مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الإستروجين

مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية ( SERMs )، والمعروفة أيضًا باسم مُنشِّطات/مُثبِّطات مستقبلات الإستروجين ( ERAs )، ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} هي فئة من الأدوية التي تعمل على مستقبلات الإستروجين (ERs). ^{[ 3 ]} بالمقارنة مع مُنشِّطات / مُثبِّطات مستقبلات الإستروجين النقية (مثل المُنشِّطات الكاملة والمُثبِّطات الصامتة )، فإن مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية أكثر تخصصًا في الأنسجة، مما يسمح لها بتثبيط أو تحفيز عمل شبيه بالإستروجين بشكل انتقائي في مختلف الأنسجة.

الاستخدامات الطبية

تُستخدم مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) لعلاج العديد من الأمراض المرتبطة بالإستروجين، بما في ذلك علاج اضطرابات التبويض في علاج العقم ، والوقاية من هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث ، وعلاج سرطان الثدي والحد من خطر الإصابة به ، ^{[ 4 ]} وعلاج عسر الجماع الناتج عن انقطاع الطمث . كما تُستخدم مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) مع الإستروجينات المقترنة لعلاج أعراض نقص الإستروجين والأعراض الحركية الوعائية المصاحبة لانقطاع الطمث. ^{[ 5 ]}

تُجرى حاليًا دراسات على مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) كعلاج هرموني لتأكيد الجنس لدى بعض الأفراد المتحولين جنسيًا غير الثنائيين الذين تم تحديد جنسهم عند الولادة كذكور. على عكس مُنشِّطات مستقبلات الإستروجين الكاملة، مثل الإستراديول، التي تُسبب ظهورًا واسعًا للخصائص الجنسية الثانوية الأنثوية ، يُمكن استخدام مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) لتحقيق تأنيث جزئي لدى الأفراد الذين يرغبون في تطوير سمات أنثوية مُعينة، مثل بشرة أكثر نعومة وتوزيع أنثوي للدهون في الجسم، دون نمو ملحوظ في الثدي، مع تجنب أعراض قصور الغدد التناسلية المرتبطة بتثبيط هرمون التستوستيرون وحده. ^{[ 6 ]} على عكس الإستروجينات المُطابقة بيولوجيًا، لا تُثبِّط مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) إنتاج هرمون التستوستيرون عن طريق خفض تنظيم محور الغدة النخامية-الغدد التناسلية ، ولذلك تُستخدم جنبًا إلى جنب مع مضادات الأندروجينات، مثل أسيتات سيبروتيرون أو سبيرونولاكتون ، أو مُنشِّطات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) . لا يزال استخدام مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) خارج نطاق الاستخدام المُصرَّح به للعلاج الهرموني لتأكيد الجنس تجريبيًا وغير شائع، نظرًا لمحدودية الأبحاث حول فعاليتها، بما في ذلك درجة التأثيرات الجسدية والسلامة على المدى الطويل، وخاصةً قلة البيانات المُتعلقة بالاستخدام المُطوَّل. ^{[ 7 ]}

أقراص نولفادكس ( تاموكسيفين ) بتركيز 20 ملليغرام ( المملكة المتحدة )

أمثلة

يُعد التاموكسيفين علاجًا هرمونيًا من الخط الأول لسرطان الثدي النقيلي الإيجابي لمستقبلات هرمون الإستروجين . يُستخدم لتقليل خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء المعرضات لخطر كبير، وكعلاج مساعد لسرطان الأقنية الموضعي، سواءً كان العقد الليمفاوية الإبطية سلبية أو إيجابية . ^[⁵^]^[⁸^] كما يُستخدم التاموكسيفين لعلاج هشاشة العظام واضطرابات دهون الدم لدى النساء بعد انقطاع الطمث . تشمل الآثار الجانبية للتاموكسيفين الهبات الساخنة وزيادة خطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم مقارنةً بالنساء من نفس الفئة العمرية. ^[⁸^]^[⁴^]

أظهرت الدراسات قبل السريرية أن دواء توريميفين ، وهو مشتق مكلور من التاموكسيفين طُوِّر للوقاية من سرطان الكبد ، يرتبط بانخفاض عدد نواتج إضافة الحمض النووي في الكبد مقارنةً بالتاموكسيفين . يُستخدم توريميفين كعلاج هرموني للنساء المصابات بسرطان الثدي النقيلي المتكرر أو الإيجابي لمستقبلات الإستروجين أو البروجسترون ^[⁹^] ، وقد أظهر فعالية مماثلة للتاموكسيفين كعلاج مساعد لسرطان الثدي وفي علاج سرطان الثدي النقيلي ^[⁸^] .

يُستخدم رالوكسيفين للوقاية من هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث وعلاجها ، وللوقاية من سرطان الثدي لدى النساء المعرضات لخطر الإصابة بهشاشة العظام بعد انقطاع الطمث. ^[⁵^] تشير التقارير ما قبل السريرية والسريرية إلى أنه أقل فعالية بكثير من الإستروجين في علاج هشاشة العظام. يرتبط استخدامه بتحسن مقبول في بطانة الرحم، ولم يُظهر تأثيرات مشابهة لتأثيرات تاموكسيفين على الرحم، ولكنه ارتبط بآثار جانبية مثل الجلطات الدموية الوريدية وأعراض حركية وعائية، بما في ذلك الهبات الساخنة. ^[⁴^]

أوسبيميفين هو مستقلب مشابه للتوريميفين. على عكس تاموكسيفين، لا يُعدّ التوريميفين مُسرطناً للكبد في الفئران ، ولذلك يُعتبر أوسبيميفين مُعدِّلاً انتقائياً لمستقبلات الإستروجين أكثر أماناً من تاموكسيفين. ^{[ 4 ]} يُستخدم لعلاج عسر الجماع المتوسط إلى الشديد، وهو أحد أعراض ضمور الفرج والمهبل المرتبط بانقطاع الطمث. لا تتوفر بيانات سريرية حول سرطان الثدي، ولكن تشير البيانات المخبرية والحيوية إلى أن أوسبيميفين قد يمتلك نشاطاً وقائياً كيميائياً في أنسجة الثدي. ^[⁸^]

يُستخدم بازيدوكسيفين لعلاج هشاشة العظام لدى النساء بعد انقطاع الطمث المعرضات لخطر متزايد للإصابة بالكسور . وقد ثبت أنه آمن نسبيًا ويتحمله الجسم جيدًا. لا يُسبب أي تحفيز للثدي أو بطانة الرحم، وفي السنتين الأوليين، تكون الزيادة الطفيفة في مستويات هرمون الإستروجين أفضل في حالات الانصمام الخثاري الوريدي ، وتكون مشابهة على المدى الطويل لمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية الأخرى. تتمثل ميزة بازيدوكسيفين على رالوكسيفين في أنه يزيد من نشاط إنزيم أكسيد النيتريك البطاني ولا يُعاكس تأثير 17β-إستراديول على الأعراض الحركية الوعائية . ^{[ 5 ]}

يجمع أول مركب إستروجيني انتقائي للأنسجة (TSEC) بين الإستروجينات المقترنة ومعدل مستقبلات الإستروجين الانتقائي (SERM) بازيدوكسيفين لدمج فعاليتهما. يُستخدم هذا العلاج المركب في علاج أعراض انقطاع الطمث الوعائية الحركية المتوسطة إلى الشديدة، والوقاية من هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث، بالإضافة إلى علاج أعراض نقص الإستروجين لدى النساء غير المستأصلات للرحم بعد انقطاع الطمث. يتيح هذا المزيج الاستفادة من فوائد الإستروجين في تخفيف الأعراض الوعائية الحركية دون تحفيز بطانة الرحم بالإستروجين . ^{[ 5 ]}^{[ 8 ]}

كما تم استخدام مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) في العلاج بالهرمونات البديلة من قبل بعض المتحولين جنسياً . ^{[ 10 ]}

DHED هو دواء أولي انتقائي مركزي وفعال عن طريق الفم للإستراديول.

النماذج المتاحة

مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) المُسوَّقة للاستخدام السريري أو البيطري
اسم	اسم العلامة التجارية	الاستخدامات المعتمدة	يطلق	ملحوظات
أنوردرين	زي يون	وسائل منع الحمل الطارئة	سبعينيات القرن العشرين	في الصين فقط ، بالاشتراك مع ميفيبريستون
بازيدوكسيفين	دوفي	الوقاية من هشاشة العظام	2013	بالإضافة إلى الإستروجينات المقترنة
بروباريستيرول	أكينسترول	طب الأمراض الجلدية ؛ علاج سرطان الثدي	سبعينيات القرن العشرين	تم إيقاف إنتاجه
كلوميفين	كلوميد	العقم عند النساء	1967
سيكلوفينيل	فيديو جنسي	العقم عند النساء؛ أعراض انقطاع الطمث	1970	معظمها توقف إنتاجه
لاسوفوكسيفين	فابلين	الوقاية من هشاشة العظام وعلاجها؛ ضمور المهبل	2009	فقط في ليتوانيا والبرتغال
أورميلوكسيفين	ساهيلي	وسائل منع الحمل الهرمونية	1991	فقط في الهند
أوسبيميفين	أوسفينا	عسر الجماع بسبب ضمور المهبل	2013
رالوكسيفين	إيفيستا	الوقاية من هشاشة العظام وعلاجها؛ الوقاية من سرطان الثدي	1997
تاموكسيفين	نولفادكس	علاج سرطان الثدي	1978
توريميفين	فاريستون	علاج سرطان الثدي	1997
المصادر: انظر المقالات الفردية.

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

تُعدّ مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) مُنشِّطات جزئية تنافسية لمستقبلات الإستروجين. ^{[ 11 ]} تختلف حساسية الأنسجة المختلفة لنشاط الإستروجينات الداخلية، لذا تُنتج مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية تأثيرات إستروجينية أو مضادة للإستروجين اعتمادًا على النسيج المعني، بالإضافة إلى نسبة النشاط الذاتي (IA) للمُعدِّل. ^{[ 12 ]} يُعدّ الكلوروتريازين مثالًا على مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائية ذي النشاط الذاتي العالي، وبالتالي التأثيرات الإستروجينية الغالبة ، بينما يُعدّ الإيثاموكسيتريفينتول مثالًا على مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائية ذي النشاط الذاتي المنخفض، وبالتالي التأثيرات المضادة للإستروجينية الغالبة . أما مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية مثل الكلوميفين والتاموكسيفين ، فهي متوسطة نسبيًا من حيث النشاط الذاتي وتوازن النشاط الإستروجيني والمضاد للإستروجين. يُعدّ الرالوكسيفين مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائية أكثر مضادة للإستروجين من التاموكسيفين؛ فكلاهما له تأثير إستروجيني في العظام، لكن الرالوكسيفين مضاد للإستروجين في الرحم بينما التاموكسيفين له تأثير إستروجيني في هذا الجزء من الجسم. ^[¹²^]

v
ت
هـ
النشاط الإستروجيني والمضاد للإستروجيني الخاص بالأنسجة لمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية
دواء	صدر	عظم	الكبد				رَحِم	المهبل	مخ
دواء	صدر	عظم	الدهون	التخثر	SHBG Tooltip غلوبولين رابط للهرمونات الجنسية	IGF-1 (عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1)	رَحِم	المهبل	الهبات الساخنة	موجهات الغدد التناسلية
إستراديول	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
"معدل انتقائي مثالي للمستقبلات الإستروجينية"	–	+	+	±	±	±	–	+	+	±
بازيدوكسيفين	–	+	+	+	+	؟	–	±	–	؟
كلوميفين	–	+	+	؟	+	+	–	؟	–	±
لاسوفوكسيفين	–	+	+	+	؟	؟	±	±	–	؟
أوسبيميفين	–	+	+	+	+	+	±	±	–	±
رالوكسيفين	–	+	+	+	+	+	±	–	–	±
تاموكسيفين	–	+	+	+	+	+	+	–	–	±
توريميفين	–	+	+	+	+	+	+	–	–	±
التأثير: + = مُحفِّز لإستروجينات مستقبلات الإستروجين . ± = مُختلط أو مُحايد. – = مُضاد لإستروجينات مستقبلات الإستروجين . ملاحظة: تزيد مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) عمومًا من مستويات الغونادوتروبين لدى الرجال المصابين بقصور الغدد التناسلية والرجال ذوي مستويات طبيعية من هذه الهرمونات، وكذلك لدى النساء قبل انقطاع الطمث (مُضاد لإستروجينات مستقبلات الإستروجين)، ولكنها تُقلِّل من مستويات الغونادوتروبين لدى النساء بعد انقطاع الطمث (مُحفِّز لإستروجينات مستقبلات الإستروجين). المصادر: انظر النموذج.

تُعد مثبطات مستقبلات الإستروجين الانتقائية أيضًا إستروجينية/مضادة للإستروجين بشكل انتقائي للأنسجة، ولكنها غير مدرجة في هذا الجدول.

v
ت
هـ
تقارب روابط مستقبلات الإستروجين مع مستقبلات الإستروجين ألفا وبيتا
الليجاند	أسماء أخرى	نسب الارتباط النسبية (RBA، %) ^أ		قيم الارتباط المطلقة (K _i ، نانومولار) ^أ		فعل
الليجاند	أسماء أخرى	ERα	مستقبلات الإستروجين بيتا	ERα	مستقبلات الإستروجين بيتا	فعل
إستراديول	E2؛ 17β-إستراديول	100	100	0.115 (0.04–0.24)	0.15 (0.10–2.08)	الإستروجين
إسترون	E1؛ 17-كيتوإستراديول	16.39 (0.7–60)	6.5 (1.36–52)	0.445 (0.3–1.01)	1.75 (0.35–9.24)	الإستروجين
إستريول	E3؛ 16α-OH-17β-E2	12.65 (4.03–56)	26 (14.0–44.6)	0.45 (0.35–1.4)	0.7 (0.63–0.7)	الإستروجين
إستيترول	E4؛ 15α،16α-ثنائي-هيدروكسي-17β-إستراديول 2	4.0	3.0	4.9	19	الإستروجين
ألفاتراديول	17α-إستراديول	20.5 (7–80.1)	8.195 (2–42)	0.2–0.52	0.43–1.2	المستقلب
16-إبيستريول	16β-هيدروكسي-17β-إستراديول	7.795 (4.94–63)	50	؟	؟	المستقلب
17-إبيستريول	16α-هيدروكسي-17α-إستراديول	55.45 (29–103)	79-80	؟	؟	المستقلب
16,17-إبيستريول	16β-هيدروكسي-17α-إستراديول	1.0	13	؟	؟	المستقلب
2-هيدروكسي إستراديول	2-OH-E2	22 (7–81)	11–35	2.5	1.3	المستقلب
2-ميثوكسي إستراديول	2-MeO-E2	0.0027–2.0	1.0	؟	؟	المستقلب
4-هيدروكسي إستراديول	4-OH-E2	13 (8–70)	7-56	1.0	1.9	المستقلب
4-ميثوكسي إستراديول	4-MeO-E2	2.0	1.0	؟	؟	المستقلب
2-هيدروكسي إسترون	2-OH-E1	2.0–4.0	0.2–0.4	؟	؟	المستقلب
2-ميثوكسيسترون	2-MeO-E1	<0.001–<1	<1	؟	؟	المستقلب
4-هيدروكسي إسترون	4-OH-E1	1.0–2.0	1.0	؟	؟	المستقلب
4-ميثوكسيسترون	4-MeO-E1	<1	<1	؟	؟	المستقلب
16α-هيدروكسي إسترون	16α-OH-E1؛ 17-كيتوإستريول	2.0–6.5	35	؟	؟	المستقلب
2-هيدروكسي إستريول	2-OH-E3	2.0	1.0	؟	؟	المستقلب
4-ميثوكسي إستريول	4-MeO-E3	1.0	1.0	؟	؟	المستقلب
كبريتات الإستراديول	E2S؛ إستراديول 3-سلفات	<1	<1	؟	؟	المستقلب
إستراديول ثنائي الكبريتات	إستراديول 3،17β-ثنائي الكبريتات	0.0004	؟	؟	؟	المستقلب
إستراديول 3-غلوكورونيد	E2-3G	0.0079	؟	؟	؟	المستقلب
إستراديول 17β-غلوكورونيد	E2-17G	0.0015	؟	؟	؟	المستقلب
إستراديول 3-جلوكوز 17β-سلفات	E2-3G-17S	0.0001	؟	؟	؟	المستقلب
كبريتات الإسترون	E1S؛ إسترون 3-سلفات	<1	<1	>10	>10	المستقلب
بنزوات الإستراديول	إي بي؛ إستراديول 3-بنزوات	10	؟	؟	؟	الإستروجين
إستراديول 17β-بنزوات	E2-17B	11.3	32.6	؟	؟	الإستروجين
إيثر ميثيل الإسترون	إيثر 3-ميثيل الإسترون	0.145	؟	؟	؟	الإستروجين
إنت -إستراديول	1-إستراديول	1.31–12.34	9.44–80.07	؟	؟	الإستروجين
إيكويلين	7-ديهيدروإسترون	13 (4.0–28.9)	13.0–49	0.79	0.36	الإستروجين
إيكويلينين	6,8-ثنائي هيدروإسترون	2.0–15	7.0–20	0.64	0.62	الإستروجين
17β-ديهيدروإيكويلين	7-ديهيدرو-17β-إستراديول	7.9–113	7.9–108	0.09	0.17	الإستروجين
17α-ديهيدروإيكويلين	7-ديهيدرو-17α-إستراديول	18.6 (18–41)	14-32	0.24	0.57	الإستروجين
17β-ديهيدروإيكويلينين	6,8-ثنائي هيدرو-17β-إستراديول	35–68	90–100	0.15	0.20	الإستروجين
17α-ديهيدروإيكويلينين	6,8-ثنائي هيدرو-17α-إستراديول	20	49	0.50	0.37	الإستروجين
Δ8- إستراديول	8,9-ديهيدرو-17β-إستراديول	68	72	0.15	0.25	الإستروجين
Δ ⁸ -إسترون	8,9-ديهيدروإسترون	19	32	0.52	0.57	الإستروجين
إيثينيل إستراديول	EE؛ 17α-إيثينيل-17β-E2	120.9 (68.8–480)	44.4 (2.0–144)	0.02–0.05	0.29–0.81	الإستروجين
ميسترانول	EE 3-ميثيل إيثر	؟	2.5	؟	؟	الإستروجين
موكسيسترول	RU-2858؛ 11β-ميثوكسي-EE	35-43	5-20	0.5	2.6	الإستروجين
ميثيل إستراديول	17α-ميثيل-17β-إستراديول	70	44	؟	؟	الإستروجين
ثنائي إيثيل ستيلبيسترول	دي إي إس؛ ستيلبيسترول	129.5 (89.1–468)	219.63 (61.2–295)	0.04	0.05	الإستروجين
هيكسيسترول	ثنائي هيدرو ثنائي إيثيل ستيلبيسترول	153.6 (31–302)	60–234	0.06	0.06	الإستروجين
دينسترول	ديهيدروستيلبيسترول	37 (20.4–223)	56–404	0.05	0.03	الإستروجين
بنزيسترول (ب2)	–	114	؟	؟	؟	الإستروجين
الكلوروتريازين	تايس	1.74	؟	15.30	؟	الإستروجين
ثلاثي فينيل الإيثيلين	مادة TPE	0.074	؟	؟	؟	الإستروجين
ثلاثي فينيل برومو إيثيلين	TPBE	2.69	؟	؟	؟	الإستروجين
تاموكسيفين	ICI-46,474	3 (0.1–47)	3.33 (0.28–6)	3.4–9.69	2.5	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
أفيموكسيفين	4-هيدروكسي تاموكسيفين؛ 4-OHT	100.1 (1.7–257)	10 (0.98–339)	2.3 (0.1–3.61)	0.04–4.8	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
توريميفين	4-كلوروتاموكسيفين؛ 4-CT	؟	؟	7.14–20.3	15.4	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
كلوميفين	MRL-41	25 (19.2–37.2)	12	0.9	1.2	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
سيكلوفينيل	F-6066؛ سيكسوفيد	151–152	243	؟	؟	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
نافوكسيدين	U-11,000A	30.9–44	16	0.3	0.8	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
رالوكسيفين	–	41.2 (7.8–69)	5.34 (0.54–16)	0.188–0.52	20.2	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
أرزوكسيفين	LY-353,381	؟	؟	0.179	؟	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
لاسوفوكسيفين	CP-336,156	10.2–166	19.0	0.229	؟	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
أورميلوكسيفين	سينت كرومان	؟	؟	0.313	؟	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
ليفورميلوكسيفين	6720-CDRI؛ NNC-460,020	1.55	1.88	؟	؟	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
أوسبيميفين	ديامينوهيدروكسيتوريميفين	0.82–2.63	0.59–1.22	؟	؟	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
بازيدوكسيفين	–	؟	؟	0.053	؟	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
إيتاكستيل	GW-5638	4.30	11.5	؟	؟	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
ICI-164,384	–	63.5 (3.70–97.7)	166	0.2	0.08	مضاد الإستروجين
فولفسترانت	ICI-182,780	43.5 (9.4–325)	21.65 (2.05–40.5)	0.42	1.3	مضاد الإستروجين
بروبيلبيرازولتريول	عرض تقديمي باوربوينت	49 (10.0–89.1)	0.12	0.40	92.8	ناهض مستقبلات الإستروجين ألفا
16α-LE2	16α-لاكتون-17β-إستراديول	14.6–57	0.089	0.27	131	ناهض مستقبلات الإستروجين ألفا
16α-Iodo-E2	16α-يودو-17β-إستراديول	30.2	2.30	؟	؟	ناهض مستقبلات الإستروجين ألفا
ميثيل بيبيريدينوبيرازول	عضو البرلمان	11	0.05	؟	؟	مضاد مستقبلات الإستروجين ألفا
ثنائي أريل بروبيونيتريل	DPN	0.12–0.25	6.6–18	32.4	1.7	ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
8β-VE2	8β-فينيل-17β-إستراديول	0.35	22.0–83	12.9	0.50	ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
برينابيرل	ERB-041؛ WAY-202,041	0.27	67–72	؟	؟	ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
ERB-196	WAY-202,196	؟	180	؟	؟	ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
إرتيبيريل	SERBA-1؛ LY-500,307	؟	؟	2.68	0.19	ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
سيربا-2	–	؟	؟	14.5	1.54	ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
كومسترول	–	9.225 (0.0117–94)	64.125 (0.41–185)	0.14–80.0	0.07–27.0	الإستروجين الغريب
جينيستين	–	0.445 (0.0012–16)	33.42 (0.86–87)	2.6–126	0.3–12.8	الإستروجين الغريب
إيكول	–	0.2–0.287	0.85 (0.10–2.85)	؟	؟	الإستروجين الغريب
دايزين	–	0.07 (0.0018–9.3)	0.7865 (0.04–17.1)	2.0	85.3	الإستروجين الغريب
بيوتشانين أ	–	0.04 (0.022–0.15)	0.6225 (0.010–1.2)	174	8.9	الإستروجين الغريب
كامفيرول	–	0.07 (0.029–0.10)	2.2 (0.002–3.00)	؟	؟	الإستروجين الغريب
نارينجينين	–	0.0054 (<0.001–0.01)	0.15 (0.11–0.33)	؟	؟	الإستروجين الغريب
8-برينيلنارينجينين	8-PN	4.4	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
الكيرسيتين	–	<0.001–0.01	0.002–0.040	؟	؟	الإستروجين الغريب
إبريفلافون	–	<0.01	<0.01	؟	؟	الإستروجين الغريب
ميرويسترول	–	0.39	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
ديوكسيميرويسترول	–	2.0	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
بيتا سيتوستيرول	–	<0.001–0.0875	<0.001–0.016	؟	؟	الإستروجين الغريب
ريسفيراترول	–	<0.001–0.0032	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
ألفا-زيرالينول	–	48 (13–52.5)	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
بيتا-زيرالينول	–	0.6 (0.032–13)	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
زيرانول	ألفا-زيرالانول	48–111	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
تاليرانول	بيتا-زيرالانول	16 (13–17.8)	14	0.8	0.9	الإستروجين الغريب
زيرالينون	زين	7.68 (2.04–28)	9.45 (2.43–31.5)	؟	؟	الإستروجين الغريب
زيرالانون	زان	0.51	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
ثنائي الفينول أ	مادة BPA	0.0315 (0.008–1.0)	0.135 (0.002–4.23)	195	35	الإستروجين الغريب
إندوسلفان	متلازمة إهلرز-دانلوس	<0.001–<0.01	<0.01	؟	؟	الإستروجين الغريب
كيبون	الكلورديكون	0.0069–0.2	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
o,p' -DDT	–	0.0073–0.4	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
p,p' -DDT	–	0.03	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
ميثوكسيكلور	ثنائي ميثوكسي دي دي تي (p,p' -DDT)	0.01 (<0.001–0.02)	0.01–0.13	؟	؟	الإستروجين الغريب
HPTE	هيدروكسي كلور؛ p,p' -OH-DDT	1.2–1.7	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
التستوستيرون	تي؛ 4-أندروستينولون	<0.0001–<0.01	<0.002–0.040	أكثر من 5000	أكثر من 5000	الأندروجين
ثنائي هيدروتيستوستيرون	ثنائي هيدروتستوستيرون؛ 5α-أندروستانولون	0.01 (<0.001–0.05)	0.0059–0.17	221–>5000	73–1688	الأندروجين
ناندرولون	19-نورتستوستيرون؛ 19-NT	0.01	0.23	765	53	الأندروجين
ديهيدرو إيبي أندروستيرون	DHEA؛ براستيرون	0.038 (<0.001–0.04)	0.019–0.07	245–1053	163–515	الأندروجين
5-أندروستينيديول	A5؛ أندروستينيديول	6	17	3.6	0.9	الأندروجين
4-أندروستينيديول	–	0.5	0.6	23	19	الأندروجين
4-أندروستنديون	A4؛ أندروستنديون	<0.01	<0.01	أكثر من 10000	أكثر من 10000	الأندروجين
3α-أندروستانيديول	3α-أديول	0.07	0.3	260	48	الأندروجين
3β-أندروستانيديول	3β-أديول	3	7	6	2	الأندروجين
أندروستانيديون	5α-أندروستانيديون	<0.01	<0.01	أكثر من 10000	أكثر من 10000	الأندروجين
إتيوكولانديون	5β-أندروستانيديون	<0.01	<0.01	أكثر من 10000	أكثر من 10000	الأندروجين
ميثيل تستوستيرون	17α-ميثيل تستوستيرون	<0.0001	؟	؟	؟	الأندروجين
إيثينيل-3α-أندروستانيديول	17α-إيثينيل-3α-أديول	4.0	<0.07	؟	؟	الإستروجين
إيثينيل-3β-أندروستانيديول	17α-إيثينيل-3β-أديول	50	5.6	؟	؟	الإستروجين
البروجسترون	P4؛ 4-بريجنينديون	<0.001–0.6	<0.001–0.010	؟	؟	البروجستوجين
نوريثيستيرون	NET؛ 17α-إيثينيل-19-NT	0.085 (0.0015–<0.1)	0.1 (0.01–0.3)	152	1084	البروجستوجين
نوريثينودريل	5(10)-نوريثيستيرون	0.5 (0.3–0.7)	<0.1–0.22	14	53	البروجستوجين
تيبولوني	7α-ميثيل نوريثينودريل	0.5 (0.45–2.0)	0.2–0.076	؟	؟	البروجستوجين
Δ ⁴ - تيبولون	7α-ميثيل نوريثيستيرون	0.069–<0.1	0.027–<0.1	؟	؟	البروجستوجين
3α-هيدروكسيتيبولون	–	2.5 (1.06–5.0)	0.6–0.8	؟	؟	البروجستوجين
3β-هيدروكسيتيبولون	–	1.6 (0.75–1.9)	0.070–0.1	؟	؟	البروجستوجين
الهوامش: ^أ = (1) قيم تقارب الارتباط تكون على شكل "الوسيط (المدى)" (# (#–#))، أو "المدى" (#–#)، أو "القيمة" (#) حسب القيم المتاحة. يمكن الاطلاع على مجموعات القيم الكاملة ضمن النطاقات في كود ويكي. (2) تم تحديد تقارب الارتباط من خلال دراسات الإزاحة في مجموعة متنوعة من الأنظمة المختبرية باستخدام الإستراديول الموسوم وبروتينات مستقبلات الإستروجين ألفا وبيتا البشرية (باستثناء قيم مستقبلات الإستروجين بيتا من كويبر وآخرون (1997)، وهي مستقبلات الإستروجين بيتا للفئران). المصادر: انظر صفحة القالب.

موقع الربط

تعمل مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) على مستقبلات الإستروجين (ER)، وهي مُنشِّط نسخ جيني داخل خلوي يعتمد على الربيطة، وينتمي إلى عائلة المستقبلات النووية . ^[¹³^] تم تحديد نوعين فرعيين مختلفين من مستقبلات الإستروجين، هما ERα و ERβ . يُعتبر ERα الوسيلة الرئيسية لنقل إشارات الإستروجين على مستوى النسخ، وهو مستقبل الإستروجين السائد في الجهاز التناسلي الأنثوي والغدد الثديية، بينما يتواجد ERβ بشكل أساسي في الخلايا البطانية الوعائية والعظام وأنسجة البروستاتا لدى الذكور. ^[¹⁴^] من المعروف أن تركيز ERα وERβ يختلف في الأنسجة أثناء النمو أو الشيخوخة أو في حالات المرض. ^[¹⁵^] تتشابه العديد من الخصائص بين هذين النوعين، مثل الحجم (حوالي 600 و530 حمضًا أمينيًا ) والبنية. يتشارك ERα وERβ في حوالي 97% من تسلسل الأحماض الأمينية في نطاق ارتباط الحمض النووي ، وحوالي 56% في نطاق ارتباط الربيطة . ^[¹³^]^[¹⁵^] يتمثل الاختلاف الرئيسي في نطاقات ارتباط الليجاند في وجود الليوسين -384 والميثيونين -421 في مستقبل الإستروجين ألفا (ERα)، واللذان يُستبدلان بالميثيونين-336 والإيزولوسين -373 على التوالي في مستقبل الإستروجين بيتا (ERβ). ^[¹⁶^] ويكون الاختلاف أكبر في الطرف الأميني بين مستقبل الإستروجين ألفا (ERα) ومستقبل الإستروجين بيتا (ERβ). ^[¹⁷^]

يتكون نطاق ارتباط الحمض النووي من نطاقين فرعيين. أحدهما يحتوي على صندوق قريب يشارك في التعرف على الحمض النووي، بينما يحتوي الآخر على صندوق بعيد مسؤول عن ازدواج نطاق ارتباط الحمض النووي المعتمد على الحمض النووي . يتطابق تسلسل الصندوق القريب بين مستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) وبيتا (ERβ)، مما يشير إلى تشابه الخصوصية والتقارب بين المجموعتين الفرعيتين. تحتوي البروتينات الكروية لنطاق ارتباط الحمض النووي على ثمانية سيستين ، مما يسمح بتنسيق رباعي الأوجه لأيوني زنك . هذا التنسيق يُمكّن ارتباط مستقبلات الإستروجين بعناصر الاستجابة للإستروجين. ^{[ 14 ]} أما نطاق ارتباط الليجاند فهو بنية كروية ثلاثية الطبقات تتكون من 11 حلزونًا ، وتحتوي على جيب لليجاند الطبيعي أو الاصطناعي. ^{[ 14 ]}^{[ 13 ]} تشمل العوامل المؤثرة على تقارب الارتباط بشكل رئيسي وجود جزء فينولي ، والحجم والشكل الجزيئي، والروابط المزدوجة، والخاصية الكارهة للماء . ^{[ 18 ]}

يُحدد التموضع التفاضلي للولب 12 من وظيفة التنشيط 2 (AF-2) في نطاق ارتباط الليجاند، ما إذا كان لليجاند تأثير مُنشط أو مُثبط. في المستقبلات المرتبطة بالليجاندات المُنشطة، يقع اللولب 12 بجوار اللولبين 3 و5. تُشكل اللوالب 3 و5 و12 معًا سطح ارتباط لنمط صندوق NR الموجود في المُنشطات المُساعدة ذات التسلسل المتعارف عليه LXXLL (حيث يُمثل L الليوسين أو الإيزوليوسين، وX أي حمض أميني). أما المستقبلات غير المرتبطة بالليجاند (apo) أو المستقبلات المرتبطة بالليجاندات المُثبطة، فتُبعد اللولب 12 عن سطح ارتباط LXXLL، مما يؤدي إلى ارتباط تفضيلي لنمط أطول غني بالليوسين، LXXXIXXX(I/L)، الموجود على الكابتات المُساعدة NCoR1 أو SMRT. بالإضافة إلى ذلك، ترتبط بعض العوامل المساعدة بمستقبلات الإستروجين عبر النهايات، أو موقع ارتباط الحمض النووي، أو مواقع ارتباط أخرى. وبالتالي، يمكن أن يكون مركب واحد منشطًا لمستقبلات الإستروجين في نسيج غني بالمنشطات المساعدة ، ولكنه مثبط لمستقبلات الإستروجين في أنسجة غنية بالمثبطات المساعدة. ^{[ 13 ]}

آلية العمل

تشمل المركبات الإستروجينية طيفًا واسعًا من النشاط، بما في ذلك:

المحفزات الكاملة (المحفزة في جميع الأنسجة)، مثل هرمون الإستراديول الداخلي الطبيعي .
المواد المختلطة المحفزة/المضادة (محفزة في بعض الأنسجة بينما مضادة في أنسجة أخرى)، مثل تاموكسيفين (معدل مستقبلات الإستروجين الانتقائي).
مضادات نقية (مضادة في جميع الأنسجة)، مثل فولفيسترانت .

من المعروف أن مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) تُحفِّز تأثيرات الإستروجين في أنسجة مثل الكبد والعظام والجهاز القلبي الوعائي، ولكنها تُثبِّط عمل الإستروجين في أماكن لا يُراد فيها التحفيز، مثل الثدي والرحم. ^{[ 21 ]} يُسبِّب هذا النشاط المُنشِّط أو المُثبِّط تغييرات هيكلية مُتنوِّعة في المُستقبلات، مما يؤدي إلى تنشيط أو تثبيط الجينات المُستهدفة للإستروجين. ^{[ 3 ]}^{[ 21 ]}^{[ 4 ]}^{[ 22 ]} تتفاعل مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية مع المُستقبلات عن طريق الانتشار داخل الخلايا وارتباطها بالوحدات الفرعية ERα أو ERβ، مما يُؤدِّي إلى تكوين ثنائيات وتغييرات هيكلية في المُستقبلات. يُسهِّل هذا الأمر تفاعل مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية مع عناصر الاستجابة للإستروجين، مما يُؤدِّي إلى تنشيط الجينات المُحفَّزة بالإستروجين والتوسط في تأثيرات الإستروجين. ^{[ 21 ]}

تتميز مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) بنشاطها الانتقائي للأنسجة والخلايا. وهناك أدلة متزايدة تدعم أن نشاط هذه المُعدِّلات يتحدد بشكل أساسي من خلال التوظيف الانتقائي للمثبطات والمنشطات المساعدة لجينات مستقبلات الإستروجين المستهدفة في أنواع محددة من الأنسجة والخلايا. ^{[ 4 ]}^{[ 22 ]}^{[ 23 ]} يمكن لمُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية أن تؤثر على استقرار بروتينات المنشطات المساعدة، كما يمكنها تنظيم نشاطها من خلال تعديلات ما بعد الترجمة ، مثل الفسفرة . وتُخفَّض مستويات العديد من مسارات إشارات النمو، مثل HER2 و PKC و PI3K وغيرها، استجابةً للعلاج بمضادات الإستروجين. ويتم فسفرة المنشط المساعد لمستقبلات الستيرويد 3 (SRC-3) بواسطة الكينازات المنشطة التي تُعزز بدورها نشاطه كمنشط مساعد، وتؤثر على نمو الخلايا، وتساهم في نهاية المطاف في مقاومة الأدوية. ^[²³^]

قد تكون نسبة مستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) إلى مستقبلات الإستروجين بيتا (ERβ) في الموقع المستهدف طريقة أخرى لتحديد فعالية مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs). يرتبط ارتفاع مستوى تكاثر الخلايا ارتباطًا وثيقًا بارتفاع نسبة ERα:ERβ، بينما يرتبط تثبيط تكاثر الخلايا بهيمنة ERβ على ERα. قد تكون نسبة مستقبلات الإستروجين في أنسجة الثدي السرطانية والطبيعية مهمة عند النظر في الوقاية الكيميائية باستخدام مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية. ^{[ 3 ]}^{[ 21 ]}^{[ 4 ]}^{[ 22 ]}

عند النظر إلى الاختلافات بين مستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) وبيتا (ERβ)، تبرز أهمية وظيفتي التنشيط 1 (AF-1) و2 (AF-2). إذ تلعبان معًا دورًا هامًا في التفاعل مع البروتينات التنظيمية المساعدة الأخرى التي تتحكم في نسخ الجينات . ^{[ 21 ]}^{[ 4 ]} تقع AF-1 في الطرف الأميني لمستقبل الإستروجين، ولا تتجاوز نسبة التشابه بين ERα وERβ 20%. في المقابل، تتشابه AF-2 بشكل كبير بين ERα وERβ، ولا يختلف عنها إلا حمض أميني واحد. ^{[ 4 ]} وقد أظهرت الدراسات أن تغيير مناطق AF-1 في ERα وERβ يُحدث اختلافات محددة في نشاط النسخ. عمومًا، تستطيع مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) تنشيط الجينات المُهندسة جزئيًا عبر ERα بواسطة عنصر مستقبل الإستروجين، ولكن ليس عبر ERβ. ^{[ 21 ]}^{[ 4 ]}^{[ 22 ]} على الرغم من ذلك، يمكن أن يحفز رالوكسيفين والشكل النشط من تاموكسيفين الجينات المُبلغة المنظمة بواسطة AF-1 في كل من ERα و ERβ. ^{[ 4 ]}

بسبب اكتشاف وجود نوعين فرعيين من مستقبلات الإستروجين، تم تصنيع مجموعة من الروابط الخاصة بكل مستقبل، والتي يمكنها تنشيط أو تثبيط مستقبل معين. ^{[ 4 ]} ومع ذلك، فإن الشكل الخارجي للمركب الناتج هو ما يُحفز تغيير الاستجابة في النسيج المستهدف لمعدل مستقبلات الإستروجين الانتقائي. ^{[ 3 ]}^{[ 21 ]}^{[ 4 ]}^{[ 22 ]}

أظهرت دراسة البلورات بالأشعة السينية للإستروجينات أو مضادات الإستروجين كيف تُبرمج الروابط معقد المستقبل للتفاعل مع بروتينات أخرى. يُبين نطاق ارتباط الروابط في مستقبل الإستروجين كيف تُعزز الروابط أو تمنع ارتباط المُنشطات المُساعدة بناءً على شكل معقد الإستروجين أو مضاد الإستروجين. يُمكن لمجموعة واسعة من الروابط التي ترتبط بمستقبل الإستروجين أن تُنشئ طيفًا من معقدات مستقبل الإستروجين التي تكون إستروجينية أو مضادة للإستروجين بشكل كامل في موقع هدف مُحدد. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 22 ]} تتمثل النتيجة الرئيسية لارتباط الروابط بمستقبل الإستروجين في إعادة ترتيب هيكلي لجيب ارتباط الروابط ، وخاصةً في AF-2 من المنطقة الطرفية C. يؤدي ارتباط الروابط بمستقبل الإستروجين إلى تكوين جيب كاره للماء يُنظم العوامل المُساعدة وخصائص المستقبل الدوائية. يُعد الطي الصحيح لنطاق ارتباط الروابط ضروريًا لتنشيط النسخ ولتفاعل مستقبل الإستروجين مع عدد من المُنشطات المُساعدة. ^{[ 4 ]}

لا تقتصر وظيفة المنشطات المساعدة على كونها بروتينات تربط المواقع معًا في مُركّب، بل تلعب دورًا فاعلًا في تعديل نشاط هذا المُركّب. يُمكن أن يُؤدي التعديل اللاحق للترجمة للمنشطات المساعدة إلى نموذج ديناميكي لعمل الهرمونات الستيرويدية عبر مسارات كيناز متعددة تبدأها مستقبلات عوامل النمو على سطح الخلية . بتوجيه من مجموعة كبيرة من مُعدِّلات البروتين لتشكيل مُركّب مُنشِّط مُتعدد البروتينات قادر على التفاعل مع مستقبل الإستروجين المُفسفر في موقع مُحفِّز جيني مُحدد، يجب على المُنشِّط المساعد الأساسي أولًا استقطاب مجموعة مُحددة من المنشطات المساعدة. تمتلك البروتينات التي يُجمِّعها المُنشِّط المساعد الأساسي في المُركّب المُنشَّط الأساسي أنشطة إنزيمية فردية لمثيلة أو أستلة البروتينات المُجاورة. يُمكن أن تخضع ركائز مستقبل الإستروجين أو الإنزيم المُساعد A لعملية إضافة سلاسل متعددة من اليوبيكويتين عبر دورات مُتعددة من التفاعل، أو، اعتمادًا على بروتينات الربط، يُمكن تنشيطها بشكل أكبر أو تحطيمها بواسطة البروتيازوم 26S . ^{[ 4 ]}

وبالتالي، من أجل الحصول على نسخ جيني فعال يتم برمجته واستهدافه بواسطة بنية وحالة فسفرة الشبكة الإندوبلازمية والمنشطات المساعدة، من الضروري وجود عملية ديناميكية ودورية لإعادة تشكيل قدرة التجميع النسخي، وبعد ذلك يتم تدمير مركب النسخ بشكل روتيني وفوري بواسطة البروتيازوم. ^{[ 4 ]}

البنية والوظيفة

علاقات التركيب والنشاط

يُحاكي التركيب الأساسي لمُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs ) قالب 17β-إستراديول . تتكون هذه المُعدِّلات من حلقتين عطريتين تفصل بينهما 1-3 ذرات (غالبًا ما يكون ترتيبها من نوع ستيلبين ). بين مجموعتي الفينيل في التركيب الأساسي، تحتوي مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية عادةً على مجموعة فينيل مُستبدلة في الموضع 4، والتي عند ارتباطها بمستقبل الإستروجين، تبرز من موضع نواة الإستراتريين ، مما يُؤدي إلى تحرك اللولب 12 بعيدًا عن فتحة المستقبل، ويحجب المساحة التي ترتبط بها البروتينات المُنشِّطة عادةً، والتي تُسبب نشاط مُنشِّط لمستقبل الإستروجين. وقد شهدت مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية العديد من الاختلافات في الجزء الأساسي منها، بينما كانت المرونة أقل فيما يتعلق بما يُسمح به في السلسلة الجانبية . ^{[ 9 ]} يُمكن تصنيف مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية بناءً على تركيبها الأساسي.

الجيل الأول من ثلاثي فينيل الإيثيلين

تُعدّ ثلاثي فينيل الإيثيلين أول فئة هيكلية رئيسية من جزيئات مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERM) التي تم الإبلاغ عنها . يُحاكي لبّ الستيلبين (المشابه للإستروجين غير الستيرويدي، ثنائي إيثيل ستيلبيسترول) الإستروجينات الستيرويدية مثل 17β-إستراديول، بينما تتداخل السلسلة الجانبية مع الموضع 11 من نواة الستيرويد. ^{[ 9 ]} تحتوي مشتقات ثلاثي فينيل الإيثيلين على مجموعة فينيل إضافية مرتبطة بمجموعة جسر الإيثيلين . تُعدّ قدرة الفينولات على تكوين روابط هيدروجينية في الموضع 3 شرطًا أساسيًا لارتباطها بمستقبلات الإستروجين. ^{[ 24 ]}

*الشكل المتحول* من الكلوميفين مع بنية ثلاثي فينيل الإيثيلين باللون الأحمر.

يحتوي دواء الكلوميفين، وهو أول دواء تم اكتشافه، ^{[ 25 ]} على مجموعة كلورو بديلة على السلسلة الجانبية للإيثيلين، مما يُنتج تقاربًا مشابهًا في الارتباط مع دواء التاموكسيفين الذي تم اكتشافه لاحقًا. الكلوميفين عبارة عن مزيج من متصاوغين : إستروجيني ( الشكل سيس ) ومضاد للإستروجين ( الشكل ترانس ). ^[²⁴^] يُعرَّف الشكلان سيس وترانس بناءً على العلاقات الهندسية بين حلقتي الفينيل غير المستبدلتين. ^[²⁵^] يتميز متصاوغا الكلوميفين بخصائص مختلفة، حيث يكون نشاط الشكل ترانس أقرب إلى التاموكسيفين، بينما يتصرف الشكل سيس بشكل أقرب إلى 17β-إستراديول. ^[⁹^] يُعد الشكل سيس أقوى بعشر مرات تقريبًا من الشكل ترانس. ومع ذلك، يُعد الشكل ترانس أقوى محفز لتضخم الخلايا الظهارية، نظرًا لأن الكلوميفين يكون مضادًا عند الجرعات المنخفضة ومنشطًا عند الجرعات العالية. ^[²⁵^] قد تُسبب المتماكبات المضادة تأثيرات إستروجينية مثبطة في الرحم وسرطانات الثدي، ولكن قد يتحد المتماكب الإستروجيني مع مستقبلات جديدة لإنتاج تأثيرات شبيهة بالإستروجين في العظام. ^[²⁶^]

أصبح التاموكسيفين العلاج المفضل للنساء المصابات بسرطان الثدي المستجيب للهرمونات في جميع مراحله، أي سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين و/أو البروجسترون. في الولايات المتحدة، يُعطى أيضًا كعلاج وقائي كيميائي للنساء المعرضات لخطر الإصابة بسرطان الثدي. ^{[ 27 ]} التاموكسيفين هو نظير متحول مضاد للإستروجين، وله تأثيرات مختلفة على الأنسجة المستهدفة للإستروجين في جميع أنحاء الجسم. يعمل التاموكسيفين بشكل انتقائي كمضاد للإستروجين في الثدي، ولكنه يُظهر تأثيرًا مشابهًا للإستروجين في العظام وسرطان بطانة الرحم. ^{[ 26 ]} يخضع التاموكسيفين لعملية استقلاب من المرحلة الأولى في الكبد بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 الميكروسومية (CYP) . المستقلبات الرئيسية للتاموكسيفين هي N- ديسميثيل تاموكسيفين و4 -هيدروكسي تاموكسيفين .

يتفاعل التركيب البلوري لـ 4-هيدروكسي تاموكسيفين ^{[ 28 ]} مع الأحماض الأمينية لمستقبل الإستروجين ضمن نطاق ارتباط الليجاند. ^{[ 29 ]} يؤدي التلامس بين المجموعة الفينولية وجزيء الماء والجلوتامات والأرجينين في المستقبل (ERα؛ Glu 353/Arg 394) إلى ارتباط عالي الألفة، بحيث يتمتع 4-هيدروكسي تاموكسيفين، الذي يحتوي على حلقة فينولية تُشبه الحلقة A من 17β-إستراديول، بألفة ارتباط نسبية أعلى بأكثر من 100 مرة من التاموكسيفين الذي لا يحتوي على فينول. في حال إزالة مجموعة الهيدروكسيل أو تغيير موضعها، تنخفض ألفة الارتباط. ^{[ 9 ]}^{[ 24 ]}

يُعدّ كلٌّ من جزء ثلاثي فينيل الإيثيلين والسلسلة الجانبية ضروريين لارتباط التاموكسيفين بمستقبلات الإستروجين، بينما لا يبدو أن السلسلة الجانبية ومجموعة فينيل بروبين تُشكّلان عنصرين بنيويين حاسمين لارتباط 4-هيدروكسي تاموكسيفين بمستقبلات الإستروجين. لا يبدو أن قاعدية السلسلة الجانبية أو طولها يلعبان دورًا حاسمًا في ألفة ارتباط التاموكسيفين بمستقبلات الإستروجين، ولا في حلقة بيتا الخاصة بالتاموكسيفين، إلا أن جزء ستيلبين في التاموكسيفين ضروري لارتباطه بمستقبلات الإستروجين. تُعدّ مجموعة الهيدروكسيل ذات أهمية خاصة لارتباط 4-هيدروكسي تاموكسيفين بمستقبلات الإستروجين، وتبرز السلسلة الجانبية الإيثيلية للتاموكسيفين خارج نطاق ارتباط الليجاند في مستقبلات الإستروجين. ^{[ 29 ]}

لوحظ ارتفاع معدلات الإصابة بسرطان الرحم، والهبات الساخنة، والجلطات الدموية لدى عدد قليل من مستخدمي التاموكسيفين. كما يمكن أن يسبب الدواء سرطان الخلايا الكبدية في الفئران. يُعزى ذلك على الأرجح إلى مجموعة الإيثيل في نواة ستيلبين التاموكسيفين، والتي تخضع للتنشيط التأكسدي الأليلي، مما يؤدي إلى ألكلة الحمض النووي وانقطاع السلسلة. وقد تم تدارك هذه المشكلة لاحقًا في التوريميفين. ^{[ 9 ]} يتميز التاموكسيفين بتعدد مواقع استهدافه مقارنةً بالرالوكسيفين، وذلك بسبب العلاقة بين الحمض الأميني Asp-351 في مستقبلات الإستروجين والسلسلة الجانبية المضادة للإستروجين في مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي (SERM). لا تستطيع السلسلة الجانبية للتاموكسيفين معادلة Asp-351، لذا يؤثر الموقع بشكل غير مباشر على AF-1 في الطرف القريب من مستقبلات الإستروجين. وقد تم تدارك هذه المشكلة في دواء الجيل الثاني، الرالوكسيفين. ^{[ 26 ]}

التوريميفين هو مشتق مكلور من التاموكسيفين، وهو مضاد إستروجين غير ستيرويدي من نوع ثلاثي فينيل إيثيلين ^{[ 9 ]} ، ويحتوي على مجموعة كلورو في السلسلة الجانبية للإيثيلين، مما يُنتج تقاربًا مشابهًا لتقارب التاموكسيفين في الارتباط. ^{[ 24 ]} تتشابه العلاقة بين بنية التوريميفين ونشاطه مع التاموكسيفين، ولكنه يتميز بتحسن ملحوظ عن الدواء الأقدم فيما يتعلق بألكلة الحمض النووي. يقلل وجود ذرة الكلور المضافة من استقرار الكاتيونات المتكونة من مستقلبات الأليل المنشطة، وبالتالي يقلل من قدرة الألكلة، وبالفعل لا يُظهر التوريميفين تكوين نواتج إضافة الحمض النووي في خلايا الكبد لدى القوارض . يحمي التوريميفين من فقدان العظام في نماذج الفئران المستأصلة للمبيض، ويؤثر على مؤشرات ارتشاف العظام سريريًا بطريقة مشابهة للتاموكسيفين. ^{[ 9 ]} يخضع التوريميفين لعملية استقلاب المرحلة الأولى بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 الميكروسومية، مثل التاموكسيفين، ولكن بشكل أساسي بواسطة النظير CYP3A4. يُكوّن التوريميفين مستقلبيه الرئيسيين، وهما N-ديسميثيل توريميفين وديامينوهيدروكسي توريميفين (أوسبيميفين)، من خلال عملية نزع مجموعة الميثيل وعملية نزع الأمين والهيدروكسيل. يتمتع N-ديسميثيل توريميفين بفعالية مماثلة للتوريميفين، بينما يتمتع 4-هيدروكسي توريميفين بألفة ارتباط أعلى بمستقبلات الإستروجين مقارنةً بالتوريميفين. ^{[ 28 ]} يؤدي 4-هيدروكسي توريميفين دورًا مشابهًا لدور 4-هيدروكسي تاموكسيفين. ^{[ 30 ]}

بنزوثيوفينات الجيل الثاني

ينتمي رالوكسيفين إلى الجيل الثاني من أدوية البنزوثيوفين المعدلة لمستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERM). يتميز بألفة عالية لمستقبلات الإستروجين، وله فعالية قوية مضادة للإستروجين، وتأثيرات نسيجية محددة تختلف عن تأثيرات الإستراديول. ^{[ 21 ]} يعمل رالوكسيفين كمحفز لمستقبلات الإستروجين في العظام والجهاز القلبي الوعائي، بينما يعمل كمضاد لها في أنسجة الثدي وبطانة الرحم. يخضع رالوكسيفين لعملية استقلاب واسعة النطاق عن طريق اقتران الغلوكورونيد في الأمعاء، ولذلك فإن توافره الحيوي منخفض جدًا ، حيث يبلغ 2% فقط، بينما يبلغ توافر تاموكسيفين وتوريميفين حوالي 100%. ^{[ 28 ]}

تتمثل ميزة رالوكسيفين على تاموكسيفين ثلاثي فينيل إيثيلين في تقليل تأثيره على الرحم. وتُعد المجموعة المفصلية المرنة، بالإضافة إلى السلسلة الجانبية المضادة للإستروجين فينيل 4-بيبريدينوإيثوكسي، مهمةً لتقليل التأثيرات الرحمية. وبفضل مرونتها، يمكن للسلسلة الجانبية أن تتخذ وضعًا متعامدًا بالنسبة للنواة ^{[ 9 ]} ، بحيث يكون أمين السلسلة الجانبية لرالوكسيفين أقرب بمقدار 1 أنغستروم من حمض الأسبارتيك-351 في نطاق ارتباط الليجاند لمستقبل الإستروجين ألفا (ERα) مقارنةً بالتاموكسيفينات. ^{[ 26 ]}^{[ 31 ]}

تم تأكيد الدور الحاسم للعلاقة الوثيقة بين السلسلة الجانبية الكارهة للماء للرالوكسيفين وبقايا الأحماض الأمينية الكارهة للماء في المستقبل في تغيير كلٍ من شكل وشحنة السطح الخارجي لمركب SERM-ER باستخدام مشتقات الرالوكسيفين. فعندما تزداد المسافة التفاعلية بين الرالوكسيفين وAsp-351 من 2.7 أنغستروم إلى 3.5-5 أنغستروم، يزداد التأثير الشبيه بالإستروجين لمركب الرالوكسيفين-ERα. وعند استبدال حلقة البيبيريدين في الرالوكسيفين بحلقة سيكلوهكسان ، يفقد الليغاند خصائصه المضادة للإستروجين ويصبح ناهضًا كاملًا. ويُعد التفاعل بين السلسلة الجانبية المضادة للإستروجين لمركب SERM والحمض الأميني Asp-351 الخطوة الأولى المهمة في تثبيط AF-2، حيث يُبعد اللولب 12 عن جيب ارتباط الليغاند، مما يمنع المنشطات المساعدة من الارتباط بمركب SERM-ER. ^{[ 26 ]}^{[ 31 ]}

الجيل الثالث

التركيب الكيميائي لمركب نافوكسيدين مع مجموعة ثنائي هيدرونافثالين باللون الأحمر.

تُظهر مركبات الجيل الثالث إما عدم وجود تحفيز للرحم، أو تحسناً في الفعالية، أو عدم وجود زيادات كبيرة في الهبات الساخنة، أو مزيجاً من هذه الخصائص. ^{[ 9 ]}

كان نافوكسيدين ، أول مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الإستروجين من نوع ثنائي هيدرونافثالين، مرشحًا سريريًا لعلاج سرطان الثدي، لكنه عانى من آثار جانبية، من بينها سمية ضوئية شديدة. يحتوي نافوكسيدين على ثلاث مجموعات فينيل مُقيدة في ترتيب مستوٍ، مثل تاموكسيفين. ولكن مع الهدرجة، اختُزلت الرابطة المزدوجة في نافوكسيدين، وأصبحت مجموعتا الفينيل في وضعية سيس. وبذلك، يُمكن للسلسلة الجانبية الحاملة للأمين أن تتخذ شكلًا محوريًا، وتُصبح هذه المجموعة متعامدة مع مستوى النواة، مثل رالوفوكسيفين وغيره من مُعدِّلات انتقائية لمستقبلات الإستروجين الأقل تأثيرًا على الرحم.

يُظهر التركيب الكيميائي لـ lasofoxifene وجود فينيلات موجهة من نوع cis.

أدت تعديلات نافوكسيدين إلى إنتاج لاسوفوكسيفين. يُعد لاسوفوكسيفين من أقوى مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) المُثبتة فعاليتها في الحماية من فقدان العظام وخفض الكوليسترول. تُعزى الفعالية الفموية الممتازة للاسوفوكسيفين إلى انخفاض عملية الاقتران بالجلوكورونيد في الأمعاء للفينول. ^{[ 9 ]} على عكس رالوكسيفين، يُلبي لاسوفوكسيفين متطلبات نموذج الفارماكوفور الذي يتنبأ بمقاومة الاقتران بالجلوكورونيد في جدار الأمعاء. يتمثل الشرط البنيوي في بنية غير مستوية مع حجم فراغي قريب من مستوى نظام عطري ثنائي الحلقة مُندمج. ^{[ 32 ]} تتوافق التفاعلات بين مستقبل الإستروجين (ER) ولاسوفوكسيفين مع السمات العامة لتعرف مستقبل الإستروجين الانتقائي (SERM) على مستقبل الإستروجين. تنتهي السلسلة الجانبية الكبيرة والمرنة للاسوفوكسيفين بمجموعة رأس بيروليدين وتشق طريقها نحو سطح البروتين، حيث تتداخل بشكل مباشر مع موضع حلزون AF-2. تتشكل رابطة ملحية بين لاسوفوكسيفين وAsp-351. وقد يفسر تعادل الشحنة في هذه المنطقة من مستقبلات الإستروجين بعض التأثيرات المضادة للإستروجين التي يمارسها لاسوفوكسيفين. ^{[ 14 ]}

يُعد نظام الإندول وحدةً أساسيةً في مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs)، وعند ربط مجموعة أمينية بالإندول عبر مجموعة بنزيلوكسي إيثيل، أظهرت الدراسات قبل السريرية أن المركبات الناتجة لا تُظهر أي نشاط على الرحم، مع الحفاظ على سلامة عظام الفئران، وبفعالية كاملة عند الجرعات المنخفضة. يُعد بازيدوكسيفين أحد هذه المركبات. يتكون نطاق الارتباط الأساسي من 2-فينيل-3-ميثيل إندول وحلقة هيكساميثيلين أمين في منطقة التأثير بالسلسلة الجانبية. يتم استقلابه عن طريق الاقتران بالجلوكورونيد، وتبلغ توافره الحيوي المطلق 6.2%، أي أعلى بثلاثة أضعاف من رالوكسيفين. له تأثيرات مُنشِّطة على استقلاب العظام والدهون، ولكن ليس على الثدي وبطانة الرحم. ^{[ 33 ]} وهو جيد التحمل، ولا يُظهر أي زيادة في حالات الهبات الساخنة ، أو تضخم الرحم، أو ألم الثدي. ^{[ 9 ]}

أوسبيميفين هو ثلاثي فينيل إيثيلين، وهو مستقلب معروف للتوريميفين. يشبه في تركيبه التاموكسيفين والتوريميفين إلى حد كبير. لا يحتوي أوسبيميفين على مجموعة 2-(ثنائي ميثيل أمينو) إيثوكسي الموجودة في التاموكسيفين. أظهرت دراسات العلاقة بين التركيب والنشاط أن إزالة هذه المجموعة من التاموكسيفين قللت بشكل ملحوظ من نشاطه المحفز في الرحم، ولكن ليس في العظام أو الجهاز القلبي الوعائي. تشير البيانات قبل السريرية والسريرية إلى أن أوسبيميفين جيد التحمل دون آثار جانبية خطيرة. من بين فوائد أوسبيميفين مقارنةً بمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية الأخرى، تأثيره المحايد على الهبات الساخنة وتأثيره المحفز لمستقبلات الإستروجين في المهبل، مما يحسن أعراض جفاف المهبل. ^{[ 34 ]}

أوضاع الربط

من المعروف أن مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) تتميز بأربعة أنماط ارتباط مميزة بمستقبلات الإستروجين (ER). أحد هذه الأنماط هو الروابط الهيدروجينية القوية بين الليجاند وحمضَي الأرجينين-394 والغلوتامات-353 في مستقبل الإستروجين ألفا (ERα)، والتي تُبطِّن "جيب الحلقة A" وتُساعد الليجاند على البقاء في جيب الارتباط. وهذا يختلف عن 17β-إستراديول الذي يرتبط بروابط هيدروجينية مع الهيستيدين-524 في "جيب الحلقة D". ^{[ 15 ]} وتشمل أنماط الارتباط المميزة الأخرى بجيب ارتباط الليجاند بنية "مركزية" شبه مستوية تتكون عادةً من حلقة غير متجانسة ثنائية الأريل ، تُعادل الحلقتين A وB في 17β-إستراديول، إلى موقع الارتباط المُناسب؛ وسلسلة جانبية ضخمة من بنية ثنائية الأريل ، تُشابه الحلقة B في 17β-إستراديول؛ وأخيرًا مجموعة جانبية ثانية تُعادل الحلقتين C وD، وعادةً ما تكون عطرية، تملأ الحجم المتبقي من جيب ارتباط الليجاند. ^{[ 32 ]}

استُخدمت الاختلافات الطفيفة بين النوعين الفرعيين لمستقبلات الإستروجين لتطوير مُعدِّلات انتقائية لكل نوع فرعي، إلا أن التشابه الكبير بين المستقبلين يجعل عملية التطوير بالغة الصعوبة. تختلف الأحماض الأمينية في نطاقات ارتباط الليجاند في موقعين: الليوسين-384 والميثيونين-421 في مستقبل الإستروجين ألفا (ERα)، والميثيونين-336 والإيزولوسين-373 في مستقبل الإستروجين بيتا (ERβ)، لكنها تتشابه في كراهية الماء وحجمها. مع ذلك، تختلف أشكال وحاجز الدوران لبقايا الأحماض الأمينية، مما يؤدي إلى تمييز وجهي ألفا وبيتا لتجويف الارتباط بين مستقبل الإستروجين ألفا وبيتا. هذا يُسبب ارتباطًا تفضيليًا لمستقبل الإستروجين ألفا ببدائل الليجاند المُتجهة للأسفل نحو الميثيونين-336، بينما تكون بدائل الليجاند المُتجهة للأعلى نحو الميثيونين-336 أكثر عرضة للارتباط بمستقبل الإستروجين بيتا. يتمثل اختلاف آخر في استبدال الحمض الأميني فالين-392 في مستقبل الإستروجين ألفا (ERα) بالميثيونين-344 في مستقبل الإستروجين بيتا (ERβ). حجم جيب الارتباط في ERβ أصغر قليلاً، وشكله مختلف بعض الشيء عن ERα. تتميز العديد من الروابط الانتقائية لـ ERβ بترتيب مستوٍ إلى حد كبير، نظرًا لأن تجويف الارتباط في ERβ أضيق قليلاً من نظيره في ERα، إلا أن هذا وحده يؤدي إلى انتقائية متواضعة. لتحقيق انتقائية عالية، يجب أن يضع الرابط بدائل قريبة جدًا من واحد أو أكثر من الاختلافات في الأحماض الأمينية بين ERα و ERβ، وذلك لخلق قوة تنافر قوية تجاه مستقبل النوع الفرعي الآخر. إضافةً إلى ذلك، يجب أن يكون تركيب الرابط صلبًا. وإلا، فقد تؤدي التفاعلات التنافرية إلى تغيير في شكل الرابط، وبالتالي خلق أنماط ارتباط بديلة. ^{[ 15 ]}

الجيل الأول من ثلاثي فينيل الإيثيلين

يُحوَّل التاموكسيفين بواسطة السيتوكروم P450 الكبدي إلى 4-هيدروكسي تاموكسيفين ^{[ 14 ]} ، وهو مضاد انتقائي أكثر لمستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) من مستقبلات الإستروجين بيتا (ERβ) ^{[ 35 ]} . يرتبط 4-هيدروكسي تاموكسيفين بمستقبلات الإستروجين ضمن نفس جيب الارتباط الذي يتعرف على 17β-إستراديول. يبدو أن تعرف المستقبلات على 4-هيدروكسي تاموكسيفين يخضع لسيطرة سمتين بنيويتين: الحلقة الفينولية A، والسلسلة الجانبية الضخمة. تُشكِّل الحلقة الفينولية A روابط هيدروجينية مع المجموعات الجانبية لـ Arg-394 و Glu-354 في مستقبلات الإستروجين، ومع جزيئات الماء المحفوظة بنيويًا. أما السلسلة الجانبية الضخمة، البارزة من تجويف الارتباط، فتُزيح اللولب 12 من جيب ارتباط الليجاند لتغطية جزء من جيب ارتباط المُنشِّط المُساعد. يؤدي تكوين معقد ER-4-هيدروكسي تاموكسيفين إلى استقطاب البروتينات الكابتة. وهذا بدوره يؤدي إلى انخفاض تخليق الحمض النووي وتثبيط نشاط الإستروجين. ^{[ 14 ]} يُظهر كلوميفين وتوريميفين تقاربًا ارتباطيًا مشابهًا لتقارب تاموكسيفين. ^{[ 24 ]} وبالتالي، يُعد هذان الدواءان مضادين أكثر انتقائية لمستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) مقارنةً بمستقبلات الإستروجين بيتا (ERβ). ^{[ 35 ]}

بنزوثيوفينات الجيل الثاني

يرتبط رالوكسيفين، مثل 4-هيدروكسي تاموكسيفين، بمستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) عبر مجموعة الهيدروكسيل في حلقته الفينولية "A" من خلال روابط هيدروجينية مع أرجينين-394 وجلوتامات-353. إضافةً إلى هذه الروابط، يُشكّل رالوكسيفين رابطة هيدروجينية ثانية مع مستقبلات الإستروجين عبر المجموعة الجانبية لهيستيدين-524، وذلك لوجود مجموعة هيدروكسيل ثانية في الحلقة "D". وتختلف هذه الرابطة الهيدروجينية عن تلك الموجودة بين 17β-إستراديول وهيستيدين-524، حيث تدور حلقة الإيميدازول في هيستيدين-524 لموازنة اختلاف موضع الأكسجين بين رالوكسيفين و17β-إستراديول. وكما هو الحال في 4-هيدروكسي تاموكسيفين، تُزيح السلسلة الجانبية الضخمة لرالوكسيفين اللولب 12. ^{[ 14 ]}

الجيل الثالث

يتشابه تفاعل لاسوفوكسيفين مع مستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) مع تفاعلات مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERM) مع مستقبلات الإستروجين ألفا، حيث يتميز ببنية شبه مستوية (حلقة الكربوسيكل رباعي هيدرونافثالين)، وروابط هيدروجينية مع أرجينين-394 وجلوتامات-353، بالإضافة إلى سلاسل الفينيل الجانبية للاسوفوكسيفين التي تملأ حجم الحلقتين C وD في جيب ارتباط الليجاند. يعمل لاسوفوكسيفين على تغيير مسار اللولب 12 ويمنع ارتباط البروتينات المُنشِّطة المساعدة ذات النمط LXXLL. ويتحقق ذلك من خلال شغل لاسوفوكسيفين للمساحة التي تشغلها عادةً المجموعة الجانبية لليوسين-540، وتعديل بنية بقايا الأحماض الأمينية في اللولب 11 (هيستيدين-524، ليوسين-525). علاوة على ذلك، يتداخل لاسوفوكسيفين بشكل مباشر مع تحديد موضع اللولب 12 بواسطة مجموعة إيثيل بيروليدين في الدواء . ^{[ 14 ]} تشير الدراسات المختبرية إلى أن بازيدوكسيفين يثبط هرمون الإستراديول-17β تنافسيًا من خلال ارتباطه العالي والمتشابه بكل من مستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) وبيتا (ERβ). ^{[ 36 ]} يتكون نطاق الارتباط الرئيسي لبازيدوكسيفين من 2-فينيل-3-ميثيل إندول وحلقة هيكساميثيلينامين في المنطقة المتأثرة بالسلسلة الجانبية. ^{[ 33 ]}

يُعدّ الأوسبيميفين مستقلباً مؤكسداً منزوع الأمين من التوريميفين، وله ارتباط مشابه بمستقبلات الإستروجين (ER) مثل التوريميفين والتاموكسيفين. ويُعتبر الارتباط التنافسي بمستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) وبيتا (ERβ) للمستقلبات الثلاثة: 4-هيدروكسي أوسبيميفين، و4'-هيدروكسي أوسبيميفين، وحمض الكربوكسيل 4-هيدروكسي- أوسبيميفين، على الأقل بنفس قوة ارتباط المركب الأصلي. ^{[ 37 ]}

تاريخ

جاء اكتشاف مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) نتيجةً لمحاولات تطوير وسائل منع حمل جديدة. منع كلوميفين وتاموكسيفين الحمل في الفئران، لكنهما أثّرا سلبًا على البشر. نجح كلوميفين في تحفيز الإباضة لدى النساء اللاتي يعانين من انخفاض الخصوبة ، وفي الأول من فبراير عام ١٩٦٧، تمت الموافقة عليه في الولايات المتحدة لعلاج اضطرابات الإباضة لدى النساء اللاتي يحاولن الحمل. ^[^٥^] حالت المشكلات السمية دون استخدام كلوميفين على المدى الطويل، وعرقلت تطويره لاستخدامات أخرى محتملة، مثل علاج سرطان الثدي والوقاية منه. ^[^٨^]

بعد عشر سنوات، تمت الموافقة على عقار تاموكسيفين في ديسمبر 1977، ليس كوسيلة لمنع الحمل، بل كعلاج هرموني لعلاج سرطان الثدي والوقاية منه. ^{[ 8 ]} وكان لاكتشاف عام 1987 أن عقاري تاموكسيفين ورالوكسيفين ، وهما من مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs)، واللذان كان يُعتقد آنذاك أنهما مضادات للإستروجين بسبب تأثيراتهما المضادة في أنسجة الثدي، يُظهران تأثيرات إستروجينية في منع فقدان العظام لدى الفئران المستأصلة للمبيض، أثرٌ كبيرٌ على فهمنا لوظيفة مستقبلات الإستروجين والمستقبلات النووية بشكل عام. ^{[ 9 ]} وقد استُخدم مصطلح SERM لوصف هذه المركبات التي تمتلك مزيجًا من أنشطة مُنشِّط الإستروجين ، أو مُنشِّط جزئي، أو مُثبِّط، وذلك بحسب نوع النسيج. ^{[ 5 ]} وقد ثبت توافق عقار توريميفين مع عقار تاموكسيفين، وفي عام 1996 تمت الموافقة على استخدامه في علاج سرطان الثدي لدى النساء بعد انقطاع الطمث. ^{[ 38 ]}

في البداية، فشل دواء رالوكسيفين كعلاج لسرطان الثدي بسبب ضعف أدائه مقارنةً بدواء تاموكسيفين في المختبر ^{[ 21 ]} ، ولكن تأثيراته الإستروجينية على العظام أدت إلى إعادة اكتشافه واعتماده عام 1997 ^{[ 8 ].} وقد تمت الموافقة عليه للوقاية من هشاشة العظام وعلاجها، وكان أول مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الإستروجين (SERM) متاح سريريًا للوقاية من كلٍّ من هشاشة العظام وسرطان الثدي ^{[ 9 ]} . وفي 26 فبراير 2013، تمت الموافقة على دواء أوسبيميفين لعلاج عسر الجماع المتوسط إلى الشديد ، وهو أحد أعراض ضمور الفرج والمهبل الناتج عن انقطاع الطمث . وفي 3 أكتوبر 2013، تمت الموافقة على العلاج المركب بالإستروجينات المقترنة ومُعدِّل الانتقائية لمستقبلات الإستروجين بازيدوكسيفين لعلاج الأعراض الحركية الوعائية المرتبطة بانقطاع الطمث. كما يُستخدم بازيدوكسيفين أيضًا في الوقاية من هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث. ^{[ ٨ ]} أدى البحث عن مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الإستروجين (SERM) قوي ذي فعالية على العظام وتوافر حيوي أفضل من رالوكسيفين إلى اكتشاف لاسوفوكسيفين. ^{[ ١٤ ]} على الرغم من الموافقة على لاسوفوكسيفين في عام ٢٠٠٩، إلا أنه لم يُطرح في الأسواق لمدة ثلاث سنوات بعد الموافقة، وبالتالي انتهت صلاحية ترخيص تسويقه. ^{[ ٣٩ ]} في أوروبا، يُستخدم بازيدوكسيفين لعلاج هشاشة العظام لدى النساء بعد انقطاع الطمث المعرضات لخطر متزايد للإصابة بالكسور. في الهند، يُستخدم أورميلوكسيفين لعلاج نزيف الرحم غير الطبيعي ومنع الحمل. ^{[ ٨ ]}

انظر أيضاً

مراجع

↑ هيرش إتش دي، شيه إي، ثاكر إتش إل (يونيو 2017). "مضادات مستقبلات الإستروجين لعلاج انقطاع الطمث: مرحبًا بالإستروجينات المصممة"" . Cleve Clin J Med . 84 (6): 463– 470. doi : 10.3949/ccjm.84a.15140 . PMID 28628428 .
↑ آرتشر، د. ف. (أغسطس 2020). "أوسبيميفين: انخفاض خطر الإصابة بالجلطات الوريدية مقارنةً بمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية الأخرى لدى النساء بعد انقطاع الطمث المصابات بضمور الفرج والمهبل". انقطاع الطمث . 27 (8): 846-847 . doi : 10.1097/GME.0000000000001600 . PMID 32576803. S2CID 220045301 .
1 2 3 4 5 ريغز بي إل، هارتمان إل سي (فبراير 2003). "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية - آليات العمل والتطبيق في الممارسة السريرية". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 348 (7): 618-29 . doi : 10.1056/NEJMra022219 . PMID 12584371 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 ماكسيموف ، بي واي، لي، تي إم، جوردان، في سي (مايو 2013). " اكتشاف وتطوير مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) للتطبيق السريري" . علم الأدوية السريري الحالي . 8 (2): 135-155 . doi : 10.2174/1574884711308020006 . PMC 3624793. PMID 23062036 .
1 2 3 4 5 6 7 بيكار جيه إتش، كوم بي إس (سبتمبر 2015). "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية والعلاج المركب بالإستروجينات المقترنة/بازيدوكسيفين: مراجعة لتأثيراتها على الثدي". صحة ما بعد الإنجاب . 21 (3): 112-121 . doi : 10.1177/2053369115599090 . PMID 26289836. S2CID 206825977 .
↑ شو، جين ي.؛ أوكونيل، ميشيل أ.؛ نوتيني، لورين؛ تشيونغ، آدا س.؛ زويكل، ساف؛ بانغ، كين س. (18 يونيو 2021). "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية: خيار محتمل للرعاية الهرمونية غير الثنائية لتأكيد الهوية الجنسية؟" . مجلة فرونتيرز في علم الغدد الصماء . 12. doi : 10.3389 /fendo.2021.701364 . ISSN 1664-2392 . PMC 8253879. PMID 34226826 .
↑ هوداكس، خوانيتا ك.؛ ديفال، سارة (2023-01-01). "الرعاية الهرمونية الداعمة للهوية الجندرية للشباب ذوي الهوية الجندرية غير الثنائية" . التطورات العلاجية في علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 14 20420188231160405. doi : 10.1177/20420188231160405 . ISSN 2042-0188 . PMC 10064168. PMID 37006780 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ميركين إس، بيكار جيه إتش (يناير 2015). "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs): مراجعة للبيانات السريرية". ماتوريتاس . 80 (1): 52-7 . doi : 10.1016/j.maturitas.2014.10.010 . PMID 25466304 .
١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ميلر، سي بي (٢٠٠٢). "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية: الكيمياء التطورية، البيولوجيا الثورية". التصميم الصيدلاني الحالي . ٨ (٢٣): ٢٠٨٩-٢١١١ . doi : 10.2174/1381612023393404 . PMID 12171520 .
↑ شو، جين ي.؛ أوكونيل، ميشيل أ.؛ نوتيني، لورين؛ تشيونغ، آدا س .؛ زويكل، ساف؛ بانغ، كين س. (18 يونيو 2021). "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية: خيار محتمل للرعاية الهرمونية غير الثنائية لتأكيد الهوية الجنسية؟" . مجلة فرونتيرز في علم الغدد الصماء . 12 701364. doi : 10.3389/fendo.2021.701364 . ISSN 1664-2392 . PMC 8253879. PMID 34226826 .
↑ كاميرون جيه إل، كاميرون إيه إم (20 نوفمبر 2013). العلاج الجراحي الحالي . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 582–. ISBN 978-0-323-22511-3.
1 2 هوانغ إكس، أسلانيان آر جي (19 أبريل 2012). دراسات حالة في اكتشاف وتطوير الأدوية الحديثة . جون وايلي وأولاده. ص 392-394 . ISBN 978-1-118-21967-6.
1 2 3 4 كريموسر سي، ألبرز إم، بوريس تي بي، دويشلي يو، كوجل إم (أكتوبر 2007). "البحث عن مُعدِّلات مستقبلات نووية انتقائية: استخدام تحليل العوامل المساعدة للاكتشاف المنطقي لمُعدِّلات مستقبلات نووية انتقائية". اكتشاف الأدوية اليوم . 12 ( 19-20 ): 860-869 . doi : 10.1016/j.drudis.2007.07.025 . PMID 17933688 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 روسانو سي، ستيك-مارتينا إي، لابانو آر، ماجيوليني إم (2011). "نهج قائم على البنية لاكتشاف مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية الجديدة". الكيمياء الطبية الحالية . 18 (8): 1188-94 . doi : 10.2174/092986711795029645 . PMID 21291367 .
1 2 3 4 نيلسون إس، كوهلر كيه إف، غوستافسون جيه إيه (أكتوبر 2011). "تطوير علاجات انتقائية لأنواع فرعية محددة تعتمد على مستقبلات الإستروجين". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 10 (10): 778-92 . doi : 10.1038/nrd3551 . PMID 21921919. S2CID 23043739 .
↑ كوهلر كيه إف، هيلغيرو إل إيه، هالدوسين إل إيه، وارنر إم، غوستافسون جيه إيه (مايو 2005). "تأملات حول اكتشاف وأهمية مستقبلات الإستروجين بيتا" . مراجعات الغدد الصماء . 26 (3): 465-478 . doi : 10.1210/er.2004-0027 . PMID 15857973 .
↑ دوتيرتر إم، سميث سي إل (نوفمبر 2000). "الآليات الجزيئية لعمل مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERM)" . مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 295 (2): 431-437 . doi : 10.1016/S0022-3565(24)38923-2 . PMID 11046073 .
↑ شو إكس، يانغ دبليو، لي واي، وانغ واي (يناير 2010). "اكتشاف مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين: مراجعة للفحص الافتراضي وجهود دراسة العلاقة بين التركيب والنشاط". رأي الخبراء في اكتشاف الأدوية . 5 (1): 21-31 . doi : 10.1517/17460440903490395 . PMID 22823969. S2CID 207492889 .
↑ برزوزوفسكي إيه إم، بايك إيه سي، داوتر زد، هوبارد آر إي، بون تي، إنجستروم أو، أومان إل، غرين جي إل، غوستافسون جيه إيه، كارلكويست إم (1997). "الأساس الجزيئي للتنشيط والتثبيط في مستقبلات الإستروجين". نيتشر . 389 ( 6652): 753-758 . Bibcode : 1997Natur.389..753B . doi : 10.1038/39645 . PMID 9338790. S2CID 4430999 .
↑ شياو إيه كيه، بارستاد دي، لوريا بي إم، تشينغ إل، كوشنر بي جيه، أغارد دي إيه، غرين جي إل (1998). " الأساس البنيوي لتعرف مستقبلات الإستروجين/المنشطات المساعدة، وتثبيط هذا التفاعل بواسطة تاموكسيفين" . مجلة الخلية . 95 (7): 927-937 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81717-1 . PMID 9875847. S2CID 10265320 .
١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ موسى، م. أ.، خان، م. أ.، كوبروود، ج. س. (٢٠٠٧). "الكيمياء الطبية والاستراتيجيات الناشئة المطبقة على تطوير مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs)". الكيمياء الطبية الحالية . ١٤ (١١): ١٢٤٩-١٢٦١ . doi : 10.2174/092986707780598023 . PMID 17504144 .
١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ لويس جيه إس، جوردان في سي (ديسمبر ٢٠٠٥). "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs): آليات مكافحة السرطان ومقاومة الأدوية". بحوث الطفرات . ٥٩١ ( ١-٢ ): ٢٤٧-٢٦٣ . Bibcode : 2005MRFMM.591..247L . doi : 10.1016/j.mrfmmm.2005.02.028 . PMID 16083919 .
1 2 فينغ كيو، أومالي بي دبليو (نوفمبر 2014). " تعديل المستقبلات النووية - دور المنظمات المساعدة في عمل معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERM)" . الستيرويدات . 90 : 39-43 . doi : 10.1016/j.steroids.2014.06.008 . PMC 4192004. PMID 24945111 .
1 2 3 4 5 فانغ هـ، تونغ و، شي ل م، بلير ر، بيركنز ر، برانهام و، هاس ب س، شي كيو، ديال س ل، مولاند س ل، شيهان د م (مارس 2001). "علاقات التركيب والنشاط لمجموعة كبيرة ومتنوعة من الإستروجينات الطبيعية والاصطناعية والبيئية". البحوث الكيميائية في علم السموم . 14 (3): 280-294 . CiteSeerX 10.1.1.460.20 . doi : 10.1021/tx000208y . PMID 11258977 .
1 2 3 كلارك جيه إتش، ماركافيريتش بي إم (1981). "الخصائص المنشطة والمثبطة للكلوميفين: مراجعة". علم الأدوية والعلاجات . 15 (3): 467-519 . doi : 10.1016/0163-7258(81)90055-3 . PMID 7048350 .
1 2 3 4 5 جينسن إي في، جوردان في سي (يونيو 2003). "مستقبل الإستروجين: نموذج للطب الجزيئي". أبحاث السرطان السريرية . 9 (6): 1980-9 . PMID 12796359 .
↑ سينغ إم إن، سترينغفيلو إتش إف، باراسكيفايديس إي، مارتن-هيرش بي إل، مارتن إف إل (أبريل 2007). "تاموكسيفين: اعتبارات مهمة لمركب متعدد الوظائف ذي خصائص خاصة بالأعضاء". مراجعات علاج السرطان . 33 (2): 91-100 . doi : 10.1016/j.ctrv.2006.09.008 . PMID 17178195 . ]
1 2 3 موريلو كيه سي، وورز جي تي، ديغريغوريو إم دبليو (30-09-2012). " الحركية الدوائية لمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية". الحركية الدوائية السريرية . 42 (4): 361-372 . doi : 10.2165/00003088-200342040-00004 . PMID 12648026. S2CID 13003168 .
1 2 دي ميدينا ب، فافر ج، بوارو م (نوفمبر 2004). "الاستهداف المتعدد بواسطة عقار تاموكسيفين المضاد للأورام: دراسة العلاقة بين التركيب والنشاط" . الكيمياء الطبية الحالية. عوامل مضادة للسرطان . 4 (6): 491-508 . doi : 10.2174/1568011043352696 . PMID 15579015 .
↑ غوتييه إس، مايلهوت جيه، لابري إف (مايو 1996). "تخليق جديد عالي الانتقائية الفراغية لـ(Z)-4-هيدروكسي تاموكسيفين و(Z)-4-هيدروكسي توريميفين عبر تفاعل ماكموري". مجلة الكيمياء العضوية . 61 (11): 3890-3893 . doi : 10.1021/jo952279l . PMID 11667248 .
1 2 جوردان، في سي (مارس 2003). "مضادات الإستروجين ومعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية كأدوية متعددة الوظائف. 2. الاعتبارات السريرية والعوامل الجديدة". مجلة الكيمياء الطبية . 46 (7): 1081-111 . doi : 10.1021/jm020450x . PMID 12646017 .
1 2 فاجدوس إف إف، هوث إل آر، جيوغيجان كيه إف، سيمونز إس بي، ليموت بي كيه، دانلي دي إي، أميراتي إم جيه، بانديت جيه (مايو 2007). "البنية البلورية بدقة 2.0 أنغستروم لنطاق ارتباط الليجاند لمستقبل الإستروجين ألفا المرتبط باللاسوفوكسيفين" . علم البروتين . 16 (5): 897-905 . doi : 10.1110/ps.062729207 . PMC 2206632. PMID 17456742 .
1 2 كونغ، أ. و.، تشو، إ. ي.، شو، ل. (يونيو 2009). "بازيدوكسيفين: مُعدِّل جديد انتقائي لمستقبلات الإستروجين لعلاج هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث". رأي الخبراء في العلاج الدوائي . 10 (8): 1377-1385 . doi : 10.1517/14656560902980228 . PMID 19445558. S2CID 20781017 .
↑ جيناري إل، ميرلوتي دي، فاليجي إف، نوتي آر (يونيو 2009). "استخدام أوسبيميفين لدى النساء بعد انقطاع الطمث". رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 18 (6): 839-49 . doi : 10.1517/13543780902953715 . PMID 19466874. S2CID 21537130 .
1 2 تانجا إس إس، سميث إم آر، دالتون جيه تي، راغاو إس، بارنيت جي، شتاينر إم، فيفيركا كيه إيه (مارس 2006). "توريميفين - علاج واعد للوقاية من سرطان البروستاتا ومضاعفات العلاج بحرمان الأندروجين". رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 15 (3): 293-305 . doi : 10.1517/13543784.15.3.293 . PMID 16503765. S2CID 29510508 .
^ بالاسيوس إس (2006). "آثار بطانة الرحم من SERMs" . في Sanchez AC، Calaf i Alsina J، Dueñas-Díez JL (eds.). مُعدِّلات مستقبلات هرمون الاستروجين الانتقائية، علامة تجارية جديدة من الأدوية متعددة الأهداف ( الطبعة الأولى). برلين: سبرينغر. ص 282 – 3. دوى : 10.1007 / 3-540-34742-9_11 . رقم ISBN 978-3-540-24227-7.
↑ "سينشيو (أوسبيميفين)" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). مؤرشف من الأصل بتاريخ 20 يونيو 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 نوفمبر 2015 .
↑ "فاريستون" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). مؤرشف من الأصل بتاريخ 20 يونيو 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 نوفمبر 2015 .
↑ "فابلين" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). مؤرشف من الأصل بتاريخ 12 فبراير 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 نوفمبر 2015 .

روابط خارجية

صحيفة حقائق مفاهيم السرطان الصادرة عن الجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان حول مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية
دراسة STAR: مقارنة مباشرة بين تاموكسيفين ورالوكسيفين كعوامل وقائية من سرطان الثدي
الموقع الرسمي لـ Femarelle
الموقع الرسمي لدواء رالوكسيفين (إيفيستا) مؤرشف بتاريخ 9 يوليو 2008 على موقع Wayback Machine

[pmid28628428-1] هيرش إتش دي، شيه إي، ثاكر إتش إل (يونيو 2017). "مضادات مستقبلات الإستروجين لعلاج انقطاع الطمث: مرحبًا بالإستروجينات المصممة"" . Cleve Clin J Med . 84 (6): 463– 470. doi : 10.3949/ccjm.84a.15140 . PMID 28628428 .

[pmid32576803-2] آرتشر، د. ف. (أغسطس 2020). "أوسبيميفين: انخفاض خطر الإصابة بالجلطات الوريدية مقارنةً بمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية الأخرى لدى النساء بعد انقطاع الطمث المصابات بضمور الفرج والمهبل". انقطاع الطمث . 27 (8): 846-847 . doi : 10.1097/GME.0000000000001600 . PMID 32576803. S2CID 220045301 .

[Riggs_2003-3] 1 2 3 4 5 ريغز بي إل، هارتمان إل سي (فبراير 2003). "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية - آليات العمل والتطبيق في الممارسة السريرية". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 348 (7): 618-29 . doi : 10.1056/NEJMra022219 . PMID 12584371 .

[Maximov_2013-4] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 ماكسيموف ، بي واي، لي، تي إم، جوردان، في سي (مايو 2013). " اكتشاف وتطوير مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) للتطبيق السريري" . علم الأدوية السريري الحالي . 8 (2): 135-155 . doi : 10.2174/1574884711308020006 . PMC 3624793. PMID 23062036 .

[Pickar_2015-5] 1 2 3 4 5 6 7 بيكار جيه إتش، كوم بي إس (سبتمبر 2015). "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية والعلاج المركب بالإستروجينات المقترنة/بازيدوكسيفين: مراجعة لتأثيراتها على الثدي". صحة ما بعد الإنجاب . 21 (3): 112-121 . doi : 10.1177/2053369115599090 . PMID 26289836. S2CID 206825977 .

[6] شو، جين ي.؛ أوكونيل، ميشيل أ.؛ نوتيني، لورين؛ تشيونغ، آدا س.؛ زويكل، ساف؛ بانغ، كين س. (18 يونيو 2021). "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية: خيار محتمل للرعاية الهرمونية غير الثنائية لتأكيد الهوية الجنسية؟" . مجلة فرونتيرز في علم الغدد الصماء . 12. doi : 10.3389 /fendo.2021.701364 . ISSN 1664-2392 . PMC 8253879. PMID 34226826 .

[7] هوداكس، خوانيتا ك.؛ ديفال، سارة (2023-01-01). "الرعاية الهرمونية الداعمة للهوية الجندرية للشباب ذوي الهوية الجندرية غير الثنائية" . التطورات العلاجية في علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 14 20420188231160405. doi : 10.1177/20420188231160405 . ISSN 2042-0188 . PMC 10064168. PMID 37006780 .

[Mirkin_2015-8] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ميركين إس، بيكار جيه إتش (يناير 2015). "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs): مراجعة للبيانات السريرية". ماتوريتاس . 80 (1): 52-7 . doi : 10.1016/j.maturitas.2014.10.010 . PMID 25466304 .

[Miller_2002-9] ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ميلر، سي بي (٢٠٠٢). "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية: الكيمياء التطورية، البيولوجيا الثورية". التصميم الصيدلاني الحالي . ٨ (٢٣): ٢٠٨٩-٢١١١ . doi : 10.2174/1381612023393404 . PMID 12171520 .

[10] شو، جين ي.؛ أوكونيل، ميشيل أ.؛ نوتيني، لورين؛ تشيونغ، آدا س .؛ زويكل، ساف؛ بانغ، كين س. (18 يونيو 2021). "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية: خيار محتمل للرعاية الهرمونية غير الثنائية لتأكيد الهوية الجنسية؟" . مجلة فرونتيرز في علم الغدد الصماء . 12 701364. doi : 10.3389/fendo.2021.701364 . ISSN 1664-2392 . PMC 8253879. PMID 34226826 .

[CameronCameron2013-11] كاميرون جيه إل، كاميرون إيه إم (20 نوفمبر 2013). العلاج الجراحي الحالي . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 582–. ISBN 978-0-323-22511-3.

[Huang_Aslanian_2012-12] 1 2 هوانغ إكس، أسلانيان آر جي (19 أبريل 2012). دراسات حالة في اكتشاف وتطوير الأدوية الحديثة . جون وايلي وأولاده. ص 392-394 . ISBN 978-1-118-21967-6.

[Kremoser_2007-13] 1 2 3 4 كريموسر سي، ألبرز إم، بوريس تي بي، دويشلي يو، كوجل إم (أكتوبر 2007). "البحث عن مُعدِّلات مستقبلات نووية انتقائية: استخدام تحليل العوامل المساعدة للاكتشاف المنطقي لمُعدِّلات مستقبلات نووية انتقائية". اكتشاف الأدوية اليوم . 12 ( 19-20 ): 860-869 . doi : 10.1016/j.drudis.2007.07.025 . PMID 17933688 .

[Rosano_2011-14] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 روسانو سي، ستيك-مارتينا إي، لابانو آر، ماجيوليني إم (2011). "نهج قائم على البنية لاكتشاف مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية الجديدة". الكيمياء الطبية الحالية . 18 (8): 1188-94 . doi : 10.2174/092986711795029645 . PMID 21291367 .

[Nilsson_2011-15] 1 2 3 4 نيلسون إس، كوهلر كيه إف، غوستافسون جيه إيه (أكتوبر 2011). "تطوير علاجات انتقائية لأنواع فرعية محددة تعتمد على مستقبلات الإستروجين". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 10 (10): 778-92 . doi : 10.1038/nrd3551 . PMID 21921919. S2CID 23043739 .

[Koehler_2005-16] كوهلر كيه إف، هيلغيرو إل إيه، هالدوسين إل إيه، وارنر إم، غوستافسون جيه إيه (مايو 2005). "تأملات حول اكتشاف وأهمية مستقبلات الإستروجين بيتا" . مراجعات الغدد الصماء . 26 (3): 465-478 . doi : 10.1210/er.2004-0027 . PMID 15857973 .

[Duterte_2000-17] دوتيرتر إم، سميث سي إل (نوفمبر 2000). "الآليات الجزيئية لعمل مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERM)" . مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 295 (2): 431-437 . doi : 10.1016/S0022-3565(24)38923-2 . PMID 11046073 .

[Xu_2010-18] شو إكس، يانغ دبليو، لي واي، وانغ واي (يناير 2010). "اكتشاف مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين: مراجعة للفحص الافتراضي وجهود دراسة العلاقة بين التركيب والنشاط". رأي الخبراء في اكتشاف الأدوية . 5 (1): 21-31 . doi : 10.1517/17460440903490395 . PMID 22823969. S2CID 207492889 .

[Brzozowski_1997-19] برزوزوفسكي إيه إم، بايك إيه سي، داوتر زد، هوبارد آر إي، بون تي، إنجستروم أو، أومان إل، غرين جي إل، غوستافسون جيه إيه، كارلكويست إم (1997). "الأساس الجزيئي للتنشيط والتثبيط في مستقبلات الإستروجين". نيتشر . 389 ( 6652): 753-758 . Bibcode : 1997Natur.389..753B . doi : 10.1038/39645 . PMID 9338790. S2CID 4430999 .

[Shiau_1998-20] شياو إيه كيه، بارستاد دي، لوريا بي إم، تشينغ إل، كوشنر بي جيه، أغارد دي إيه، غرين جي إل (1998). " الأساس البنيوي لتعرف مستقبلات الإستروجين/المنشطات المساعدة، وتثبيط هذا التفاعل بواسطة تاموكسيفين" . مجلة الخلية . 95 (7): 927-937 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81717-1 . PMID 9875847. S2CID 10265320 .

[Musa_2007-21] ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ موسى، م. أ.، خان، م. أ.، كوبروود، ج. س. (٢٠٠٧). "الكيمياء الطبية والاستراتيجيات الناشئة المطبقة على تطوير مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs)". الكيمياء الطبية الحالية . ١٤ (١١): ١٢٤٩-١٢٦١ . doi : 10.2174/092986707780598023 . PMID 17504144 .

[Lewis_2005-22] ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ لويس جيه إس، جوردان في سي (ديسمبر ٢٠٠٥). "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs): آليات مكافحة السرطان ومقاومة الأدوية". بحوث الطفرات . ٥٩١ ( ١-٢ ): ٢٤٧-٢٦٣ . Bibcode : 2005MRFMM.591..247L . doi : 10.1016/j.mrfmmm.2005.02.028 . PMID 16083919 .

[Feng_2014-23] 1 2 فينغ كيو، أومالي بي دبليو (نوفمبر 2014). " تعديل المستقبلات النووية - دور المنظمات المساعدة في عمل معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERM)" . الستيرويدات . 90 : 39-43 . doi : 10.1016/j.steroids.2014.06.008 . PMC 4192004. PMID 24945111 .

[Fang_2001-24] 1 2 3 4 5 فانغ هـ، تونغ و، شي ل م، بلير ر، بيركنز ر، برانهام و، هاس ب س، شي كيو، ديال س ل، مولاند س ل، شيهان د م (مارس 2001). "علاقات التركيب والنشاط لمجموعة كبيرة ومتنوعة من الإستروجينات الطبيعية والاصطناعية والبيئية". البحوث الكيميائية في علم السموم . 14 (3): 280-294 . CiteSeerX 10.1.1.460.20 . doi : 10.1021/tx000208y . PMID 11258977 .

[Clark_1981-25] 1 2 3 كلارك جيه إتش، ماركافيريتش بي إم (1981). "الخصائص المنشطة والمثبطة للكلوميفين: مراجعة". علم الأدوية والعلاجات . 15 (3): 467-519 . doi : 10.1016/0163-7258(81)90055-3 . PMID 7048350 .

[Jensen_2003-26] 1 2 3 4 5 جينسن إي في، جوردان في سي (يونيو 2003). "مستقبل الإستروجين: نموذج للطب الجزيئي". أبحاث السرطان السريرية . 9 (6): 1980-9 . PMID 12796359 .

[27] سينغ إم إن، سترينغفيلو إتش إف، باراسكيفايديس إي، مارتن-هيرش بي إل، مارتن إف إل (أبريل 2007). "تاموكسيفين: اعتبارات مهمة لمركب متعدد الوظائف ذي خصائص خاصة بالأعضاء". مراجعات علاج السرطان . 33 (2): 91-100 . doi : 10.1016/j.ctrv.2006.09.008 . PMID 17178195 . ]

[Morello_2012-28] 1 2 3 موريلو كيه سي، وورز جي تي، ديغريغوريو إم دبليو (30-09-2012). " الحركية الدوائية لمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية". الحركية الدوائية السريرية . 42 (4): 361-372 . doi : 10.2165/00003088-200342040-00004 . PMID 12648026. S2CID 13003168 .

[de_Médina_2004-29] 1 2 دي ميدينا ب، فافر ج، بوارو م (نوفمبر 2004). "الاستهداف المتعدد بواسطة عقار تاموكسيفين المضاد للأورام: دراسة العلاقة بين التركيب والنشاط" . الكيمياء الطبية الحالية. عوامل مضادة للسرطان . 4 (6): 491-508 . doi : 10.2174/1568011043352696 . PMID 15579015 .

[30] غوتييه إس، مايلهوت جيه، لابري إف (مايو 1996). "تخليق جديد عالي الانتقائية الفراغية لـ(Z)-4-هيدروكسي تاموكسيفين و(Z)-4-هيدروكسي توريميفين عبر تفاعل ماكموري". مجلة الكيمياء العضوية . 61 (11): 3890-3893 . doi : 10.1021/jo952279l . PMID 11667248 .

[Jordan_2003-31] 1 2 جوردان، في سي (مارس 2003). "مضادات الإستروجين ومعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية كأدوية متعددة الوظائف. 2. الاعتبارات السريرية والعوامل الجديدة". مجلة الكيمياء الطبية . 46 (7): 1081-111 . doi : 10.1021/jm020450x . PMID 12646017 .

[Vajdos_2007-32] 1 2 فاجدوس إف إف، هوث إل آر، جيوغيجان كيه إف، سيمونز إس بي، ليموت بي كيه، دانلي دي إي، أميراتي إم جيه، بانديت جيه (مايو 2007). "البنية البلورية بدقة 2.0 أنغستروم لنطاق ارتباط الليجاند لمستقبل الإستروجين ألفا المرتبط باللاسوفوكسيفين" . علم البروتين . 16 (5): 897-905 . doi : 10.1110/ps.062729207 . PMC 2206632. PMID 17456742 .

[Kung2009-33] 1 2 كونغ، أ. و.، تشو، إ. ي.، شو، ل. (يونيو 2009). "بازيدوكسيفين: مُعدِّل جديد انتقائي لمستقبلات الإستروجين لعلاج هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث". رأي الخبراء في العلاج الدوائي . 10 (8): 1377-1385 . doi : 10.1517/14656560902980228 . PMID 19445558. S2CID 20781017 .

[34] جيناري إل، ميرلوتي دي، فاليجي إف، نوتي آر (يونيو 2009). "استخدام أوسبيميفين لدى النساء بعد انقطاع الطمث". رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 18 (6): 839-49 . doi : 10.1517/13543780902953715 . PMID 19466874. S2CID 21537130 .

[Taneja_2006-35] 1 2 تانجا إس إس، سميث إم آر، دالتون جيه تي، راغاو إس، بارنيت جي، شتاينر إم، فيفيركا كيه إيه (مارس 2006). "توريميفين - علاج واعد للوقاية من سرطان البروستاتا ومضاعفات العلاج بحرمان الأندروجين". رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 15 (3): 293-305 . doi : 10.1517/13543784.15.3.293 . PMID 16503765. S2CID 29510508 .

[36] بالاسيوس إس (2006). "آثار بطانة الرحم من SERMs" . في Sanchez AC، Calaf i Alsina J، Dueñas-Díez JL (eds.). مُعدِّلات مستقبلات هرمون الاستروجين الانتقائية، علامة تجارية جديدة من الأدوية متعددة الأهداف ( الطبعة الأولى). برلين: سبرينغر. ص 282 – 3. دوى : 10.1007 / 3-540-34742-9_11 . رقم ISBN 978-3-540-24227-7.

[37] "سينشيو (أوسبيميفين)" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). مؤرشف من الأصل بتاريخ 20 يونيو 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 نوفمبر 2015 .

[38] "فاريستون" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). مؤرشف من الأصل بتاريخ 20 يونيو 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 نوفمبر 2015 .

[39] "فابلين" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). مؤرشف من الأصل بتاريخ 12 فبراير 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 نوفمبر 2015 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[

[

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[

[

[

[

[

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ ٣٩ ]

اللغة	العربية (RTL)
روابط موسوعية	30 رابطاً
المصدر الأصلي	ويكيبيديا ↗