغرام/مل]. 
  110. ↑ بهافناني بي آر، ستانكزيك إف زد (مارس 2012). "المفاهيم الخاطئة والمخاوف بشأن الهرمونات المتطابقة بيولوجيًا المستخدمة في العلاج الهرموني المركب حسب الطلب" . مجلة علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريري . 97 (3): 756-759 . doi : 10.1210/jc.2011-2492 . PMID 22205711. S2CID 39181410 .  
  111. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Unfer V, Casini ML, Marelli G, Costabile L, Gerli S, Di Renzo GC (2005) . "طرق مختلفة لإعطاء البروجسترون ومتلازمة تكيس المبايض: مراجعة للأدبيات". أمراض النساء والغدد الصماء . 21 (2): 119-27 . doi : 10.1080/09513590500170049 . PMID 16109599. S2CID 24890723 .  
  112. ١ ٢ ٣ ٤ ستوفال دي دبليو، فان فورهيس بي جيه، ماتينجلي كيه إل، سباركس إيه إي، تشابلر إف كيه، سيروب سي إتش (مايو ١٩٩٦). "فعالية إعطاء البروجسترون تحت اللسان خلال دورات نقل الأجنة المجمدة: نتائج دراسة متابعة متطابقة" . مجلة الخصوبة والعقم . ٦٥ (٥): ٩٨٦-٩٩١ . doi : 10.1016/S0015-0282(16)58274-0 . PMID 8612862 . 
  113. ↑ تشاكماكجيان، ز.هـ.، وزكريا، ن.ي. (يونيو 1987). "التوافر الحيوي للبروجسترون مع طرق إعطاء مختلفة". مجلة طب التكاثر . 32 (6): 443-448 . الرقم الدولي الموحد للدوريات 0024-7758 . الرقم المرجعي في PubMed 3612635 .  
  114. ↑ بيكرز دبليو (أغسطس 1949). "البروجسترون: مقارنة بين طرق الإعطاء العضلي والفموي وتحت اللسان". مجلة علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريري . 9 (8): 736-42 . doi : 10.1210/jcem-9-8-736 . PMID 18133494 . 
  115. ↑ كورنر، جي دبليو (1944). "امتصاص الهرمونات الستيرويدية من الأغشية المخاطية للفم، مع إشارة خاصة إلى تناول البروجسترون تحت اللسان". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 47 (5): 670-677 . doi : 10.1016/S0002-9378(16)40321-2 .
  116. ↑ جرينبلات، ر. ب. (1944). "الامتصاص تحت اللسان للبروجسترون وأنهيدروهيدروكسي بروجسترون". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 4 (4): 156-158 . doi : 10.1210/jcem-4-4-156 . ISSN 0021-972X . 
  117. ↑ جرينبلات، ر. ب. (1944). "الامتصاص عبر اللسان للبروجسترون وأنهيدروهيدروكسي بروجسترون". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 4 (7): 321-325 . doi : 10.1210/jcem-4-7-321 . ISSN 0021-972X . 
  118. 1 2 Steege JF, Rupp SL, Stout AL, Bernhisel M (أكتوبر 1986). "التوافر الحيوي للبروجسترون المُعطى عن طريق الأنف". Fertil. Steril . 46 (4): 727– 9. doi : 10.1016/S0015-0282(16)49661-5 . PMID 3758397 . 
  119. ↑ بوساتشي سي، سميتز جيه، كامو إم، عثمان آغا أوغلو كيه، ديفروي بي (يونيو 2000). "البروجسترون لدعم الطور الأصفر في تقنيات الإنجاب المساعدة: الخيارات السريرية" . التكاثر البشري 15 (ملحق 1): 129-148 . doi : 10.1093/humrep/15.suppl_1.129 . PMID 10928425 . 
  120. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 ستانكزيك، ف. ز. (2014). "علاج النساء بعد انقطاع الطمث بكريمات ومراهم البروجسترون الموضعية: هل هي فعالة؟". سن اليأس . 17 (ملحق 2): 8-11 . doi : 10.3109/13697137.2014.944496 . PMID 25196424. S2CID 20019151 .  
  121. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 ستانكزيك ، ف . ز . ، بولسون، ر. ج.، روي، س. (2005). "الإعطاء عن طريق الجلد للبروجسترون: مستويات الدم وحماية بطانة الرحم". انقطاع الطمث . 12 (2): 232-237 . doi : 10.1097/00042192-200512020-00019 . PMID 15772572 . S2CID 10982395 .  
  122. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 سيتروك-وير ر (يناير 1989). "إيصال الستيرويدات عبر الجلد". منع الحمل . 39 (1): 1-20 . doi : 10.1016/0010-7824(89)90012-7 . PMID 2642780 . 
  123. 1 2 3 4 5 6 Bińkowska M، Woroń J (يونيو 2015). "البروجستيرونية المفعول في العلاج الهرموني بعد انقطاع الطمث" . Przeglad Menopauzalny = مراجعة سن اليأس . 14 (2): 134– 43. دوى : 10.5114/pm.2015.52154 . بمك 4498031 . بميد 26327902 .  
  124. ↑ "بروجستوجيل" . Drugs.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 2009-06-03.
  125. ↑ ماركر، ر. إي.، وكروجر، ج. (1940). "الستيرولات. 112. السابوجينينات. 41. تحضير الترلين وتحويله إلى البروجسترون". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 62 (12): 3349-3350 . Bibcode : 1940JAChS..62.3349M . doi : 10.1021/ja01869a023 .
  126. ↑ زافا دي تي، دولباوم سي إم، بلين إم (مارس 1998). "النشاط الحيوي للإستروجين والبروجستين في الأطعمة والأعشاب والتوابل" . وقائع جمعية البيولوجيا التجريبية والطب . 217 (3): 369-378 . doi : 10.3181/00379727-217-44247 . PMID 9492350. S2CID 20673587 .  
  127. ↑ كوميساروف، ب. أ.، بلاك، س. ف.، كيبل، ف.، سودير، ك. (يونيو 2001). "تأثيرات مستخلص اليام البري على أعراض انقطاع الطمث، والدهون، والهرمونات الجنسية لدى النساء الأصحاء في سن انقطاع الطمث". مجلة انقطاع الطمث . 4 (2): 144-150 . doi : 10.1080/713605087 . PMID 11428178 . 
  128. 1 2 سيتراك-وير ر (فبراير 1993). "العلاج التعويضي بالإستروجين عن طريق الجلد وعبر الجلد". حوليات الطب . 25 (1): 77-82 . doi : 10.3109/07853899309147862 . PMID 8435193 . 
  129. 1 2 3 4 5 موفيس-جارفيس بي، سيتروك-وير آر، كوتين إف (1981). “مرض الثدي الحميد”. سرطان الثدي 4 . الصفحات من 51 إلى 94. دوى : 10.1007/978-1-4615-6571-0_3 . رقم ISBN  978-1-4615-6573-4.
  130. ↑ دي بوفر ج، فيرهويجن س، فان مايل ج، فانديكركوف د (1983). "تركيزات الستيرويدات في مصل الدم، وأنسجة الثدي الغدية، وسوائل كيس الثدي لدى المرضى في مجموعتي الدراسة (المجموعة الضابطة والمجموعة المعالجة بالبروجسترون)" (ملف PDF) . في: ألبرتو أنجيلي (محرر). علم الغدد الصماء لأمراض الثدي الكيسية . دار رافين للنشر. الصفحات 93-99 . 
  131. 1 2 3 تاوبرت HD (1989). "العلاج المحلي مع الستيرويد الجنسي". Gießener Gynäkologische Fortbildung 1989 . ص 214 – 224. دوى : 10.1007 / 978-3-642-50217-0_25 . رقم ISBN  978-3-540-51234-9.
  132. ↑ ويدرسبرغ إس، غاي آر إتش (سبتمبر 2014). "إيصال الأدوية عبر الجلد: أكثر من 30 عامًا من الحرب وما زلنا نكافح!" (ملف PDF) . مجلة الإطلاق المتحكم به . 190 : 150-156 . doi : 10.1016/j.jconrel.2014.05.022 . PMID 24852092. S2CID 13842061 .  
  133. ↑ جونز، هـ. (25 سبتمبر 2008). نقص هرمون التستوستيرون لدى الرجال . مطبعة جامعة أكسفورد. ص 89 وما يليها. ISBN  978-0-19-954513-1.
  134. ^ راستريلي جي، ريسمان واي، فيري إس، برونتيرا أو، سفورزا أ، ماجي إم، كورونا جي (2019). “العلاج ببدائل التستوستيرون”. الطب الجنسي . ص 79 – 93. دوى : 10.1007 / 978-981-13-1226-7_8 . رقم ISBN  978-981-13-1225-0. S2CID 240176927 . 
  135. 1 2 بوتس، ر.و.، ولوبو، ر.أ. (مايو 2005). " إيصال الدواء عبر الجلد: اعتبارات سريرية لأخصائي أمراض النساء والتوليد". طب التوليد وأمراض النساء . 105 (5 الجزء 1): 953-961 . doi : 10.1097/01.AOG.0000161958.70059.db . PMID 15863530. S2CID 23411589 .  
  136. 1 2 3 4 5 6 7 8 Du JY, Sanchez P, Kim L, Azen CG, Zava DT, Stanczyk FZ (2013). "إيصال البروجسترون عبر الجلد باستخدام الكريم أو الجل لدى النساء بعد انقطاع الطمث: دراسة عشوائية متقاطعة لمستويات البروجسترون في المصل والدم الكامل واللعاب والدم الشعيري". انقطاع الطمث . 20 (11): 1169-1175 . doi : 10.1097/GME.0b013e31828d39a2 . PMID 23652031. S2CID 33857615 .  
  137. 1 2 3 هيوستيس أ، أسبيل س، إيغرتون د، أرنولد ج (2014). "اختراق الجلد في المختبر ومحتوى الجلد من البروجسترون من تركيبات موضعية مختلفة". المجلة الدولية للمركبات الصيدلانية . 18 (6): 512-5 . PMID 25906629 . 
  138. 1 2 3 رايت ف، موفاي-جارفي ب (1989). "استقلاب الهرمونات الجنسية". علم أدوية الجلد 1. دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 87. الصفحات 247-255 . doi : 10.1007/978-3-642-73797-8_15 . ISBN   978-3-642-73799-2ISSN 0171-2004​​ 
  139. 1 2 موفيس-جارفيس بي، كوتين إف، أولجيسر سي (أبريل 1974). "نتائج علاج اعتلال الثدي واعتلال الثدي بالبروجستيرون عن طريق الجلد" [ نتائج علاج اعتلال الثدي واعتلال الثدي بالبروجستيرون عن طريق الجلد ] . نوف برس ميد (بالفرنسية). 3 (16): 1027– 8. بميد 4836479 . 
  140. ↑ موفايس-جارفيز ب، كوتين ف، بودو ن (يناير 1974). "تثبيط تحويل التستوستيرون إلى ديهيدروتستوستيرون لدى الرجال الذين عولجوا بالبروجسترون عن طريق الجلد". مجلة علم الغدد الصماء السريرية والتمثيل الغذائي . 38 (1): 142-147 . doi : 10.1210/jcem-38-1-142 . PMID 4809637 . 
  141. ^ موفيس-جارفيس بي، باودوت إن، بيركوفيتشي جي بي (ديسمبر 1969). "دراسات في الجسم الحي على استقلاب البروجسترون عن طريق جلد الإنسان". جيه كلين. الغدد الصماء. متعب . 29 (12): 1580– 5. دوى : 10.1210/jcem-29-12-1580 . بميد 5347688 . 
  142. ↑ زارغار-شوشتاري س، وهاباغي ح، ومهرساي أ، ووين ج، وألاني ر (2010). "التوصيل عبر الجلد للبروجسترون المتطابق بيولوجيًا باستخدام دوتاستيريد (مثبط إنزيم 5α-ريدوكتاز): دراسة تجريبية" . مجلة العلوم الصيدلانية . 13 (4): 626-36 . doi : 10.18433/j3rw2h . PMID 21486536 . 
  143. ↑ وهاباغي، ح.، مهرسائي، أ.، وين، ج.، علاني، ر. (2011). "التوصيل عبر الجلد للبروجسترون المتطابق بيولوجيًا مع مثبط إنزيم 5α-ريدوكتاز الستيرويدي (دوتاستيريد): دراسة تجريبية" . مجلة الصيدلة والعلوم الصيدلانية . 13 (4): 626-36 . doi : 10.18433/J3RW2H . ISSN 1482-1826 . PMID 21486536 .  
  144. ↑ زارغار-شوشتاري س (2011). توصيل البروجسترون عبر الجلد (أطروحة دكتوراه). جامعة أوكلاند. hdl : 2292/8199 .
  145. ↑ راكيل د (2012). الطب التكاملي . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 330–. ISBN  978-1-4377-1793-8.
  146. 1 2 دي بوفر ج، ديسميت ب، فانديكركوف د (1980). "تغير تركيزات البروجسترون، و20α-ديهيدروبروجسترون، والإستراديول في أنسجة الثدي البشري والدم بعد الإعطاء الموضعي للبروجسترون". في: موفاي-جارفي ب، فيشرز سي إف، ويبيير ج (محررون). الامتصاص عبر الجلد للستيرويدات . أكاديميك برس. ص 259-265 . ISBN  9780124806801.
  147. 1 2 تشانغ كيه جيه، لي تي تي، ليناريس-كروز جي، فورنييه إس، دي ليغنيير بي (أبريل 1995). "تأثيرات الإعطاء عبر الجلد للإستراديول والبروجسترون على دورة خلايا ظهارة الثدي البشري في الجسم الحي" . مجلة الخصوبة والعقم . 63 (4): 785-91 . doi : 10.1016/S0015-0282(16)57482-2 . PMID 7890063 . 
  148. ↑ سبايسر دي في، أورسين جي، بايك إم سي (مايو 1996). "تركيزات البروجسترون - فيزيولوجية أم دوائية؟" . مجلة الخصوبة والعقم . 65 (5): 1077-1078 . doi : 10.1016/s0015-0282(16)58295-8 . PMID 8612843 . 
  149. 1 2 3 4 5 6 7 8 فون آي كورليتا هـ، كاب إي، فيريرا إم بي (2004). "الحركية الدوائية لتحاميل البروجسترون المهبلية الطبيعية". مجلة أمراض النساء والتوليد . 58 (2): 105-108 . doi : 10.1159/000078842 . PMID 15192285. S2CID 46611378 .  
  150. ↑ راو ك، كارب هـ ج، فيشر ر (30 سبتمبر 2013). مبادئ وممارسات تقنيات الإنجاب المساعدة (3 مجلدات) . جي بي ميديكال المحدودة. ص 1025–. ISBN  978-93-5090-736-8يمكن أن يتم إعطاء البروجسترون عن طريق المهبل بعدة طرق مثل التحاميل المهبلية الدقيقة (مثل Utrogestan أو Cyclogest 600 ملغ يوميًا)، أو الأغشية المهبلية الرغوية (Endometrin) أو الجل المهبلي (جل Crinone 8٪ يحتوي على 90 ملغ من البروجسترون الدقيق مرة أو مرتين يوميًا) .
  151. ↑ يانوشبولسكي إي إتش (7 يونيو 2011). "الاستخدام القائم على الأدلة للبروجسترون أثناء التلقيح الصناعي" . في: راكوفسكي سي، شليغل بي إن، فوسر بي سي، بارنارد إل (محررون). المراجعة السنوية للعقم . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. الصفحات 84-85 . ISBN  978-1-4419-8456-2تتوفر حاليًا ثلاثة تركيبات قياسية من البروجسترون المهبلي للاستخدام في التلقيح الصناعي . كبسولات البروجسترون الميكروني (يوتروجيستان/بروميتريوم) متوفرة وشائعة الاستخدام في أوروبا وأمريكا الجنوبية، ولكنها غير معتمدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للاستخدام في التلقيح الصناعي/تقنيات الإنجاب المساعدة في الولايات المتحدة. أما تركيبتا البروجسترون المعتمدتان من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للاستخدام في التلقيح الصناعي فهما جل كرينون المهبلي بتركيز 8%، ومؤخرًا إندومترين بتركيز 100 ملغ (بروجسترون طبيعي في كبسولات).
  152. ↑ فريند، د. ر. (أكتوبر 2016). "تطوير أنظمة الإطلاق المتحكم به على مدى الخمسين عامًا الماضية في مجال منع الحمل". مجلة الإطلاق المتحكم به . 240 : 235-241 . doi : 10.1016/j.jconrel.2015.12.043 . PMID 26732558 . 
  153. ↑ مايلز، ر. أ.، بولسون، ر. ج.، لوبو، ر. أ.، بريس، م. ف.، دهموش، ل.، ساور، م. ف. (سبتمبر 1994). "الحركية الدوائية ومستويات البروجسترون في أنسجة بطانة الرحم بعد إعطائه عن طريق الحقن العضلي والمهبلي: دراسة مقارنة" . مجلة الخصوبة والعقم . 62 (3): 485-490 . doi : 10.1016/s0015-0282(16)56935-0 . PMID 8062942 . 
  154. ↑ شميدت، جيه دبليو، وولنر، دي، كورسيو، جيه، ريدلينجر، جيه، كيم، إل إس (أكتوبر 2006). "العلاج بالهرمونات البديلة لدى النساء في سن اليأس: مشاكل الماضي وإمكانيات المستقبل". أمراض النساء والغدد الصماء . 22 (10): 564-77 . doi : 10.1080/09513590600927017 . PMID 17135036. S2CID 11567574 .  
  155. ↑ وو جي، تشين جي، هو إكس، تشو إتش، ليو جي، ليف دي، وآخرون (2017). " الخصائص الحركية الدوائية لثلاثة أشكال من البروجسترون المهبلي المُعطى بجرعة واحدة أو جرعات متعددة لدى النساء الصينيات الأصحاء بعد انقطاع الطمث" . فرونتيرز إن فارماكولوجي . 8 212. doi : 10.3389/fphar.2017.00212 . PMC 5397408. PMID 28473770 .   
  156. 1 2 3 4 5 6 غوليتياني، ن. ف.، كيث، د. ر.، غورسكي، س. ج. (أكتوبر 2007). "البروجسترون: مراجعة السلامة للدراسات السريرية". علم الأدوية النفسية التجريبي والسريري . 15 (5): 427-444 . doi : 10.1037/1064-1297.15.5.427 . PMID 17924777 . 
  157. ↑ سيلز إي إس (7 سبتمبر 2015). فحص الجنين السليم الصبغي الوحيد: علم الوراثة الجزيئية في طب الإنجاب . سبرينغر. الصفحات 276-277 . ISBN  978-3-319-16892-0.
  158. ^ تاتفورد إي بي (6 ديسمبر 2012). مشاكل في أمراض النساء . سبرينغر العلوم والإعلام التجاري. ص 85–. رقم ISBN  978-94-009-4125-0. يمكن أيضًا إعطاء البروجسترون عن طريق التحاميل الشرجية أو المهبلية (Cyclogest) بجرعة 400 ملغ يوميًا.
  159. ↑ أغسا م.م، رحمنبور ح، باقري م، دافاري-تانها ف، نصر ر (أكتوبر 2012). "مقارنة عشوائية لفعالية وآثار جانبية وسهولة استخدام سيكلوجيست® عن طريق المهبل أو المستقيم لدعم المرحلة الأصفرية في علاج الحقن المجهري للبويضات". مجلة أرشيف أمراض النساء والتوليد . 286 (4): 1049-1054 . doi : 10.1007/s00404-012-2410-7 . PMID 22714063. S2CID 12892111 .  
  160. ↑ خروف م، سليماني س، خروف م ر، براهم م، بويحيى م، برجب ك ك، وآخرون (2016). "البروجسترون لدعم المرحلة الأصفرية في التلقيح الصناعي: مقارنة بين التحاميل المهبلية والمستقيمية والكبسولات المهبلية: دراسة عشوائية مضبوطة" . رؤى الطب السريري. صحة المرأة . 9 : 43-47 . doi : 10.4137/CMWH.S32156 . PMC 5217976. PMID 28096703 .   
  161. 1 2 تاي بي واي، لينتون إي إيه (يونيو 2005). "تأثير مكملات الجسم الأصفر على نتائج الحمل بعد دورات التلقيح الصناعي المحفزة" (ملف PDF) . المجلة الطبية الماليزية . 60 (2): 151-157 . PMID 16114155 . 
  162. 1 2 فان دير مير واي جي، فان لونين إيه سي، لوندرسلوت إي دبليو، جاسزمان إل جيه (أكتوبر 1982). "مستويات هرمون البروجسترون في البلازما بعد استخدام التحاميل بجرعات عالية. تقرير أولي". Pharmaceutisch Weekblad. الطبعة العلمية . 4 (5): 135– 6. دوى : 10.1007/BF01959031 . بميد 7145597 . S2CID 19671703 .  
  163. 1 2 3 نيليوس إس جيه، جوهانسون إي دي (يونيو 1971). "مستويات البروجسترون في البلازما بعد إعطاء البروجسترون عن طريق المهبل أو المستقيم أو العضل". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 110 (4): 470-477 . doi : 10.1016/0002-9378(71)90686-7 . PMID 5582003 . 
  164. ↑ هامبرغر سي (1965). "إعطاء البروجسترون على شكل تحاميل". مجلة الغدد الصماء . 49 (3_ملحق): S101. doi : 10.1530/acta.0.049S101 . ISSN 0804-4643 . 
  165. ↑ فان دير مير واي جي، بينيديك-يازمان إل جيه، فان لونين إيه سي (2009). "تأثير جرعة عالية من البروجسترون على متلازمة ما قبل الحيض؛ تجربة مزدوجة التعمية متقاطعة". مجلة الطب النفسي الجسدي لأمراض النساء والتوليد . 2 (4): 220-222 . doi : 10.3109/01674828309088321 . ISSN 0167-482X . 
  166. 1 2 3 كنور ك، بيلر إف كيه، لوريتزن سي (17 أبريل 2013). ليهربوش دير أمراض النساء . سبرينغر-فيرلاغ. ص 214–. رقم ISBN  978-3-662-00942-0.
  167. ^ كنور ك، كنور جارتنر إتش، بيلر إف كيه، لوريتزن سي (8 مارس 2013). Geburtshilfe و Gynäkologie: فسيولوجيا و أمراض التكاثر . سبرينغر-فيرلاغ. ص 583–. رقم ISBN  978-3-642-95583-9.
  168. ↑ لابارت أ (6 ديسمبر 2012). علم الغدد الصماء السريري: النظرية والتطبيق . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 554–. ISBN  978-3-642-96158-8.
  169. 1 2 هورسكي ج، بريسل ج (1981). "العلاج الهرموني لاضطرابات الدورة الشهرية" . في: هورسكي ج، بريسل ك (محرران). وظيفة المبيض واضطراباته: التشخيص والعلاج . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 309-332 . doi : 10.1007/978-94-009-8195-9_11 . ISBN  978-94-009-8195-9.
  170. ↑ أوفر ج (1969). مبادئ وممارسة العلاج الهرموني في أمراض النساء والتوليد . دي جرويتر. ص 49. ISBN  9783110006148كابروات 17α- هيدروكسي بروجستيرون هو بروجستيرون طويل المفعول خالٍ تمامًا من الآثار الجانبية. تبلغ الجرعة اللازمة لتحفيز التغيرات الإفرازية في بطانة الرحم المُهيأة حوالي 250 ملغ لكل دورة شهرية.
  171. ^ بشيريمبيل دبليو (1968). طب النساء العملي: من أجل الدراسات والأبحاث . والتر دي جرويتر. ص 598، 601. ردمك  978-3-11-150424-7.
  172. 1 2 3 4 فيرين ج (سبتمبر 1972). "التأثيرات، ومدة التأثير، والتمثيل الغذائي في الإنسان" . في تاوسك م (محرر). علم أدوية الجهاز الصمّاوي والأدوية ذات الصلة: البروجسترون، وأدوية البروجسترون، وعوامل منع الحمل . المجلد الثاني. دار بيرغامون للنشر. الصفحات 13-24 . ISBN   978-0080168128. OCLC 278011135 . 
  173. ↑ هينزل إم آر، إدواردز جيه إيه (10 نوفمبر 1999). "علم أدوية البروجستينات: مشتقات 17α-هيدروكسي بروجستيرون وبروجستينات الجيل الأول والثاني". في: سيتراك-وير آر، ميشيل دي آر (محرران). البروجستينات ومضادات البروجستينات في الممارسة السريرية . تايلور وفرانسيس. الصفحات 101-132 . ISBN  978-0-8247-8291-7.
  174. 1 2 برذرتون ج (1976). علم الأدوية الهرمونية الجنسية . دار النشر الأكاديمية. ص 114. ISBN  978-0-12-137250-7.
  175. ↑ سانغ، جي دبليو (أبريل 1994). "التأثيرات الدوائية لحقن منع الحمل المركبة التي تُعطى مرة واحدة شهريًا". منع الحمل . 49 (4): 361-385 . doi : 10.1016/0010-7824(94)90033-7 . PMID 8013220 . 
  176. ↑ توبوزادا، م. ك. (أبريل 1994). "وسائل منع الحمل المركبة القابلة للحقن مرة واحدة شهريًا". منع الحمل . 49 (4): 293-301 . doi : 10.1016/0010-7824(94)90029-9 . PMID 8013216 . 
  177. 1 2 3 غوبلسمان يو (1986). "الحركية الدوائية للستيرويدات المانعة للحمل لدى البشر" . في: غريغوار إيه تي، بلاي آر بي (محرران). الستيرويدات المانعة للحمل: علم الأدوية والسلامة . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 67-111 . doi : 10.1007/978-1-4613-2241-2_4 . ISBN  978-1-4613-2241-2.
  178. ↑ بيكر هـ، دوستربيرغ ب، كلوسترهالفن هـ (1980). "التوافر الحيوي لأسيتات سيبروتيرون بعد تناوله عن طريق الفم والحقن العضلي لدى الرجال (ترجمة المؤلف)" . مجلة يورولوجيا إنترناشوناليس . 35 ( 6): 381-385 . doi : 10.1159/000280353 . PMID 6452729 . 
  179. ↑ مولتز إل، هاس إف، شوارتز يو، هامرشتاين جيه (مايو 1983). "[علاج النساء المصابات بالذكورة عن طريق الحقن العضلي لأسيتات سيبروتيرون]" [ فعالية حقن أسيتات سيبروتيرون العضلي في فرط الأندروجينية ] . طب التوليد وأمراض النساء . 43 (5): 281-287 . doi : 10.1055/s-2008-1036893 . PMID 6223851 . 
  180. ↑ رايت جيه سي، بورغيس دي جيه (29 يناير 2012). الحقن والغرسات طويلة المفعول . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 114 وما بعدها. ISBN  978-1-4614-0554-2.
  181. ↑ تشو واي إتش، لي كيو، تشاو زد إف (أبريل 1986). "الحركية الدوائية لأسيتات ميجيسترول لدى النساء اللواتي يتلقين حقنة عضلية من موانع الحمل طويلة المفعول القابلة للحقن من إستراديول-ميجيسترول" . المجلة الصينية لعلم الصيدلة السريرية . أظهرت النتائج أن تركيز أسيتات ميجيسترول في البلازما ازداد بسرعة بعد الحقن. وكان متوسط ​​وقت ذروة مستوى أسيتات ميجيسترول في البلازما هو اليوم الثالث، وكانت هناك علاقة خطية بين لوغاريتم تركيز أسيتات ميجيسترول في البلازما والوقت (بالأيام) بعد الإعطاء لدى جميع المشاركات، وكان نصف عمر مرحلة الإطراح t1/2β = 14.35 ± 9.1 يومًا.
  182. ↑ رانيباوم، بي سي، رابي، تي، كيسيل، إل (6 ديسمبر 2012). وسائل منع الحمل لدى النساء: تحديثات واتجاهات . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 429–. ISBN  978-3-642-73790-9.
  183. ^ أرتيني بي جي، جينازاني آر، بيتراجليا إف (11 ديسمبر 2001). التقدم في أمراض الغدد الصماء النسائية . الصحافة اتفاقية حقوق الطفل. ص 105-. رقم ISBN  978-1-84214-071-0.
  184. ↑ كينغ تي إل، بروكر إم سي، كريبس جيه إم، فاهي جيه أو (21 أكتوبر 2013). فارني في التوليد . جونز وبارتليت للنشر. ص 495–. ISBN  978-1-284-02542-2.
  185. 1 2 3 4 5 برناردو-إسكوديرو آر، كورتيس-بونيلا إم، ألونسو-كامبيرو آر، فرانسيسكو-دوسي إم تي، تشافارين-غونزاليس جيه، بيمنتيل-مارتينيز إس، زامبرانو-تابيا إل (2012). "دراسة رصدية للتحمل المحلي للكريات المجهرية من هرمون البروجسترون القابلة للحقن". جينيكول. Obstet. يستثمر . 73 (2): 124– 9. دوى : 10.1159/000330711 . بميد 21997608 . S2CID 5163167 .  
  186. ↑ تايلر إي تي، أولسون إتش جيه (أبريل 1959). "تأثيرات المواد الهرمونية الستيرويدية الجديدة في تعزيز الخصوبة وتثبيطها". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 169 (16): 1843-1854 . doi : 10.1001/jama.1959.03000330015003 . PMID 13640942 . 
  187. ↑ فيرين ج (سبتمبر 1972). "التأثيرات، ومدة التأثير، والتمثيل الغذائي في الإنسان". في تاوسك م (محرر). علم أدوية الجهاز الصمّاوي والأدوية ذات الصلة: البروجسترون، والأدوية البروجستيرونية، وعوامل منع الحمل . المجلد الثاني. دار بيرغامون للنشر. الصفحات 13-24 . ISBN   978-0080168128. OCLC 278011135 . 
  188. ↑ هورسكي، ج.، وبريسل، ج. (1981). "العلاج الهرموني لاضطرابات الدورة الشهرية" . في: هورسكي، ج.، وبريسل، ج. (محرران). وظيفة المبيض واضطراباته . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 309-332 . doi : 10.1007/978-94-009-8195-9_11 . ISBN  978-94-009-8195-9.
  189. ^ كنور ك، بيلر إف كيه، لوريتزن سي (17 أبريل 2013). ليهربوش دير أمراض النساء . سبرينغر-فيرلاغ. ص 214–. رقم ISBN  978-3-662-00942-0.
  190. 1 2 هينزل إم، هورسكي جي، بريسل جي (1965). "Racionální Léčba Gestageny v Gynekologii" [ العلاج العقلاني بواسطة Gestagens في أمراض النساء ] . تشيكوسلوفينسكا أمراض النساء (باللغة التشيكية). 30 (1/2): 10– 16. ISSN 0374-6852 . مؤشرات عقلانية لاستخدام هرمون البروجسترون النقي وبعض بروجستيرونية المفعول. هذه هي مستودعات أدوية البلورات الدقيقة (Agolutin depot)، وNeolutin والمركبات بروجستيرونية المفعول الجديدة والفعالة عن طريق الفم (nor-steroids، Superlutin). [...]  • هينزل إم، هورسكي جي، بريسل جي (1979). "Racionální Léčba Gestageny v Gynekologii" [ العلاج العقلاني بواسطة Gestagens في أمراض النساء ] . تشيكوسلوفينسكا أمراض النساء (باللغة التشيكية). 44 . ردمك 0374-6852 . 
  191. ↑ أوبر كيه جي، كلاين آي، ويبر إم (1954). "[مشكلة العلاج بالبروجسترون؛ دراسات تجريبية على اختبار هوكر-فوربس وملاحظات سريرية على المعلقات البلورية]" [ حول مسألة العلاج بالبروجسترون: دراسات تجريبية باستخدام اختبار هوكر-فوربس وملاحظات سريرية باستخدام المعلقات البلورية ] . أرشيف أمراض النساء . 184 (5 ) : 543-616 . doi : 10.1007/BF00976991 . PMID 13198154. S2CID 42832785 .  
  192. ^ إنجلكينج إي (13 مارس 2013). Der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft: في ميونيخ 1950 [ الجمعية الألمانية لطب العيون: في ميونيخ 1950 ] . سبرينغر-فيرلاغ. ص 145 – 146. ISBN  978-3-642-47081-3. الحقن العضلي عبارة عن حقنة تحتوي على البروجسترون، وهي أداة ذات تأثير عالي، ولا يتم تطبيقها إلا من خلال الحقن العضلي. لذلك يمكن استخدام حقنة واحدة بمقدار 10 ملغ [داخل العضلات] في الجلوكومفالين لمدة 6 مرات تقريبًا. Das Ergebnis ist dann ein Wiederhochschnellen des Augendruckes. نظرًا لأن الهرمونات لا تسبب طفحًا أكثر جفافًا وتخفيف الوزن، فإن هذه الأجهزة ستؤدي إلى فقدان أولي مع تعليق كريستالي واحد. Wir injizierten meist in den Deltoideus. Bei Hormonkristallsuspensionen braucht man ziemlich dicke Nadeln and benützt am besten eine 1 cm Spritze. من أجل زيادة الممارسة العملية، فهي حرفة فن التعامل مع المستودعات في zweckmäßigsten. في حالة حدوث خلل في المواعيد النهائية للجرعات العالية، يتم استخدام [أمبولة] مع 30 ملغ من [التعليق البلوري] لأول حقن فقط؛ يمكن أن يساعدك mit zunehmender Dauer der Behandlung على استخدام Zeitabstände zwischen den einzelnen Spritzen bis auf mehrere Wochen erhöhen. معظم المرضى يبذلون قصارى جهدهم بشكل تلقائي، عندما يبدأ المستودع في البدء ويبدأ تلقائيًا، حيث يتم حقن حقنة جديدة. [...] المستودع: فلافولوتان (Boehringer & Söhne) Kristallsuspension أمبير 30 ملغ.
  193. ↑ شيرمان، آر. بي. (يونيو 1975). "تطوير موانع الحمل طويلة المفعول". مجلة الكيمياء الحيوية للستيرويدات . 6 (6): 899-902 . doi : 10.1016/0022-4731(75)90323-4 . PMID 1177432 . 
  194. 1 2 إدكينز، آر. بي. (1959). "تعديل مدة تأثير الدواء". مجلة الصيدلة وعلم الأدوية . 11 (ملحق 1): 54T– 66T. doi : 10.1111/j.2042-7158.1959.tb10412.x . ISSN 0022-3573 . S2CID 78850713 .  
  195. 1 2 3 لينز ج، أوفربيك جي إيه، بولدرمان ج (1949). "تأثير الهرمونات الجنسية في بعض المذيبات العضوية؛ المستحلبة في الماء". مجلة الغدد الصماء . 2 (4): 396-404 . doi : 10.1530/acta.0.0020396 . PMID 18140399 . 
  196. ^ هيرمان يو (1958). "Abhängigkeit der duch Oestrogen- und Progesteron-Kristalle induzierten Abbruchblutung von der Korngröße". فحوصات أمراض النساء والتوليد . 146 (4): 318-323 . دوى : 10.1159/000306607 . ISSN 1423-002X . 
  197. ↑ رابابورت ف، لاس ن (أغسطس 1947). "الهرمونات البلورية القابلة للحقن". لانسيت . 2 (6469): 296-297 . doi : 10.1016/s0140-6736(47)92066-7 . PMID 20344499 . 
  198. ↑ ماسترز، دبليو إتش، وغرودي، إم إتش، وماغالون، دي تي (نوفمبر 1952). "البروجسترون في معلق بلوري مائي مقابل البروجسترون في الزيت؛ مقارنة عن طريق اختبارات نزيف الانسحاب لدى الإناث" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 12 (11): 1445-1453 . doi : 10.1210/jcem-12-11-1445 . PMID 12999984 . 
  199. 1 2 3 كهر ح (8 مارس 2013). العلاج المحافظ der Frauenkrankheiten: Anzeigen، Grenzen und Methoden Einschliesslich der Rezeptur . سبرينغر-فيرلاغ. ص 20 – 21. ISBN  978-3-7091-5694-0.
  200. ↑ "ملخص المنتج: Agolutin Depot" [ ملخص المنتج: Agolutin Depot ] (PDF) . بيوتيكا AS (باللغة التشيكية). zvxcess-date=15 يناير 2022. مؤرشفة من الأصلي (PDF) في 19 مايو 2019.
  201. ↑ أولانكي في تشيسكيتش ساسوبيتش . ستاتني كنهوفنا ČSSR. 1960. ص 1601، 1642. 
  202. ↑ بلزنسكي ليكارسكي سبورنيك. ملحق . 1961. ص. 169. 
  203. ↑ مراجعة الطب التشيكوسلوفاكي . أفيسينوم - دار النشر الطبية التشيكوسلوفاكية. 1973. ص 5. بروجسترون، معلق مائي دقيق التبلور (أغولوتين ديبوت سبوفا) 
  204. ^ أوفر ج (1968). "Die therapeutische Anwendung der Gestagene beim Menschen" [ الاستخدام العلاجي للبروجستاجين في البشر ] . يموت الجستاجين [ البروجستيرونية المفعول ] . سبرينغر-فيرلاغ. ص 1026 – 1124. دوى : 10.1007 / 978-3-642-99941-3_7 . رقم ISBN  978-3-642-99941-3. ج. خلل وظائف الرحم. [...] 1. المستودعات. 1. الطريقة الأصلية تعود إلى KAUFMANN und OBER. وورد 1 أمبير. مع 200 ملغ من البروجسترون و 10 ملغ من Oestradiol-Monobenzoat as Kristallsuspension (Sistocyclin) [676، 678، 679، 295، 482، 365، 434، 563، 400]. [...] بيسبييلي. كوفمان وآخرون. [485]: 400 ملغم بروجسترون + 20 ملغم استراديول مونوبنزوات كريستال معلق. ELERT [224] U. HERRMANN [363]: 200 ملغ بروجستيرون + 10 ملغ إستراديول مونو بنزوات معلق كريستالي.
  205. ↑ ندوة سيبا . سيبا. 1957. تم توسيع نطاق مستحضرات الهرمونات من سيبا مع ظهور "سيستوسيكلين"، حيث تحتوي الأمبولة الواحدة منه على 200 ملغ من البروجسترون و10 ملغ من مونوبنزوات الإستراديول في معلق بلوري؛ وبالتالي فهو يلبي متطلبات الحالات التي تتميز بنقص هرمون الجسم الأصفر، على سبيل المثال في حالات النزيف الوظيفي مثل نزيف الرحم.
  206. ↑ مجلة سيبا . 1957. ص 3001. أصبح سيستوسيكلين - وهو معلق بلوري دقيق يحتوي على 200 ملغ من البروجسترون و10 ملغ من مونوبنزوات الإستراديول لكل أمبولة - مفيدًا بشكل خاص في علاج ما يسمى بـ [...] 
  207. 1 2 بشيريمبل دبليو (1968). "Tabellen der gebräuchlichsten Hormonpräparate" . طب النساء العملي: من أجل الدراسات والأبحاث . والتر دي جرويتر. ص 601–. رقم ISBN  978-3-11-150424-7.
  208. ^ أوفر ج (1960). العلاج الهرموني في Frauenheilkunde: Grundlagen und Praxis . جرويتر. ص. 153. ردمك  9783111138770.{{cite book}}عدم توافق رقم ISBN / التاريخ ( مساعدة )
  209. 1 2 سوير جي آي (يناير 1960). " البروجستوجينات واستخداماتها السريرية: الجزء الأول" . المجلة الطبية البريطانية . 1 (5165): 48-49 . doi : 10.1136/bmj.1.5165.48 . PMC 1966392. PMID 13836156 .  
  210. ↑ برذرتون ج (1976). علم الأدوية الهرمونية الجنسية . دار النشر الأكاديمية. ص 38. ISBN  978-0-12-137250-7.
  211. 1 2 3 فريزر، آي إس (1998). الإستروجينات والبروجستوجينات في الممارسة السريرية . تشرشل ليفينغستون. ص 13، 92. ISBN  978-0-443-04706-0.
  212. 1 2 3 برادبري جيه تي، لونغ آر سي، دورهام دبليو سي (1953). "متطلبات البروجسترون والإستروجين لتحفيز والحفاظ على الغشاء الساقط". الخصوبة والعقم . 4 (1): 63-75 . doi : 10.1016/s0015-0282(16)31145-1 . PMID 13021207 . 
  213. 1 2 3 ميشيل، د. ر. (مايو 1996). "الحركية الدوائية لحقن أسيتات ميدروكسي بروجستيرون لمنع الحمل" . مجلة طب الإنجاب . 41 (5 ملحق): 381-390 . PMID 8725700. مؤرشف من الأصل في 29 يوليو 2020. تم الاطلاع عليه في 19 مايو 2019 . 
  214. ↑ غوبلسمان يو (1986). "حركية الدواء للستيرويدات المانعة للحمل لدى البشر" . في: غريغوار إيه تي، بلاي آر بي (محرران). الستيرويدات المانعة للحمل . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 67-111 . doi : 10.1007/978-1-4613-2241-2_4 . ISBN  978-1-4613-2241-2.
  215. 1 2 فيرين ج (يناير 1952). "المدة النسبية لتأثير الإستروجينات الطبيعية والاصطناعية المُعطاة عن طريق الحقن لدى النساء المصابات بنقص الإستروجين". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 12 (1): 28-35 . doi : 10.1210/jcem-12-1-28 . PMID 14907837 . 
  216. 1 2 أوفربيك، سي. أ. (1952). "بعض البيانات حول مستحلبات الهرمونات الستيرويدية". ندوة مؤسسة سيبا - إعطاء الهرمونات الستيرويدية (الكتاب الثاني من سلسلة ندوات الغدد الصماء، المجلد 3) . ندوات مؤسسة نوفارتس. الصفحات 254-262 . doi : 10.1002/9780470715154.ch2 . ISBN  9780470715154ISSN 1935-4657​​ {{cite book}}عدم توافق رقم ISBN / التاريخ ( مساعدة )
  217. ↑ هامبرغر سي (1952). "إفراز 17-كيتوستيرويد وطرق إعطاء مستحضرات التستوستيرون". ندوة مؤسسة سيبا - إعطاء الهرمونات الستيرويدية (الكتاب الثاني من سلسلة ندوات الغدد الصماء، المجلد 3) . ندوات مؤسسة نوفارتس. الصفحات 304-322 . doi : 10.1002/9780470715154.ch7 . ISBN  9780470715154ISSN 1935-4657​​ {{cite book}}عدم توافق رقم ISBN / التاريخ ( مساعدة )
  218. ↑ هامبرغر سي (1949). "علاج التستوستيرون وإفراز 17-كيتوستيرويد؛ إعطاء بروبيونات التستوستيرون، مستحلب في الماء". مجلة الغدد الصماء . 3 (2): 119-28 ، مع رسوم توضيحية. doi : 10.1530/acta.0.0030119 . PMID 15397391 . 
  219. ↑ إيفرسول دبليو جيه، ليثام جيه إتش، شراير إتش (ديسمبر 1950). "مستحضرات التستوستيرون ذات الفعالية طويلة الأمد". علم الغدد الصماء . 47 (6): 448-53 . doi : 10.1210/endo-47-6-448 . PMID 14802345 . 
  220. ↑ هامبرغر سي، بيركيت-سميث إي، كاي إس (يناير 1952). "العلاج بالتستوستيرون وإفراز 17-كيتوستيرويد. الجزء الثالث: مقارنة وقت امتصاص وإفراز بروبيونات التستوستيرون، وإيزوبوتيرات التستوستيرون، ون-فاليرات التستوستيرون". مجلة الغدد الصماء . 9 (1): 79-98 . doi : 10.1530/acta.0.0090079 . PMID 14932696 . 
  221. ↑ هامبرغر سي (أغسطس 1956). "علاج التستوستيرون وإفراز 17-كيتوستيرويد. الجزء الرابع: إعطاء بيتا-سيكلوبنتيل بروبيونات التستوستيرون، وفورانات التستوستيرون، وإينانثات التستوستيرون". مجلة الغدد الصماء . 22 (4): 379-389 . doi : 10.1530/acta.0.0220379 . PMID 13354228 . 
  222. ^ شيرين سي (14 مارس 2013). "يموت الهرمون الجنسي" . في Kimmig J (محرر). علاج Haut- und Geschlechtskrankheiten . سبرينغر-فيرلاغ. ص 508–. رقم ISBN  978-3-642-94850-3.
  223. ^ جوريس أ، نوفاكوفسكي إتش (1960). علم الغدد الصماء العملي . جي ثيم. ص. 295. 
  224. ↑ فون نومرز سي (1951). "العلاج المتزامن لانقطاع الطمث الثانوي بالإستروجين والبروجسترون". مجلة الغدد الصماء . 6 (1): 67-89 . doi : 10.1530/acta.0.0060067 . PMID 14810456 . 
  225. ^ “نيو Spezialitäten”. كلينيش ووخنشريفت . 36 (17): 833. 1958. دوى : 10.1007 / BF01481957 . ISSN 0023-2173 . S2CID 42166026 .  
  226. ^ Tobías GM، Usabiaga RA، Riaño JD، Espinoza AB، Tovar SR، Martínez ER (2008). "البروجستيرون والميكروسفيرا لعلاج العقم" (PDF) . Acta Médica Grupo Ángeles . 6 (1): 8.
  227. ^ توبياس جي إم، مارتينيز إي آر (2009). "تقنية تطبيق الأدوية مع Microesferas en Suspension" (PDF) . Acta Médica Grupo Ángeles . 7 (1): 13.
  228. ↑ "جوفينوم (إستراديول/بروجسترون) - أدوية PLM" . أدوية PLM . مؤرشف من الأصل بتاريخ 18-09-2018 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17-09-2018 .
  229. ↑ "حقن الإستراديول/البروجسترون - مختبرات كارنو - أديس إنسايت" .
  230. ↑ "جوفينوم - Drugs.com" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 23-12-2017 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19-05-2019 .
  231. ↑ كورتيس بونيلا إم، ألونسو كامبيرو آر، برناردو إسكوديرو آر، فرانسيسكو دوسي إم تي، تشافارين غونزاليس جيه، بيريز كويفاس آر، شيدراوي بي (أكتوبر 2016). "تحسين نوعية الحياة وأعراض انقطاع الطمث لدى النساء في سن اليأس اللاتي يعالجن بتركيبات حقنية شهرية منخفضة الجرعة من الكريات المجهرية غير البوليمرية من 17 بيتا استراديول / بروجسترون". جينيكول. الغدد الصماء . 32 (10): 831-834 . دوى : 10.1080 / 09513590.2016.1183628 . بميد 27187320 . S2CID 22688585 .  
  232. ↑ كورتيس-بونيلا م، برناردو-إسكوديرو ر، ألونسو-كامبيرو ر، فرانسيسكو-دوسي م ت، هيرنانديز-فالنسيا م، سيليس-غونزاليس س، ماركيز-أونات ر، شيدراوي ب، أوريبي ج أ (يوليو 2015). "علاج أعراض انقطاع الطمث بثلاث تركيبات شهرية حقنية متتابعة مستمرة منخفضة الجرعة من 17β-إستراديول/بروجسترون باستخدام تقنية الكريات المجهرية غير البوليمرية المبتكرة" . أمراض النساء والغدد الصماء . 31 (7): 552-559 . doi : 10.3109/09513590.2015.1019853 . PMC 4776687. PMID 26062108 .  
  233. ↑ توبوزادا، م. ك. (أبريل 1994). "وسائل منع الحمل المركبة القابلة للحقن مرة واحدة شهريًا". منع الحمل . 49 (4): 293-301 . doi : 10.1016/0010-7824(94)90029-9 . PMID 8013216 . 
  234. ↑ غارزا-فلوريس ج (أبريل 1994). "الحركية الدوائية لحقن موانع الحمل التي تُعطى مرة واحدة شهريًا". منع الحمل . 49 (4): 347-359 . doi : 10.1016/0010-7824(94)90032-9 . PMID 8013219 . 
  235. ↑ باجاد، أو.، باوار، ف.، باتيل، ر.، باتيل، ب.، أواساركار، ف.، ديوات، س. (2014). "تزايد استخدام وسائل منع الحمل طويلة المفعول القابلة للعكس: وسائل آمنة وموثوقة وفعالة من حيث التكلفة لتنظيم النسل" (ملف PDF) . المجلة العالمية للعلوم الصيدلانية . 3 (10): 364-392 . ISSN 2278-4357 . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 10 أغسطس 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 مايو 2019 . 
  236. ↑ نيوتن جيه آر، داركانغ سي، هول بي إي (1994). "مراجعة لوسائل منع الحمل المركبة القابلة للحقن "مرة واحدة شهريًا"". مجلة طب التوليد وأمراض النساء (لاهور) . 4 (ملحق 1): S1–34. doi : 10.3109/01443619409027641 . PMID 12290848 . 
  237. ↑ غارزا-فلوريس ج، فاتينيكون ت، هيرنانديز ل، راموس إ، كارديناس م، مينجيفار م (يوليو 1991). "دراسة تجريبية لتقييم البروجسترون/الإستراديول ذي الإطلاق المستدام كوسيلة منع حمل تُعطى عن طريق الحقن مرة واحدة شهريًا". منع الحمل . 44 (1): 45-59 . doi : 10.1016/0010-7824(91)90105-O . PMID 1893701 . 
  238. ↑ غارزا-فلوريس ج، هول ب.إ، بيريز-بالاسيوس ج (1991). "موانع الحمل الهرمونية طويلة المفعول للنساء". مجلة الكيمياء الحيوية الجزيئية للستيرويدات . 40 ( 4-6 ): 697-704 . doi : 10.1016/0960-0760(91)90293-E . PMID 1958567. S2CID 26021562 .  
  239. ↑ لوكوود جي، غريسينغر جي، كوميتي بي (2014). "البروجسترون تحت الجلد مقابل جل البروجسترون المهبلي لدعم المرحلة الأصفرية في التلقيح الصناعي: دراسة عشوائية مضبوطة لإثبات عدم الدونية" . مجلة الخصوبة والعقم . 101 (1): 112-119.e3. doi : 10.1016/j.fertnstert.2013.09.010 . hdl : 11568/831754 . PMID 24140033 . 
  240. 1 2 3 بيكر، في. إل.، جونز، سي. إيه.، دودي، ك.، فولك، ر.، يي، ب.، أدامسون، جي. دي.، كوميتي، ب.، ديفان، جي.، هوبرت، جي.، تريفيسان، إس.، هوهلر، إف.، جونز، سي.، سوليس، إم. (2014). " دراسة عشوائية مضبوطة تقارن فعالية وسلامة البروجسترون المائي تحت الجلد مع البروجسترون المهبلي لدعم المرحلة الأصفرية في التلقيح الصناعي" . التكاثر البشري . 29 (10): 2212-2220 . doi : 10.1093/humrep/deu194 . PMC 4164149. PMID 25100106 .  
  241. 1 2 3 كروكساتو إتش بي، دياز إس، بيرالتا أو، جويز جي، هيريروس سي، كاسادو إم، سالفاتيرا إيه، ميراندا بي (1984). "غرسات البروجسترون تحت الجلد لتنظيم الخصوبة لدى المرضعات". في زاتوشني جي آي، جولدسميث إيه، شيلتون جي دي، سيارا جي جي (محررون). أنظمة توصيل وسائل منع الحمل طويلة المفعول: وقائع ورشة عمل دولية حول أنظمة توصيل وسائل منع الحمل طويلة المفعول، 31 مايو - 3 يونيو 1983، نيو أورليانز، لويزيانا . فيلادلفيا: هاربر آند رو. الصفحات 543-549 . ISBN  978-0-06-142905-7. OCLC 1022572860 . 
  242. ^ كيميج جي (1962). علاج Haut- und Geschlechtskrankheiten . سبرينغر-فيرلاغ. ص 507–. رقم ISBN  978-3-642-94850-3.{{cite book}}عدم توافق رقم ISBN / التاريخ ( مساعدة )
  243. ↑ لوبو، ر. أ.، كيلسي، ج.، ماركوس، ر. (22 مايو 2000). انقطاع الطمث: البيولوجيا وعلم الأمراض . دار النشر الأكاديمية. ص 619–. ISBN  978-0-08-053620-0.
  244. ↑ بينكرتون جيه في، بيكار جيه إتش (فبراير 2016). "تحديث حول القضايا الطبية والتنظيمية المتعلقة بالأدوية المركبة والأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء، بما في ذلك العلاج الهرموني" . انقطاع الطمث . 23 (2): 215-223 . doi : 10.1097/GME.0000000000000523 . PMC 4927324. PMID 26418479 .  
  245. ↑ سانتورو ن، براونشتاين جي دي، بوتس سي إل، مارتن كيه إيه، ماكديرموت إم، بينكرتون جي في (أبريل 2016). " الهرمونات المتطابقة بيولوجيًا المركبة في ممارسة الغدد الصماء: بيان علمي من جمعية الغدد الصماء" . مجلة علم الغدد الصماء السريرية والتمثيل الغذائي . 101 (4): 1318-1343 . doi : 10.1210/jc.2016-1271 . PMID 27032319. S2CID 33802990 .  
  246. ↑ بينكرتون جيه في (ديسمبر 2014). "ما هي المخاوف بشأن العلاج الهرموني "المتطابق بيولوجيًا" المُصمم خصيصًا؟". انقطاع الطمث . 21 (12): 1298-1300 . doi : 10.1097/GME.0000000000000376 . PMID 25387347 . 
  247. ↑ ميشيل، د. ر. (1941). "دراسة سريرية لعلاج البروجسترون عن طريق زرع الحبيبات". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 41 (4): 687-693 . doi : 10.1016/S0002-9378(41)90665-8 . ISSN 0002-9378 . 
  248. ↑ بيشوب، ب.م. (1944). "العلاج الهرموني في طب النساء والتوليد". المجلة البريطانية لأمراض النساء والتوليد: مجلة دولية لأمراض النساء والتوليد . 51 (1): 51-63 . doi : 10.1111/j.1471-0528.1944.tb07317.x . ISSN 1470-0328 . S2CID 71319436 .  
  249. ↑ فوس، جي إل (1943). "زرع أقراص الهرمونات الجنسية لدى الرجال". النشرة الطبية البريطانية . 1 (2): 21-22 . doi : 10.1093/oxfordjournals.bmb.a070135 . ISSN 1471-8391 . 
  250. ↑ جرينبلات آر بي، هير إل كيو (1945). "امتصاص حبيبات البروجسترون". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 5 (1): 38-39 . doi : 10.1210/jcem-5-1-38 .
  251. ↑ غرينبلات، آر. بي.، وسوران، آر. آر. (فبراير 1949). "دواعي استخدام الحبيبات الهرمونية في علاج اضطرابات الغدد الصماء وأمراض النساء". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 57 (2): 294-301 . doi : 10.1016/0002-9378(49)90429-9 . PMID 18123090 . 
  252. ↑ بيشوب ، بي. إم.، ريتشاردز، إن. إيه.، دول، آر. (يوليو 1950). "الإجهاض المتكرر؛ القيمة الوقائية لزرع كريات البروجسترون" . المجلة الطبية البريطانية . 2 (4671): 130-133 . doi : 10.1136/bmj.2.4671.130 . PMC 2038208. PMID 15434335 .  
  253. ↑ بيشوب، بي. إم.، وفولي، إس. جيه. (أغسطس 1951). "امتصاص غرسات الهرمونات لدى الإنسان". لانسيت . 2 (6676): 229-32 . doi : 10.1016/S0140-6736(51)93237-0 . PMID 14862159 . 
  254. ↑ بيشوب ، بي. إم.، وريتشاردز، إن. إيه. (فبراير 1952). "الإجهاض المتكرر؛ ملاحظات إضافية حول القيمة الوقائية لزرع كريات البروجسترون" . المجلة الطبية البريطانية . 1 (4752): 244-246 . doi : 10.1136/bmj.1.4752.244 . PMC 2022587. PMID 14896102 .  
  255. ↑ سكو، ر.و.، إبلينغ، ف.ج.، هندرسون، إ.و. (1973). علم الغدد الصماء: وقائع المؤتمر الدولي الرابع لعلم الغدد الصماء، واشنطن العاصمة، 18-24 يونيو 1972. إكسيربتا ميديكا. ص 978. ISBN  978-90-219-0166-4الغرسات تحت الجلد. ثمة طريقة أخرى لتحقيق فعالية طويلة الأمد وهي استخدام الغرسات تحت الجلد المصنوعة من ضغط الهرمونات البلورية. مع ذلك ، فإن حبيبات البروجسترون لا يتحملها الجسم جيدًا، وقد تحدث خراجات معقمة أو خروج الغرسة في حوالي 15-20% من الحالات (جرينبلات، مراسلة شخصية، 1969). لهذا السبب، يبدو أن الغرسات المصنوعة من هرمونات البروجسترون النقية لا تملك فرصة كبيرة لإيجاد مكان لها في علاج منع الحمل. [...]
  256. ↑ كروكساتو إتش بي، دياز إس (1987). "دور البروجسترون في منع الحمل لدى الإنسان". مجلة الكيمياء الحيوية للستيرويدات . 27 ( 4-6 ): 991-994 . doi : 10.1016/0022-4731(87)90179-8 . PMID 3320572 . 
  257. 1 2 شعبان، م.م. (1991). "منع الحمل باستخدام البروجستوجينات والبروجسترون أثناء الرضاعة". مجلة الكيمياء الحيوية الجزيئية للستيرويدات ، 40 ( 4-6 ): 705-10 . doi : 10.1016 / 0960-0760(91)90294-F . PMID 1835650. S2CID 25152238 .  
  258. 1 2 كروكساتو إتش بي، دياز إس، بيرالتا أو، جويز جي، كاسادو إم إي، سالفاتيرا إيه إم، دوران إي (سبتمبر 1982). "تنظيم الخصوبة لدى المرضعات. الجزء الثاني: الأداء المقارن لغرسات البروجسترون مقابل الدواء الوهمي واللولب النحاسي". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 144 (2): 201-208 . doi : 10.1016/0002-9378(82)90628-7 . PMID 7114130 . 
  259. 1 2 دياز إس، بيرالتا أو، جويز جي، هيريروس سي، كاسادو إم إي، سالفاتيرا آم، ميراندا بي، كروكساتو إتش بي (أكتوبر 1984). “تنظيم الخصوبة عند النساء المرضعات. سادسا. فعالية منع الحمل لزراعة البروجسترون تحت الجلد “. وسائل منع الحمل . 30 (4): 311–25 . دوى : 10.1016/S0010-7824(84)80023-2 . بميد 6509984 . 
  260. ↑ مانينو، سي. أ.، ساوث، إس. إم.، إنتوريسي، سي. إي.، كينونيس-جيناب، في. (ديسمبر 2005). "الحركية الدوائية وتأثيرات غرسات 17 بيتا-إستراديول والبروجسترون في الفئران المستأصلة المبيض" . مجلة الألم . 6 (12): 809-816 . doi : 10.1016/j.jpain.2005.07.007 . PMID 16326369 . 
  261. 1 2 بيناجيانو جي، جابيلنيك إتش، فارس إم (سبتمبر 2008). "وسائل منع الحمل: أنظمة التوصيل تحت الجلد". مجلة الخبراء للأجهزة الطبية . 5 (5): 623-37 . doi : 10.1586/17434440.5.5.623 . PMID 18803473. S2CID 207201811 .  
  262. 1 2 فريمان إس، شولمان إل بي (فبراير 2010). "اعتبارات استخدام موانع الحمل التي تحتوي على البروجستين فقط". مجلة الأكاديمية الأمريكية لممارسي التمريض . 22 (2): 81-91 . doi : 10.1111/j.1745-7599.2009.00473.x . PMID 20132366. S2CID 36724865 .  
  263. 1 2 3 4 فالكون تي، هيرد دبليو دبليو (1 يناير 2007). الطب والجراحة التناسلية السريرية . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 406–. ISBN  978-0-323-03309-1.
  264. 1 2 سلون إي (2002). بيولوجيا المرأة . سينجايج ليرنينج. ص 445–. ISBN  0-7668-1142-5.
  265. ↑ أيكن إيه آر، تروسيل جيه (2014). " التطورات الحديثة في وسائل منع الحمل" . تقارير F1000Prime . 6 : 113. doi : 10.12703/P6-113 . PMC 4251416. PMID 25580267 .  
  266. ↑ لوبو، ر. أ. (5 يونيو 2007). علاج المرأة بعد انقطاع الطمث: الجوانب الأساسية والسريرية . إلسيفير. ص 210 وما بعدها. ISBN  978-0-08-055309-2.
  267. 1 2 سيمون، جيه إيه (ديسمبر 1995). "البروجسترون المُجزأ: الاستخدامات المهبلية والفموية". طب التوليد وأمراض النساء السريري . 38 (4): 902-14 . doi : 10.1097/00003081-199538040-00024 . PMID 8616985 . 
  268. ↑ ستانكزيك إف زد، هابغود جيه بي، وينر إس، ميشيل دي آر (أبريل 2013). "البروجستوجينات المستخدمة في العلاج الهرموني بعد انقطاع الطمث: اختلافات في خصائصها الدوائية، وتأثيراتها داخل الخلايا، وآثارها السريرية" . مجلة مراجعات الغدد الصماء . 34 (2): 171-208 . doi : 10.1210/er.2012-1008 . PMC 3610676. PMID 23238854 .  
  269. ↑ أوفرير إم بي، بنسون إتش (يونيو 1976). "البروجسترون: نظرة عامة وأحدث التطورات". مجلة العلوم الصيدلانية . 65 (6): 783-800 . doi : 10.1002/jps.2600650602 . PMID 945344 . 

للمزيد من القراءة

  • لانجكر ح (1968). "الامتصاص، Verteilung und Ausscheidung der Gestagene" [ امتصاص، توزيع، وإفراز المركبات بروجستيرونية المفعول ] . يموت الجستاجيني [ البروجستيرونية المفعول ] . سبرينغر-فيرلاغ. ص 264 – 351. دوى : 10.1007 / 978-3-642-99941-3_3 . رقم ISBN  978-3-642-99941-3.
  • سيتروك-وير ر، بريكير س، دي ليجنيير ب، يانيفا هـ، موفاي-جارفي ب (أكتوبر 1987). "البروجسترون الفموي الميكروني: التوافر الحيوي، الحركية الدوائية، الآثار الدوائية والعلاجية - مراجعة". منع الحمل . 36 (4): 373-402 . doi : 10.1016/0010-7824(87)90088-6 . PMID 3327648 . 
  • سايمون، جيه إيه (ديسمبر 1995). "البروجسترون المُجزأ: الاستخدامات المهبلية والفموية". طب التوليد وأمراض النساء السريري . 38 (4): 902-14 . doi : 10.1097/00003081-199538040-00024 . PMID 8616985 . 
  • روان إكس، مويك إيه أو (نوفمبر 2014). "العلاج بالبروجسترون الجهازي - عن طريق الفم، والمهبل، والحقن، وحتى عبر الجلد؟". ماتوريتاس . 79 (3): 248-255 . doi : 10.1016/j.maturitas.2014.07.009 . PMID 25113944 .