الحركية الدوائية للإستراديول

التوافر الحيوي للإستراديول عن طريق الفم منخفض للغاية. ^{[ 2 ] [ 36 ] [ 37 ]} ويعود ذلك إلى ضعف ذوبان الإستراديول في الماء ، مما يحد من ذوبانه وامتصاصه ، بالإضافة إلى خضوعه لعملية أيض واسعة النطاق أثناء مروره الأول عبر الأمعاء والكبد . [ ^{3 ] [ 38 ] ولتحسين} توافره الحيوي وفعاليته عن طريق الفم، يتم تصغير حجم جزيئات الإستراديول و/أو ربطه بإستر ، كما في فاليرات الإستراديول أو أسيتات الإستراديول . [ 2 ] ^{[ 36 ] [ 37 ] ويؤدي تصغير حجم} الجزيئات إلى تقليل حجم بلورات الإستراديول، وبالتالي زيادة مساحة السطح المتاحة للامتصاص، مما يحسن معدل ودرجة الامتصاص. ^{[ 39 ] [ 3 ] [ 40 ]} كما يُحسّن ذلك من استقراره الأيضي . ^{[ 3 ] [ 40 ]} يتكون الإستراديول الفموي المُجزأ من أكثر من 80% من جزيئات الإستراديول المُجزأة إلى حجم أصغر من 20 ميكرومتر في القطر، أو إلى حوالي 1 إلى 3 ميكرومتر في المتوسط. ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 40 ] [ 43 ]} جميع تركيبات الإستراديول الفموية المتوفرة اليوم مُجزأة، ^{[ 36 ]} ويبدو أن أقراص فاليرات الإستراديول الفموية مُجزأة أيضًا. ^{[ 44 ]}  

يبدو أنه لم تتم مقارنة الإستراديول غير المُجزأ والإستراديول المُجزأ فمويًا بشكل مباشر في أي دراسة سابقة. ^{[ 45 ] [ 42 ] [ 46 ] [ 47 ]} ومع ذلك، فقد تم تقييم كليهما بشكل مستقل، ووُجد أنهما يُحدثان تأثيرات إستروجينية كبيرة. ^{[ 45 ] [ 42 ] [ 46 ] [ 48 ]} كما وُجد أن تجزئة الستيرويدات الأخرى قليلة الذوبان في الماء، مثل سبيرونولاكتون وأسيتات نوريثيستيرون، تزيد من فعاليتها عدة أضعاف. ^{[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]} وبناءً على ذلك، أشارت الدراسات التي تناولت كمية الإستراديول الفموي اللازمة لتكاثر بطانة الرحم  لدى النساء إلى جرعة إجمالية قدرها 60 ملغ للإستراديول المُجزأ ^{[ 54 ]} مقارنةً بـ 120 إلى 300  ملغ أو أكثر للإستراديول غير المُجزأ. ^{[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]} وبناءً على ذلك، قيل إن التجزئة الدقيقة تحسن بشكل كبير من فعالية الإستراديول الفموي. ^{[ 40 ]}

قارنت دراسة أحجام جزيئات مختلفة من الإستراديول المُجزأ فمويًا. ^{[ 38 ] [ 58 ] [ 59 ]}  وُجد أن المستحضر ذو الجزيئات الأصغر (أقل من 0.6 ميكرومتر في الغالب ) يتميز بأسرع امتصاص وأعلى توافر حيوي. ^{[ 38 ] [ 59 ]} ومع ذلك، لوحظت ذروة حادة في مستويات الإستراديول، دون ارتفاع مصاحب في مستويات الإسترون، خلال الساعتين الأوليين  مع هذا الحجم من الجزيئات. ^{[ 38 ] [ 59 ]} وقد اقتُرح أن جزيئات الإستراديول الأصغر قد تم امتصاصها بواسطة الجهاز اللمفاوي ، متجاوزة جزئيًا عملية الأيض الأولي، مما أدى إلى مستويات أولية عالية جدًا من الإستراديول. ^{[ 38 ]} وُجد أن المستحضرات ذات أحجام الجزيئات الأكبر (أقل من 3.5  ميكرومتر وأقل من 20  ميكرومتر في الغالب) يتم امتصاصها ببطء أكبر، دون ذروة أولية واضحة في مستويات الإستراديول. ^{[ 38 ] [ 59 ]} كانت مستويات الإستراديول أكثر تجانسًا وأقرب إلى المستويات الفسيولوجية مع هذه الأحجام من الجسيمات. ^{[ 38 ] [ 59 ]} كانت الاختلافات في مساحة منحنى مستويات الإستراديول مع أحجام الجسيمات المختلفة صغيرة نسبيًا. ^{[ 38 ]} على هذا النحو، قد يُحسّن التصغير الميكروني الامتصاص ولكنه لا يُحسّن بالضرورة التأثير العلاجي. ^{[ 59 ]}

يُمتص الإستراديول المُجزأ بسرعة وبشكل كامل عند تناوله عن طريق الفم. ^{[ 3 ] [ 12 ]} ينطبق هذا على الجرعات الفموية 2  ملغ و4  ملغ، ولكن وُجد أن الامتصاص غير مكتمل عند تناول جرعة فموية مقدارها 8  ملغ. ^{[ 3 ] [ 60 ]} أظهرت هذه الجرعة 76% من التوافر الحيوي المتوقع بناءً على تناسب الجرعة ومستويات المساحة تحت المنحنى، مما يشير إلى انحراف طفيف عن الخطية. ^{[ 3 ] [ 60 ]} يبلغ التوافر الحيوي المطلق للإستراديول المُجزأ عن طريق الفم حوالي 5%، مع نطاق محتمل يتراوح بين 0.1% و12%. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 59 ]} وبالتالي، فإن التوافر الحيوي للإستراديول الفموي منخفض جدًا حتى مع التجزئة. ^{[ 59 ]} هناك تباين كبير بين الأفراد في مستويات الإستراديول التي يتم تحقيقها مع الإستراديول الفموي، وهو ما يُرجح أن يكون مرتبطًا بتأثير المرور الأول العالي. ^{[ 12 ]} وقد أفيد بأن هذا التباين يتراوح بين 28 و127%، أو ما يقارب 4.6 أضعاف الحد الأقصى للاختلاف في المستويات بين الأفراد، من حيث متوسط ​​المساحة تحت منحنى مستويات الإستراديول. ^{[ 12 ]}

 في النساء بعد انقطاع الطمث، وُجد أن جرعة 1 ملغ/يوم من الإستراديول الميكروني الفموي تُنتج تركيزات في الدم تتراوح بين 30 و50  بيكوغرام/مل من الإستراديول، وبين 150 و300  بيكوغرام/مل من الإسترون، بينما وُجد أن جرعة 2  ملغ/يوم تُنتج مستويات في الدم تتراوح بين 50 و180  بيكوغرام/مل من الإستراديول، وبين 300 و850  بيكوغرام/مل من الإسترون. ^{[ 15 ]} وفي دراسة أُجريت على الإستراديول الميكروني الفموي لدى النساء المتحولات جنسيًا، وُجد أن متوسط ​​مستويات الإستراديول ضمن نطاق جرعات يتراوح بين 1 و8  ملغ/يوم كان حوالي 50  بيكوغرام/مل عند جرعة 1  ملغ/يوم، و100  بيكوغرام/مل عند جرعة 4  ملغ/يوم، و150  بيكوغرام/مل عند جرعة 8  ملغ/يوم، مع وجود تباين كبير. ^{[ 61 ]} في دراسة أخرى، بلغ متوسط ​​مستويات الإستراديول في حالة الاستقرار عند تناول 4  ملغ/يوم و6  ملغ/يوم من الإستراديول الميكروني عن طريق الفم حوالي 180  بيكوغرام/مل و265  بيكوغرام/مل على التوالي. ^{[ 62 ]} وجدت دراسة استخدمت جرعات عالية إلى عالية جدًا من الإستراديول الميكروني عن طريق الفم لدى النساء بعد انقطاع الطمث أن مستويات الإستراديول في حالة الاستقرار عند تناول 6  ملغ/يوم كانت حوالي 300  بيكوغرام/مل، وعند تناول 30  ملغ/يوم كانت حوالي 2400  بيكوغرام/مل. ^{[ 63 ]}

يتحلل إستراديول فاليرات بسرعة إلى إستراديول في الأمعاء. ^{[ 10 ] [ 64 ] [ 65 ]} ولهذا السبب، فإن حركية الدواء لكل من الإستراديول الفموي وإستراديول فاليرات الفموي متشابهة جدًا. ^{[ 10 ] [ 64 ] [ 65 ]} نظرًا لوجود إستر حمض الفاليريك واختلاف الوزن الجزيئي ، يحتوي إستراديول فاليرات على حوالي 76% من نفس كمية الإستراديول وزنيًا. ^{[ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]} ونتيجة لذلك،  ينتج عن تناول 2 ملغ من إستراديول فاليرات عن طريق الفم مستويات إستراديول مكافئة لحوالي 1.5  ملغ من الإستراديول الفموي. ^{[ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]}

عند تناول الإستراديول عن طريق الفم، يتم استقلاب حوالي 95% من الجرعة في الأمعاء والكبد إلى إسترون ومقترنات إستروجينية مثل كبريتات الإسترون ، وغلوكورونيد الإسترون ، وكبريتات الإستراديول ، وغيرها، قبل دخولها الدورة الدموية. ^{[ 3 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ]} ونتيجة لذلك، ترتفع مستويات الإسترون ومقترنات الإستروجين في الدورة الدموية بشكل ملحوظ، وبطريقة غير طبيعية، عند تناول الإستراديول عن طريق الفم. ^{[ 88 ] [ 91 ]} في حين أن نسبة الإستراديول إلى الإسترون في الدورة الدموية تبلغ حوالي 1:1 لدى النساء قبل انقطاع الطمث ومع الإستراديول عبر الجلد، فإن الإستراديول الفموي ينتج نسبة تبلغ حوالي 1:5 في المتوسط، وقد تصل إلى 1:20 لدى بعض النساء. ^{[ 1 ] [ 10 ] [ 92 ] [ 60 ]} بالإضافة إلى ذلك، في حين أن مستويات الإستراديول مع جرعات الإستراديول الفموية البديلة لانقطاع الطمث تقع ضمن نطاق المرحلة الجريبية من الدورة الشهرية الطبيعية ، فإن مستويات الإسترون تشبه تلك الموجودة خلال الثلث الأول من الحمل . ^{[ 93 ] [ 94 ]} علاوة على ذلك، في حين أن مستويات كبريتات الإسترون الفسيولوجية الطبيعية  أعلى بمقدار 10 إلى 25 مرة من مستويات الإستراديول والإسترون لدى النساء قبل انقطاع الطمث، ^{[ 95 ]} فإن مستويات كبريتات الإسترون مع الإستراديول الفموي  أعلى بمقدار 8 إلى 20 مرة إضافية من مستويات كبريتات الإسترون الطبيعية قبل انقطاع الطمث أو بعده. ^{[ 91 ] [ 96 ] [ 97 ]} وجدت إحدى الدراسات أن مستويات كبريتات الإسترون كانت أعلى بمقدار 200 ضعف من مستويات الإستراديول عند تناول 2  ملغ/يوم من الإستراديول المُجزأ فمويًا أو فاليرات الإستراديول فمويًا، وقد تصل مستويات كبريتات الإسترون إلى ما يقارب 1000 ضعف تركيز الإستراديول في بعض الحالات. ^{[ 10 ] [ 12 ]} على عكس الإستراديول الفموي، ونظرًا لعدم مروره عبر المريء، لا يحدث ارتفاع في مستويات الإسترون ومُقترنات الإستروجين مع الإستراديول عبر الجلد أو طرق إعطاء الإستراديول الأخرى عن طريق الحقن . ^{[ 88 ] [ 91 ]}

يُعدّ تحوّل الإستراديول إلى الإسترون ومُقترنات الإستروجين عمليةً قابلةً للانعكاس . ^{[ 10 ]} وبناءً على ذلك، يُمكن تحويل هذه المُستقلبات مرةً أخرى إلى إستراديول. ^{[ 10 ]} يتحوّل حوالي 15% من الإستراديول المُتناول عن طريق الفم إلى إسترون، و65% إلى كبريتات الإسترون. ^{[ 12 ]} يتحوّل حوالي 5% من الإسترون و1.4% من كبريتات الإسترون مرةً أخرى إلى إستراديول. ^{[ 12 ]} يتحوّل 21% إضافية من كبريتات الإسترون إلى إسترون، بينما تبلغ نسبة تحوّل الإسترون إلى كبريتات الإسترون حوالي 54%. ^{[ 12 ]} يتم تحويل الإستراديول إلى إسترون بواسطة إنزيمات 17β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز (17β-HSDs)، ^{[ 12 ]} بينما يتم تحويل الإسترون إلى إسترون سلفات بواسطة إنزيمات إستروجين سلفوترانسفيراز (ESTs)، وتحويل إسترون سلفات إلى إسترون بواسطة إنزيم ستيرويد سلفاتاز (STS). ^{[ 98 ] [ 99 ]} معدلات التصفية الأيضية ، وبالتالي عمر النصف في الدم ، لمقترنات الإستروجين مثل إسترون سلفات أطول بكثير من تلك الخاصة بالإستراديول والإسترون. ^{[ 10 ] [ 12 ] [ 91 ]} تعمل مقترنات الإستروجين، وخاصة إسترون سلفات، كمخزون كبير في الدورة الدموية للإستراديول، ولهذا السبب، فإنها تعمل على إطالة عمر النصف البيولوجي للإستراديول الفموي بشكل كبير. ^{[ 10 ] [ 12 ]} وبناءً على ذلك، فإن نصف العمر البيولوجي للإستراديول الفموي هو مُعامل مُركب يعتمد على التحول المتبادل بين الإستراديول ومُقترنات الإستروجين، بالإضافة إلى إعادة التدوير المعوي الكبدي . ^{[ 12 ]} في حين أن نصف العمر البيولوجي للإستراديول المُعطى عن طريق الحقن الوريدي يتراوح بين 0.5 و2  ساعة، فإن نصف العمر البيولوجي للإستراديول الفموي يتراوح بين 13 و20  ساعة نظرًا لوجود مخزون كبير وطويل الأمد من مُقترنات الإستروجين التي تتشكل أثناء عملية الأيض الأولى، والتي تعمل على تجديد مستويات الإستراديول في الدورة الدموية باستمرار. ^{[ 12 ] [ 10 ] [ 9 ]}

يؤدي تأثير المرور الأول الذي يحدث مع تناول الإستراديول عن طريق الفم إلى مستويات عالية بشكل غير معتاد من الإسترون ومقترنات الإستروجين في الدورة الدموية، بالإضافة إلى مستويات عالية من الإستراديول في الكبد. ^{[ 10 ]} وتنتج عن هذه الخصائص الفريدة للإستراديول الفموي عدد من الاختلافات الدوائية مقارنةً بطرق إعطاء الإستراديول الأخرى. ^{[ 10 ]}

تُثير المستويات العالية من الإسترون ومُقترنات الإستروجين التي تحدث مع تناول الإستراديول عن طريق الفم تساؤلاً حول الأهمية الدوائية لهذه المُستقلبات. ^{[ 10 ]} وعلى النقيض من الإستراديول، يتميز الإسترون بنشاط إستروجيني منخفض للغاية. ^{[ 10 ] [ 100 ] [ 101 ]} وقد أشارت التقارير إلى أن تقارب الإسترون مع مُستقبلات الإستروجين البشرية ونشاطه الإستروجيني يُعادل حوالي 3 إلى 4% من تقارب الإستراديول. ^{[ 10 ]} إضافةً إلى ذلك، وعلى عكس الإستراديول والإستريول ، لا يتراكم الإسترون في الأنسجة المُستهدفة. ^{[ 10 ]} ولأن الإسترون يُمكن تحويله إلى إستراديول، فإن مُعظم نشاطه في الجسم الحي يعود في الواقع إلى هذا التحويل. ^{[ 10 ]} وبناءً على ذلك، وُجد أن جرعات الإستراديول الفموية والجلدية التي تحقق مستويات مماثلة من الإستراديول، على الرغم من ارتفاع مستويات الإسترون بشكل ملحوظ مع الإستراديول الفموي دون الإستراديول الجلدي، تمتلك فعالية متكافئة وغير مختلفة بشكل ملحوظ من حيث المقاييس السريرية، بما في ذلك تثبيط مستويات الهرمون اللوتيني (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH)، وتثبيط ارتشاف العظام ، وتخفيف أعراض انقطاع الطمث مثل الهبات الساخنة . ^{[ 10 ] [ 88 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 96 ] [ 104 ]} بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن مستويات الإستراديول ترتبط بهذه التأثيرات، بينما لم ترتبط مستويات الإسترون بها. ^{[ 88 ] [ 102 ]} تشير هذه النتائج إلى أن الإسترون يساهم بشكل ضئيل جدًا أو لا يساهم على الإطلاق في الفعالية الإستروجينية للإستراديول، وفي الوقت نفسه لا يعاكس النشاط الإستروجيني للإستراديول. ^{[ 10 ] [ 88 ] [ 102 ] [ 103 ]} يتعارض هذا مع بعض الأبحاث المخبرية الخالية من الخلايا التي تشير إلى أن التركيزات العالية من الإسترون قد تكون قادرة على تثبيط تأثيرات الإستراديول جزئيًا. ^{[ 105 ] [ 106 ] [ 107 ]}

توزيع نشاط إنزيم 17β-HSD (17β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز) لتكوين الإستراديول (E2) مقابل تكوين الإسترون (E1) في الأنسجة البشرية. ^{[ 108 ] [ 109 ]}

توزيع أنشطة إنزيمات سلفاتاز الستيرويد (STS Tooltip) وإنزيمات سلفوترانسفيراز الإستروجين (EST Tooltip) لتحويل الإسترون (E1) وكبريتات الإسترون (E1S) في أنسجة الإنسان البالغ. ^{[ 110 ]}

• v
• ت
• هـ

معدلات التنشيط والتثبيط النسبية للإستراديول من وإلى الإسترون وكبريتات الإسترون في الأنسجة في جميع أنحاء الجسم.

من جهة أخرى، أشار بعض الباحثين إلى أن المستويات العالية من الإسترون و/أو مركباته المقترنة بالإستراديول الفموي قد تؤدي إلى زيادة مستويات الإستراديول في بعض الأنسجة، كالثديين وبطانة الرحم ، نتيجةً لزيادة التعبير عن الإنزيمات اللازمة (17β-HSDs وSTS) في هذه الأنسجة، والتي تُحوّل هذه المستقلبات إلى إستراديول. ^{[ 94 ] [ 91 ] [ 111 ] [ 112 ]} وبناءً على ذلك، وُجد أن مستويات كبريتات الإسترون في الدم ترتبط إيجابياً بكثافة الثدي لدى النساء بعد انقطاع الطمث اللواتي يتناولن الإستراديول الفموي، حيث لوحظت زيادة في كثافة الثدي بنسبة 1.3% لكل  زيادة قدرها 1 نانوغرام/مل في مستوى كبريتات الإسترون. ^{[ 113 ] [ 114 ]} وبالمثل، ترتبط مستويات الإستراديول والإسترون وكبريتات الإسترون ارتباطًا وثيقًا بخطر الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء. ^{[ 113 ]} وقد أظهرت الدراسات ما قبل السريرية أن كبريتات الإسترون، من خلال تحولها الموضعي إلى إستراديول، تحفز نمو خلايا سرطان الثدي. ^{[ 115 ] [ 116 ]}

نتيجةً لمرور الإستراديول الفموي عبر الكبد، ترتفع مستويات الإستروجين فيه بشكلٍ غير متناسب وفوق المعدل الطبيعي. ^{[ 117 ] [ 12 ]} وتكون هذه المستويات أعلى بنحو 4 إلى 5 أضعاف من مستوياتها في الدورة الدموية، وذلك استنادًا إلى اختلاف فعالية الإستروجين في الكبد عند تناوله فمويًا مقارنةً بتناوله عبر الجلد. ^{[ 117 ] [ 10 ]} ونتيجةً لذلك، يرتفع مستوى إشارات الإستروجين في الكبد بشكلٍ غير طبيعي عند تناول الإستراديول فمويًا، مما يؤدي إلى مجموعة متنوعة من التأثيرات غير الطبيعية على تخليق البروتين في الكبد . ^{[ 10 ] [ 12 ]} يزيد الإستروجين المقترن الفموي، من خلال تعديل تخليق البروتين في الكبد، من خطر الإصابة بجلطات الدم ، ^{[ 118 ]} ويرفع مستويات مجموعة متنوعة من البروتينات الرابطة في الدورة الدموية، بما في ذلك غلوبولين ربط الغدة الدرقية (TBG)، وغلوبولين ربط الكورتيزول (CBG)، وغلوبولين ربط الهرمونات الجنسية (SHBG)، وبروتين ربط هرمون النمو (GHBP)، ^{[ 119 ]} وبروتينات ربط عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGFBPs)، ^{[ 120 ]} وبروتين ربط النحاس (CBP)، ^{[ 89 ] [ 121 ]} كما يثبط إنتاج عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1) بوساطة هرمون النمو (GH) ، ^{[ 122 ] [ 123 ]} ويُحدث تغييرات إيجابية في دهون الدم ، من بين مجموعة متنوعة من التأثيرات الأخرى. ^{[ 90 ] [ 124 ] [ 12 ]} وعلى النقيض من الإستراديول الفموي، فإن للإستراديول عبر الجلد تأثيرًا ضئيلًا نسبيًا على تخليق البروتين في الكبد. ^{[ 10 ]} على سبيل المثال، وجدت إحدى الدراسات أن تناول 1  ملغ/يوم من الإستراديول عن طريق الفم يزيد بشكل ملحوظ من مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) بنسبة 45%، بينما  يزيد تناول 50 ميكروغرام/يوم من الإستراديول عبر الجلد من مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) بشكل غير ملحوظ بنسبة 12% فقط. ^{[ 125 ] [ 126 ] [ 127 ]}

في الدورة الدموية، يرتبط حوالي 38% من الإستراديول بشكل عكسي ببروتين SHBG، ويرتبط 60% منه بشكل عكسي بالألبومين لدى النساء في الظروف الفسيولوجية الطبيعية، بينما تتراوح نسبة الإستراديول الحر أو غير المرتبط في الدورة الدموية بين 2 و3% في أي وقت. ^{[ 3 ] [ 2 ] [ 1 ]} الإستراديول الحر أو غير المرتبط هو الوحيد القادر على دخول الخلايا المستهدفة، وبالتالي يكون نشطًا بيولوجيًا. ^{[ 1 ] [ 12 ] : 249 [ 17 ]} يمكن أن تؤدي الزيادة في مستويات SHBG مع تناول الإستراديول عن طريق الفم (على سبيل المثال، +50%) إلى زيادة ذات دلالة سريرية في نسب الهرمونات الجنسية مثل الإستراديول والتستوستيرون المرتبطة بـ SHBG، بينما لا يحدث هذا مع الجرعات السريرية المعتادة من الإستراديول عبر الجلد. ^{[ 128 ] [ 17 ]} تؤدي زيادة نسبة الإستراديول المرتبط ببروتين SHBG إلى انخفاض ملحوظ في نسبة الإستراديول الحر أو غير المرتبط، وبالتالي الإستراديول النشط بيولوجيًا. ^{[ 1 ] [ 17 ]} ونتيجة لذلك، قد تنخفض التوافر الحيوي وفعالية الإستراديول الفموي مقارنةً بالإستراديول عن طريق الحقن. ^{[ 17 ] [ 1 ]} ومع ذلك، وجدت دراسة أن نسبة الإستراديول الحر كانت متقاربة عند استخدام جرعات الإستراديول الفموية والموضعية التي أدت إلى مستويات إجمالية متساوية من الإستراديول. ^{[ 129 ]}

يُعدّ كلٌّ من ديكانوات الإستراديول ، وأسيتات سيكلوأوكتيل الإستراديول ، وإيثر 3-ساكارينيل ميثيل الإستراديول ، و EC508 (إستراديول 17β-(1-(4-(أمينوسلفونيل)بنزويل)- L- برولين)) إسترات إستراديول وأشكالًا فموية جديدة من الإستراديول طُوّرت بخصائص محسّنة، مثل زيادة التوافر الحيوي وتقليل تأثير المرور الأول. ^{[ 130 ] [ 131 ] [ 132 ] [ 133] [ 134 ] [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ] [ 138 ] [ 139 ] [ 140 ] [ 141 ]} وقد دُرست ديكانوات الإستراديول وأسيتات سيكلوأوكتيل الإستراديول لاستخدامهما المحتمل في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث وحبوب منع الحمل، لكنهما لم يُطرحا ^{في الأسواق . [ 130 ] [ 131 ] [ 132 ] [ 133 ] [ 134 ] [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ]} يخضع المركب EC508 حاليًا للتطوير النشط لاستخدامه في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث. ^{[ 140 ] [ 141 ]}

تتراوح الجرعة الكلية المحفزة لتكاثر بطانة الرحم من الإستراديول تحت اللسان لدى النساء بين 60 و140 ملغ لكل دورة شهرية أو 14 يومًا، بينما تتراوح الجرعة من بنزوات الإستراديول تحت اللسان بين 60 و180 ملغ لكل دورة شهرية أو 14 يومًا. ^{[ 75 ] : 310} يستمر التأثير الإستروجيني لكل من الإستراديول تحت اللسان وبنزوات الإستراديول تحت اللسان حتى بعد جرعة يوم واحد فقط. ^{[ 75 ] : 310} كما دُرست تأثيرات الإستراديول تحت اللسان على مستويات الغونادوتروبين لدى النساء بعد انقطاع الطمث. ^{[ 152 ] [ 175 ] [ 153 ] [ 176 ]} بعد تناول جرعة من الإستراديول تحت اللسان، تنخفض مستويات الهرمون اللوتيني (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH) بشكل حاد خلال 4 ساعات. ^{[ 152 ]} بعد ذلك، ترتفع مستويات الهرمون اللوتيني (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH) تدريجيًا، ثم تعود إلى مستويات قريبة من مستوياتها الأساسية خلال 24 ساعة. ^{[ 152 ]} لم تجد إحدى الدراسات فرقًا بين الإستراديول الفموي والإستراديول تحت اللسان في تثبيط مستويات الهرمون اللوتيني. ^{[ 152 ]} مع ذلك، لوحظ في هذه الدراسة أن مستويات الهرمون المنبه للجريب انخفضت بدرجة أكبر مع الإستراديول تحت اللسان مقارنةً بالإستراديول الفموي. ^{[ 152 ]}      

من الجدير بالذكر أن حجم التأثيرات الجينية للإستراديول (أي الإشارات عبر مستقبلات الإستروجين النووية) قد يعتمد، في بعض الحالات على الأقل، على إجمالي التعرض للإستروجين وليس على مدة التعرض. ^{[ 10 ]} على سبيل المثال، في خلايا الثدي الظهارية البشرية الطبيعية وخلايا سرطان الثدي الموجبة لمستقبلات الإستروجين، وُجد أن معدل تكاثر خلايا الثدي لا يختلف عند حضانة الإستراديول بتركيز 1  نانومولار لمدة 24  ساعة عن حضانته بتركيز 24  نانومولار لمدة  ساعة واحدة. ^{[ 10 ]} بعبارة أخرى، يبدو أن التركيزات العالية قصيرة الأمد والتركيزات المنخفضة طويلة الأمد من الإستراديول لها نفس درجة التأثير من حيث الإشارات الجينية للإستروجين، على الأقل فيما يتعلق بتكاثر خلايا الثدي خلال فترة 24 ساعة. ^{[ 10 ]} من جهة أخرى، قد تتضاءل التأثيرات غير الجينية للإستراديول، مثل الإشارات عبر مستقبلات الإستروجين الغشائية كـ GPER ، مع التركيزات العالية للإستراديول على المدى القصير مقارنةً بالمستويات الأكثر استدامة. ^{[ 10 ]} على سبيل المثال، على الرغم من أن الإعطاء اليومي للإستراديول عن طريق الأنف يرتبط بفعالية سريرية مماثلة (مثلًا، لعلاج الهبات الساخنة ) مقارنةً بطرق إعطاء الإستراديول طويلة المفعول لدى النساء بعد انقطاع الطمث، إلا أنه يرتبط أيضًا بانخفاض ملحوظ في معدلات شد الثدي (الألم والتضخم) مقارنةً بطرق إعطاء الإستراديول طويلة المفعول، ويُعتقد أن هذا يعكس انخفاضًا نسبيًا في الإشارات غير الجينية. ^{[ 10 ]}

تتميز لصقات الإستراديول بمدة فعالية طويلة، وهي متوفرة للاستخدام مرتين أسبوعيًا (لمدة 3-4 أيام) ومرة ​​واحدة أسبوعيًا (لمدة 7 أيام)، بينما تُستخدم المواد الهلامية والمستحلبات والبخاخات يوميًا. ^{[ 186 ] [ 15 ] [ 10 ] [ 210 ]} يوجد نوعان من لصقات الإستراديول: لصقات الخزان ، والتي تُصنف كلاصقات من الجيل الأول، ولصقات المصفوفة ، والتي تُعتبر لصقات محسّنة من الجيل الثاني. ^{[ 10 ] [ 12 ] [ 186 ]} صُممت لصقات الخزان للاستخدام مرتين أسبوعيًا، بينما صُممت لصقات المصفوفة للاستخدام مرتين أسبوعيًا ومرة ​​واحدة أسبوعيًا. ^{[ 12 ]} لم تعد لصقات الإستراديول ذات الخزان (مثل Estraderm TTS) مستخدمة في الغالب، حيث أن معظم لصقات الإستراديول المتوفرة اليوم هي لصقات مصفوفة (مثل Alora وClimara وEsclim وEstradot وFemPatch وMenostar وOesclim وVivelle وVivelle-Dot وEstraderm MX). ^{[ 186 ]}

 تُعتبر جرعة 1 ملغ/يوم من الإستراديول الفموي مُكافئة تقريبًا لـ 25 أو 50 ميكروغرام/يوم من الإستراديول عبر الجلد، بينما تُعتبر  جرعة 2 ملغ/يوم من الإستراديول الفموي مُكافئة لـ 50 أو 100 ميكروغرام/يوم من الإستراديول عبر الجلد، وذلك بحسب المصدر. ^{[ 213 ] [ 97 ] [ 12 ] [ 10 ]} تُحقق لصقات الإستراديول التي تُعطي جرعة يومية قدرها 0.05 ملغ (50 ميكروغرام) متوسط ​​مستويات الإستراديول والإسترون من 30 إلى 65 بيكوغرام/مل ومن 40 إلى 45 بيكوغرام/مل على التوالي، في حين تُحقق جرعة يومية قدرها 0.1 ملغ (100 ميكروغرام) متوسط ​​مستويات الإستراديول والإسترون من 50 إلى 90 بيكوغرام/مل ومن 30 إلى 65 بيكوغرام/مل على التوالي. ^{[ 15 ]} بشكل عام، تحتوي لصقات الإستراديول عبر الجلد من نوع كليمارا على نسبة تقريبية 1:1 من الإستراديول المُعطى بالميكروغرام/يوم مقارنةً بتركيز الإستراديول في الدم بالبيكوغرام/مل. ^{[ 205 ]} بعبارة أخرى، من المتوقع أن تُنتج لصقة إستراديول كليمارا بجرعة 100 ميكروغرام/يوم مستويات إستراديول في الدم تبلغ حوالي 100 بيكوغرام/مل. ^{[ 205 ]} تُنتج لصقات الإستراديول عبر الجلد نسبة إستراديول إلى إسترون تبلغ حوالي 1:1. ^{[ 10 ] [ 12 ]} بعد إزالة لصقة الإستراديول، تنخفض مستويات الإستراديول في الدم إلى مستواها الطبيعي خلال 24 ساعة. ^{[ 10 ]}             

تهدف الجرعات النموذجية من لصقات الإستراديول إلى توفير الحد الأدنى من هرمون الإستروجين اللازم للتخفيف الفعال من أعراض انقطاع الطمث، ولهذا السبب، فإنها تحقق مستويات منخفضة نسبيًا من الإستراديول. ^{[ 10 ]} يمكن لجرعة تتراوح من لصقتين إلى ست  لصقات إستراديول عبر الجلد بتركيز 100 ميكروغرام/يوم أن تحقق مستويات متوسطة من الإستراديول تتراوح بين 200 و400  بيكوغرام/مل، ويمكن استخدامها كشكل من أشكال العلاج بالإستروجين بجرعات عالية ، على سبيل المثال لكبح مستويات التستوستيرون في علاج سرطان البروستاتا لدى الرجال وفي العلاج الهرموني الأنثوي للنساء المتحولات جنسيًا. ^{[ 14 ] [ 214 ] [ 215 ]} كما دُرست لصقات الإستراديول عبر الجلد بجرعات عالية في علاج اكتئاب ما بعد الولادة وذهان ما بعد الولادة . في إحدى هذه الدراسات، أدى استخدام جرعات من الإستراديول مقدارها 200 و400 و800  ميكروغرام/يوم على شكل لصقات جلدية إلى مستويات إستراديول بلغت 286  و675  و1032 بيكوغرام  /مل على التوالي. ^{[ 216 ]} وفي دراسة أخرى،  أدى استخدام جرعة 800 ميكروغرام/يوم من الإستراديول على شكل لصقات جلدية (إستراديرم تي تي إس) إلى مستويات إستراديول تراوحت بين 690 و815  بيكوغرام/مل. ^{[ 217 ]} مع ذلك، يُلاحظ امتصاص غير منتظم وتفاوت كبير في مستويات الإستراديول عند استخدام لصقات الإستراديول عالية الجرعة، سواء بين الأفراد أو لدى الفرد نفسه، حيث وجدت إحدى الدراسات أن مستويات الإستراديول تراوحت بين 70  بيكوغرام/مل و1045  بيكوغرام/مل (بمتوسط ​​460.7  بيكوغرام/مل) مع ست  لصقات إستراديول بجرعة 100 ميكروغرام/يوم. ^{[ 218 ] [ 219 ]}

دراسة سرطان البروستاتا الغدي: الهرمونات عبر الجلد (PATCH) هي تجربة سريرية عشوائية مضبوطة تقارن بين استخدام لصقات الإستراديول عبر الجلد بجرعات عالية والعلاج الأحادي بمحفزات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية في علاج سرطان البروستاتا لدى حوالي 2200 رجل. ^{[ 220 ] [ 221 ] [ 222 ]} وتقارن الدراسة تحديدًا بين ثلاث إلى أربع  لصقات إستراديول بجرعة 100 ميكروغرام/يوم (FemSeven) وزرعات غوسيريلين . ^{[ 220 ]} بدأت الدراسة في مارس 2006، ومن المتوقع اكتمالها في أغسطس 2021. ^{[ 220 ]} تشمل أهدافها مقارنة معدلات البقاء على قيد الحياة ، ومعدلات الوفيات والإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية ، والنشاط الدوائي (مثل تثبيط مستويات التستوستيرون )، والآثار الجانبية الأخرى والسمية ، وجودة الحياة . ^{[ 220 ]} بالإضافة إلى تجربة PATCH، أضافت دراسة العلاج الجهازي في سرطان البروستاتا المتقدم أو النقيلي: تقييم فعالية الدواء (STAMPEDE) مجموعة من لصقات الإستراديول عالية الجرعة (حوالي 2000 رجل) في يوليو 2017. ^{[ 223 ] [ 221 ] [ 222 ]}

ترتبط لصقات الإستراديول بتفاعلات جلدية موضعية ، مثل التهيج لدى 14.2% من الأفراد (مستخدمي اللصقات ذات الخزان)، واحمرار الجلد الخفيف إلى المتوسط ​​لدى 50 إلى 60% من الأفراد، وردود فعل تحسسية نتيجة فرط حساسية الجلد . ^{[ 10 ] [ 12 ]} قد يتوقف ما يصل إلى 5% من مستخدمي اللصقات ذات الخزان عن العلاج بسبب ردود الفعل الجلدية. ^{[ 12 ]} كما تترك لصقات الإستراديول بقايا لاصقة مرئية بعد إزالتها. ^{[ 10 ]} يمكن استخدام جل الإستراديول عبر الجلد كبديل لللصقات الجلدية للأفراد الذين يعانون من ردود فعل جلدية غير محتملة. ^{[ 224 ]} لا ينبغي وضع لصقات الإستراديول على الثدي لأن ذلك قد يؤدي إلى ارتفاع مستويات الإستراديول الموضعية في الثدي، وبالتالي زيادة احتمالية الشعور بألم في الثدي . ^{[ 225 ]}

يتوفر الإستراديول على شكل جل موضعي في عبوات جل وأكياس. تشمل أبرز منتجات جل الإستراديول الموضعي EstroGel وElestrin، بينما تشمل أبرز منتجات جل الإستراديول الموضعي DiviGel وSandrena. يُستخدم جل الإستراديول يوميًا. ^{[ 186 ] [ 15 ] [ 10 ] [ 212 ]} عند استخدام الإستراديول كجل مائي كحولي ، يجف خلال 2 إلى 5  دقائق من وضعه على الجلد. ^{[ 194 ]} يؤدي استخدام جل الإستراديول الموضعي لمرة واحدة إلى زيادة مستمرة في مستويات الإستراديول لمدة 24  ساعة على الأقل. ^{[ 17 ] [ 194 ]} يبلغ نصف عمر التخلص الظاهري للإستراديول مع جل الإستراديول الموضعي 36  ساعة. ^{[ 194 ]}

أظهرت دراسة أن استخدام 1.25  غرام من الجل الموضعي الذي يحتوي على 0.75  ملغ من الإستراديول (الاسم التجاري: EstroGel) مرة واحدة يوميًا لمدة  أسبوعين، يُنتج متوسط ​​ذروة لمستويات الإستراديول والإسترون يبلغ 46.4  بيكوغرام/مل و64.2  بيكوغرام/مل على التوالي. ^{[ 194 ]} وبلغ متوسط ​​مستويات الإستراديول والإسترون في الدورة الدموية مع هذه التركيبة خلال فترة الجرعة التي استمرت 24 ساعة 28.3  بيكوغرام/مل و48.6  بيكوغرام/مل على التوالي. ^{[ 194 ]} تتميز مستويات الإستراديول والإسترون بالثبات، ولا تتغير إلا قليلاً نسبيًا خلال الـ 24  ساعة التالية للاستخدام، مما يشير إلى استمرار فعالية هذه الطريقة لفترة طويلة. ^{[ 194 ]} ويتم الوصول إلى مستويات ثابتة من الإستراديول بعد 3  أيام من الاستخدام. ^{[ 194 ]}  وُجد أن جرعة أعلى من جل الإستراديول تحتوي على 1.5 ملغ من الإستراديول لكل استخدام يومي تُنتج مستويات متوسطة من الإستراديول تتراوح بين 40 و100  بيكوغرام/مل، ومستويات من الإسترون تبلغ 90  بيكوغرام/مل، بينما  وُجد أن جرعة 3 ملغ يوميًا تُنتج مستويات متوسطة من الإستراديول تتراوح بين 60 و140  بيكوغرام/مل، ومستويات متوسطة من الإسترون تتراوح بين 45 و155  بيكوغرام/مل. ^{[ 15 ]}  أُفيد أن جل الإستراديول الموضعي بجرعة 3 ملغ/يوم يُعادل في فعاليته جرعة 2  ملغ من الإستراديول الفموي من حيث التأثيرات العلاجية وكبح هرمون FSH، بالإضافة إلى إنتاج مستويات مماثلة من الإستراديول. ^{[ 129 ]} يُنتج جل الإستراديول عبر الجلد نسبة إستراديول إلى إسترون تبلغ حوالي 1:1. ^{[ 10 ] [ 12 ]}

يمكن استخدام جل الإستراديول عبر الجلد كشكل من أشكال الإستروجين عالي الجرعة لدى النساء المتحولات جنسيًا. ^{[ 224 ]} ومع ذلك، تتطلب الجرعات اللازمة وضعه على مساحة واسعة من الجلد تعادل مساحة الساقين مجتمعتين لضمان امتصاصه بشكل كامل. ^{[ 224 ]} ونتيجة لذلك، لا يُعد جل الإستراديول عالي الجرعة عبر الجلد الخيار الأول للعلاج بالإستروجين لمعظم المتحولات جنسيًا. ^{[ 224 ]} وعلى غرار لصقات الإستراديول عبر الجلد، دُرِسَ جل الإستراديول عالي الجرعة عبر الجلد أيضًا في علاج سرطان البروستاتا. ^{[ 235 ] [ 236 ] [ 237 ] [ 238 ] [ 239 ] [ 240 ] [ 241 ]} في هذه الدراسات، كانت مستويات الإستراديول مع جل أو مرهم الإستراديول 84  بيكوغرام/مل مع 3  ملغ/يوم، و185  بيكوغرام/مل مع 6  ملغ/يوم، و107  بيكوغرام/مل مع 10  ملغ/يوم، و473  بيكوغرام/مل مع 20  ملغ/يوم. ^{[ 236 ] [ 237 ] [ 238 ] [ 239 ] [ 240 ] [ 241 ]} أُفيد أن الجرعات العالية من جل الإستراديول لدى النساء، بما في ذلك 3  ملغ/يوم، و4  ملغ/يوم، و8 ملغ/يوم، تُنتج مستويات إستراديول تبلغ 99 بيكوغرام/مل، و117 بيكوغرام/مل، و204 بيكوغرام/مل على التوالي. ^{[ 242 ] [ 70 ]}    

أظهرت الدراسات أن الاستخدام الموضعي للإستراديول على الثديين يزيد من مستويات الإستراديول الموضعية في أنسجة الثدي. ^{[ 243 ] [ 244 ] [ 245 ] [ 246 ]}

أُفيد بأن الجرعة الإجمالية لتحفيز تكاثر بطانة الرحم باستخدام جل الإستراديول عبر الجلد لدى النساء تبلغ 150 ملغ لكل دورة شهرية أو 14 يومًا. ^{[ 247 ] [ 75 ] : 310} ومع ذلك، فقد وُجد أيضًا أن 6 ملغ/يوم من جل الإستراديول فعّالة لتحفيز تكاثر بطانة الرحم لدى النساء. ^{[ 248 ]}   

يتوفر الإستراديول على شكل مستحلبات عبر الجلد (مثل إستراسورب) وبخاخات (مثل لينزيتو وإيفاميست). ^{[ 187 ]} تُستخدم مستحلبات وبخاخات الإستراديول يوميًا. ^{[ 186 ] [ 15 ] [ 10 ] [ 212 ]} وقد دُرست الحركية الدوائية لهذه المستحضرات. ^{[ 251 ] [ 252 ] [ 253 ]}

تُوصَف لصقات الإستراديول عبر الجلد بأنها تُوصل كمية ثابتة من الإستراديول، مثل 50  ميكروغرام/يوم أو 100  ميكروغرام/يوم. ^{[ 10 ]} ومع ذلك، يوجد تباين كبير بين الأفراد وداخل الفرد الواحد في المعايير الحركية الدوائية للإستراديول عبر الجلد، وتكون تقلبات مستويات الإستراديول في الدورة الدموية مع لصقات الإستراديول كبيرة تقريبًا مثل تلك التي تحدث مع الإستراديول الفموي. ^{[ 10 ] [ 96 ] [ 12 ] [ 17 ]} وبالتالي، قد يختلف معدل توصيل الإستراديول الفعلي ومتوسط ​​مستويات الإستراديول التي يتم تحقيقها باستخدام لصقات الإستراديول عبر الجلد عما هو موصوف ومتوسط ​​المستويات الملاحظة في الدراسات السريرية، على التوالي. ^{[ 10 ]}

تُقاس مستويات الإستراديول لدى النساء اللواتي يستخدمن نفس اللاصقة أو الجل والجرعة، ضمن نطاق واسع، مع اختلاف يصل إلى عشرة أضعاف تقريبًا في المستويات. ^{[ 10 ] [ 96 ] [ 17 ]} في دراسة أجريت على جل ولصقات الإستراديول، بلغ أقصى فرق في ذروة المستويات بين الأفراد 11 ضعفًا للجل و7 أضعاف للاصقة، بينما بلغ أقصى فرق في المساحة تحت المنحنى (التعرض الكلي) 6 أضعاف للجل و8 أضعاف للاصقة. ^{[ 96 ]} كما ورد أن التباين بين الأفراد في التوافر الحيوي مع لصقات إستراديرم يتراوح بين 25 و225%. ^{[ 17 ]} وتكون مستويات الإستراديول منخفضة لدى ما يصل إلى 30% من النساء اللواتي يُعالجن  بلاصقة إستراديول بجرعة 50 ميكروغرام/يوم. ^{[ 10 ]} توجد أيضًا اختلافات ملحوظة قصيرة المدى بين الأفراد في مستويات الإستراديول عند استخدام لصقات الإستراديول؛ إذ يمكن أن تتقلب مستويات الإستراديول بشكل كبير من ساعة إلى أخرى. ^{[ 10 ] [ 188 ]} بالإضافة إلى ذلك، تكون مستويات الإستراديول مع لصقات الإستراديول أعلى في المساء منها في الصباح، وهو ما قد يُعزى إلى التغيرات اليومية في تدفق الدم إلى الجلد والتي قد تؤثر على الامتصاص. ^{[ 10 ]} فيما يتعلق بمساحة منحنى مستويات الإستراديول، وُجد أن التباين بين الأفراد للإستراديول عبر الجلد يتراوح بين 20 و44% باستخدام تركيبات جلدية مختلفة، بينما وُجد أن التباين داخل الفرد الواحد مع الإستراديول عبر الجلد يبلغ 20%. ^{[ 12 ]}

تشمل العوامل التي قد تساهم في التباين بين الأفراد وداخل الفرد الواحد مع الإستراديول عبر الجلد موقع الجلد وسمكه؛ وكثافة بصيلات الشعر ؛ وتبخر المذيب ( الكحول ) ؛ وجفاف الجلد ، ودرجة الحرارة المحيطة ، والرطوبة ؛ وحجم الخزان. ^{[ 17 ]}

المحاليل المائية هي محاليل لمركب ما في الماء . وعلى عكس التركيبات الأخرى، مثل المحاليل الزيتية والمعلقات المائية والمستحلبات ، فإن محاليل الإستراديول وإسترات الإستراديول المائية التي تُعطى عن طريق الحقن العضلي ليست حقنًا طويلة الأمد . بل يتم امتصاصها والتخلص منها بسرعة، على غرار الحقن الوريدية للإستراديول وإسترات الإستراديول. وتُقاس مدة تأثير محاليل الإستراديول وإسترات الإستراديول المائية التي تُعطى عن طريق الحقن العضلي بالساعات .

المحاليل الزيتية هي محاليل لمركب ما مع زيت ، مثل زيت السمسم أو زيت الخروع . عند إعطاء الستيرويدات الحرة، مثل الإستراديول، في محلول زيتي عن طريق الحقن العضلي، يتم امتصاصها بسرعة ويكون مفعولها قصيرًا نسبيًا. ^{[ 270 ] [ 275 ]} جرعة واحدة من الإستراديول في محلول زيتي، تتراوح بين 1 و2 ملغ، عن طريق الحقن العضلي، تدوم لمدة يوم أو يومين تقريبًا. ^{[ 265 ] [ 276 ] [ 277 ]} لا يُلاحظ إطالة كبيرة في مدة المفعول عند استخدام جرعات أكبر. ^{[ 270 ] [ 278 ] [ 279 ]} ومع ذلك، فإن مدة مفعول الإستراديول في محلول زيتي عن طريق الحقن العضلي أطول بكثير من مدة مفعول الإستراديول أو فاليرات الإستراديول عند الحقن الوريدي ، والتي لا تتجاوز بضع ساعات. ^{[ 10 ] [ 12 ] [ 4 ] [ 60 ] [ 280 ] [ 281 ]}  

في المقابل، تتراوح مدة تأثير الحقن العضلي لإسترات الإستراديول في محلول زيتي من أيام إلى شهور، وذلك بحسب نوع الإستر المُعطى. ^{[ 265 ]}  بعد حقنة عضلية واحدة بجرعة 4 أو 5 ملغ في محلول زيتي، تصل مستويات الإستراديول القصوى  إلى حوالي 950 بيكوغرام/مل مع بنزوات الإستراديول بعد يومين  ، ومن 400 إلى 650  بيكوغرام/مل مع فاليرات الإستراديول بعد يومين  ، ومن 250 إلى 350  بيكوغرام/مل مع سيبيونات الإستراديول بعد 4  أيام. ^{[ 274 ] [ 16 ] [ 273 ]} أما مع جرعة 5 ملغ، فتتراوح مدة التأثير  من 4 إلى 5  أيام مع بنزوات الإستراديول، ومن 7 إلى 8  أيام مع فاليرات الإستراديول، ومن 11 إلى 14  يومًا مع سيبيونات الإستراديول. ^{[ 274 ] [ 16 ] [ 273 ]} تعود الاختلافات في مستويات الإستراديول وفترات تأثيرها إلى اختلاف معدلات إطلاقها من المستودع الدهني في موضع الحقن. ^{[ 274 ]} كلما كان إستر الحمض الدهني أطول، وبالتالي أكثر محبة للدهون ، كان إطلاقه من المستودع أبطأ، وانخفضت ذروة مستويات الإستراديول، وزادت مدة تأثيره. ^{[ 274 ] [ 10 ] [ 265 ]}

تعتمد مدة تأثير إسترات الإستراديول في محلول زيتي عن طريق الحقن العضلي على الجرعة. ^{[ 282 ]} مع فاليرات الإستراديول، تشير التقارير إلى أن جرعة 5  ملغ تستمر من 7 إلى 8  أيام، ^{[ 274 ]} و 10  ملغ من 10 إلى 14  يومًا، ^{[ 265 ] [ 282 ]} و40  ملغ من أسبوعين إلى 3  أسابيع، و100  ملغ من 3 إلى 4  أسابيع. ^{[ 282 ]} يمكن للجرعات العالية من فاليرات الإستراديول، مثل 40  ملغ أسبوعيًا، أن تصل إلى مستويات الإستراديول الموجودة أثناء الحمل . ^{[ 283 ]} لاحظت دراسة أجريت على حالات الحمل الكاذب باستخدام الحقن العضلي لـ 40  ملغ/أسبوع من فاليرات الإستراديول و250  ملغ/أسبوع من كابروات هيدروكسي بروجستيرون مستويات الإستراديول التي تتراوح بين 2500 و3000  بيكوغرام/مل. ^{[ 283 ]}

المعلقات المائية هي معلقات من جزيئات بلورية لمركب ما في الماء . وقد سُوِّق الإستراديول في معلق مائي دقيق التبلور، مُعدٌّ للاستخدام عن طريق الحقن العضلي، في خمسينيات القرن الماضي تحت أسماء تجارية مثل أكواديول، وديوجين، وبروجينون المعلق المائي، وبروجينون الحبيبات الدقيقة. ^{[ 284 ] [ 285 ] [ 286 ] [ 287 ] [ 288 ] [ 289 ] [ 290 ] [ 291 ]} وكان يُستخدم بجرعة تتراوح بين 0.5 و1.5 ملغ مرتين أو ثلاث مرات أسبوعيًا. ^{[ 290 ]} ووجد نيومان (1950) أن جرعة تتراوح بين 0.5 و2 ملغ مرة واحدة أسبوعيًا كافية. ^{[ 292 ]} وبناءً على ذلك، يُفترض أن مدة فعالية هذا المستحضر تتراوح بين يومين وسبعة أيام. ^{[ 290 ] [ 292 ]}    

أظهرت الدراسات أن المعلقات المائية الميكروكريستالية لإسترات الإستراديول، مثل بنزوات الإستراديول (الأسماء التجارية: أغوفولين ديبوت وحده، وفوليفيرين مع إيزوبوتيرات التستوستيرون )، ^{[ 293 ] [ 294 ]} ، تتميز بمدة تأثير أطول من المحاليل الزيتية لنفس الإسترات عند إعطائها عن طريق الحقن العضلي. ^{[ 295 ] [ 296 ] [ 271 ] [ 297 ] [ 298 ] [ 49 ] [ 299 ] : 310.} في حين أن مدة تأثير حقنة عضلية واحدة من بنزوات الإستراديول غير المتبلور  في محلول زيتي تبلغ 6 أيام، فإن مدة تأثير حقنة عضلية واحدة من بنزوات الإستراديول الميكروكريستالية في معلق مائي تتراوح بين 16 و21  يومًا. ^{[ 75 ] [ 296 ] [ 300 ] [ 301 ]}

تعتمد مدة بقاء المعلقات المائية البلورية بشكل كبير على حجم البلورات . ^{[ 302 ] [ 303 ] [ 298 ] [ 304 ] [ 305 ]} تتميز الستيرويدات وإسترات الأحماض الدهنية الستيرويدية بخاصية كراهية الماء وانخفاض ذوبانها فيه . ^{[ 306 ]} عندما تُعلق هذه المواد على شكل بلورات في الماء، فإنها تذوب ببطء، مطلقةً الستيرويد من أسطحها خلال هذه العملية. ^{[ 306 ] [ 307 ]} كلما زاد حجم جزيئات البلورات، تباطأ معدل الذوبان. ^{[ 306 ]} عند إعطاء معلق مائي بلوري من الستيرويد عن طريق الحقن العضلي، يتشكل مخزن بلوري معلق في السائل موضعيًا داخل العضلة . [ ^{306 ] [ 307 ] تذوب} هذه البلورات ببطء، ويُمتص الستيرويد تدريجيًا في الجسم، مما يؤدي إلى طول مدة بقاء هذه المستحضرات. ^{[ 306 ] [ 307 ]} لا تظهر الجسيمات التي يبلغ حجمها 10 ميكرومتر أو أقل أي تأثير واضح للتخزين. ^{[ 308 ]}