كلوزابين

تم إثبات دور كلوزابين في علاج الفصام المقاوم للعلاج من خلال دراسة رائدة متعددة المراكز مزدوجة التعمية أجريت عام 1988 ^{[ 25 ]} ، حيث  أظهر كلوزابين (بجرعة تصل إلى 900 ملغ/يوم) فوائد ملحوظة مقارنةً بالكلوربرومازين (بجرعة تصل إلى 1800  ملغ/يوم) لدى مجموعة من المرضى الذين يعانون من الذهان المطوّل والذين لم يستجيبوا بشكل كافٍ لثلاثة مضادات ذهان سابقة على الأقل، بما في ذلك تجربة سابقة أحادية التعمية للهالوبيريدول (بمتوسط ​​61 ± 14  ملغ/يوم لمدة ستة أسابيع). ^{[ 26 ]} على الرغم من وجود آثار جانبية كبيرة، يظل كلوزابين العلاج الأكثر فعالية عندما لا يستجيب المريض بشكل كافٍ لمضاد ذهان واحد أو أكثر. يرتبط استخدام كلوزابين بتحسنات متعددة في النتائج، بما في ذلك انخفاض معدل الوفيات لأي سبب، والانتحار، ودخول المستشفى. ^{[ 19 ] [ 27 ] [ 28 ]} في تحليل تلوي مقارن شبكي أُجري عام 2013 لخمسة عشر دواءً مضادًا للذهان، وُجد أن كلوزابين أكثر فعالية بشكل ملحوظ من جميع الأدوية الأخرى. ^{[ 29 ]} في دراسة بريطانية أُجريت عام 2021، فضّل غالبية المرضى (أكثر من 85% من المشاركين) الذين تناولوا كلوزابين هذا الدواء على علاجاتهم السابقة، وشعروا بتحسن معه، وأبدوا رغبتهم في الاستمرار بتناوله. ^{[ 30 ]} في مسح كندي أُجري عام 2000 وشمل 130 مريضًا، أفادت الأغلبية بتحسن الرضا، وجودة الحياة، والالتزام بالعلاج، والتفكير، والمزاج، واليقظة. ^{[ 31 ]} تصف دراسات بريطانية تناولت وجهات نظر الأشخاص الذين يتناولون كلوزابين وعائلاتهم بعد العلاج به وبعد التوقف عنه، وجود ضغط نفسي كبير وخوف من التوقف عن تناوله. ^{[ 32 ] [ 33 ]}

يُستخدم دواء كلوزابين عادةً لعلاج الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بالفصام والذين لم يستجيبوا بشكل كافٍ لمضادات الذهان الأخرى، أو الذين لم يتحملوا أدوية أخرى بسبب الأعراض الجانبية خارج الهرمية. كما يشمل ترخيص إدارة الغذاء والدواء الأمريكية استخدام كلوزابين لعلاج الأشخاص الذين يُظهرون سلوكًا انتحاريًا والذين يعانون من الفصام أو الاضطراب الفصامي العاطفي. ^{[ 8 ]} ويُستخدم أيضًا لعلاج الذهان المصاحب لمرض باركنسون . ^{[ 9 ] [ 10 ]} ويُعتبر العلاج الأمثل عندما لا تكون الأدوية الأخرى فعالة بما فيه الكفاية، وتوصي باستخدامه العديد من الإرشادات العلاجية الدولية، مدعومةً بمراجعات منهجية وتحليلات تلوية . ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 34 ] [ 35 ]} في حين أن الإرشادات تحصر استخدام كلوزابين في المرضى الذين جُرِّب معهم نوعان آخران من مضادات الذهان، تشير الأدلة إلى إمكانية استخدام كلوزابين كعلاج من الخط الثاني. ^{[ 11 ]} وقد ثبت أن علاج كلوزابين يُحسِّن النتائج في مجالات متعددة، بما في ذلك: انخفاض خطر دخول المستشفى، وانخفاض خطر التوقف عن تناول الدواء، وانخفاض الأعراض العامة، وتحسين فعالية علاج الأعراض الذهانية الإيجابية لمرض الفصام. ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 36 ] [ 37 ]} وعلى الرغم من وجود مجموعة من الآثار الجانبية، يُبلغ المرضى عن مستويات رضا جيدة، كما أن الالتزام طويل الأمد بالعلاج مُرضٍ مقارنةً بمضادات الذهان الأخرى. ^{[ 38 ]} كشفت دراسات المتابعة طويلة الأمد عن فوائد متعددة من حيث انخفاض معدل الوفيات، ^{[ 19 ] [ 39 ]} مع تأثير قوي بشكل خاص في الحد من الوفيات الناجمة عن الانتحار، يُعد كلوزابين مضاد الذهان الوحيد المعروف بتأثيره في تقليل خطر الانتحار أو محاولة الانتحار. ^{[ 40 ]} يتمتع كلوزابين بتأثير كبير مضاد للعدوانية. ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]}

يُستخدم دواء كلوزابين على نطاق واسع في مرافق الصحة النفسية الآمنة والجنائية، حيث لوحظ تحسن في مستويات العدوانية، وتقصير مدة الإقامة في المستشفى، وتقليل الممارسات التقييدية كالعزل. ^{[ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]} كما يُستخدم كلوزابين في المستشفيات الآمنة وغيرها من المرافق لعلاج اضطراب الشخصية الحدية واضطراب الشخصية المعادية للمجتمع عندما يرتبط هذا الاضطراب بالعنف أو إيذاء النفس. ^{[ 55 ] [ 56 ] [ 41 ] [ 57 ] [ 58 ]}

بناءً على المراجعات المنهجية، يُوصى باستخدام كلوزابين في بعض إرشادات العلاج كعلاج من الخط الثالث أو الرابع للاضطراب ثنائي القطب . ^{[ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]} أظهرت دراسة متابعة طويلة الأمد فعالية من حيث كل من الاستشفاء النفسي والجسدي، ولكن مع اضطراب ثنائي القطب لم يكن هذا التأثير قويًا كما هو الحال مع بعض العلاجات الأخرى (حقن أولانزابين طويلة المفعول (LAI) (aHR = 0.54، 95% CI 0.37–0.80)، وحقن هالوبيريدول طويلة المفعول (aHR = 0.62، 0.47–0.81)، وحقن زوكلوبينثيكسول طويلة المفعول (aHR = 0.66، 95% CI 0.52–0.85)، والليثيوم (aHR = 0.74، 95% CI 0.71–0.76) وكلوزابين (aHR = 0.75، 95% CI 0.64–0.87)). ^{[ 63 ]} يُعد اضطراب ثنائي القطب أحد دواعي استخدام كلوزابين خارج نطاق الاستخدام المعتمد. ^{[ 8 ]}

على الرغم من أن بدء العلاج بالكوزابين يتم عادةً في المستشفى، إلا أن بدء العلاج متاح أيضًا في المجتمع. ^{[ 64 ] [ 65 ]} قبل بدء العلاج بالكوزابين، تُجرى تقييمات متعددة وفحوصات أساسية. في المملكة المتحدة وأيرلندا، يجب التأكد من استيفاء المريض لمعايير وصف الدواء؛ كالفصام المقاوم للعلاج، أو عدم تحمل مضادات الذهان الأخرى بسبب أعراض خارج هرمية، أو الذهان المصاحب لمرض باركنسون. قد يشمل التحقق من تاريخ مقاومة العلاج مراجعة دقيقة لتاريخ الأدوية، بما في ذلك مدة العلاج، والجرعات، ومدى الالتزام بالعلاج السابق بمضادات الذهان، والتأكد من عدم تحقيقها التأثير السريري المطلوب. قد تُجرى أيضًا مراجعة تشخيصية، تشمل مراجعة تركيزات مضادات الذهان في البلازما إن وُجدت. يجب تسجيل كل من الطبيب المُعالج، والمريض، والصيدلية، والمختبر الذي يُجري تعداد الدم لدى مُزود مُحدد للكوزابين، ويجب إبلاغهم بعدم وجود تاريخ لنقص العدلات لأي سبب. يتعاون مقدمو خدمات كلوزابين من خلال تبادل المعلومات المتعلقة بالمرضى الذين عانوا من نقص العدلات أو ندرة المحببات المرتبطة باستخدام كلوزابين، وذلك لمنع إعادة استخدام كلوزابين بموجب الترخيص. ولا يُصرف كلوزابين إلا بعد استلام نتيجة فحص دم مرضية من قبل جهة مراقبة المخاطر، وعندها فقط تُصرف وصفة طبية فردية لمريض واحد. ^{[ 66 ]}

تشمل الفحوصات الأساسية عادةً فحصًا بدنيًا يتضمن قياس الوزن ومحيط الخصر ومؤشر كتلة الجسم ، وتقييم وظائف الكلى والكبد ، وتخطيط كهربية القلب ، وقد تُجرى تحاليل دم أساسية أخرى لتسهيل مراقبة التهاب عضلة القلب المحتمل، مثل البروتين المتفاعل C (CRP) والتروبونين . في أستراليا ونيوزيلندا، يُجرى تخطيط صدى القلب قبل بدء تناول كلوزابين بشكل شائع. ^{[ 67 ]} تتوفر عدة بروتوكولات خدمة، وتختلف في مدى الفحوصات المطلوبة قبل بدء تناول كلوزابين. قد تشمل بعض هذه الفحوصات أيضًا قياس دهون الدم بعد الصيام ، والهيموجلوبين السكري ( HbA1c )، والبرولاكتين . في مستشفى مودسلي بالمملكة المتحدة، يُجري قسم العلاج أيضًا بشكل روتيني مجموعة واسعة من الفحوصات الأخرى، بما في ذلك فحوصات متعددة لأسباب أخرى للذهان والأمراض المصاحبة، ومنها : التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ ، واختبارات وظائف الغدة الدرقية ، ومستويات فيتامين ب12 ، وحمض الفوليك ، والكالسيوم في الدم ، وفحص العدوى الفيروسية المنقولة بالدم بما في ذلك التهاب الكبد ب وج ، وفيروس نقص المناعة البشرية، والزهري ، بالإضافة إلى فحص الذهان المناعي الذاتي عن طريق فحص الأجسام المضادة لـ NMDA ، وVGKC ، والأجسام المضادة للنواة . كما تُجرى فحوصات لمراقبة احتمالية حدوث آثار جانبية مرتبطة بالكوزابين مثل التهاب عضلة القلب، بما في ذلك قياس التروبونين، وCRP، و BNP في الدم ، وفي حالة متلازمة الذهان الخبيث ، قد يُجرى أيضًا فحص مستوى CK . ^{[ 65 ]}

توجد جداول أخرى لبدء استخدام كلوزابين. في عام 2023، نشرت مجموعة عمل الاستجابة للعلاج والمقاومة في الذهان إرشادات توافقية بشأن تحسين استخدام كلوزابين، بما في ذلك بدء استخدامه. ^{[ 68 ]} يتضمن نظام فريق دانيال ( نظام الدكتور لايتمان ) معايرة أبطأ بكثير من المعتاد (  بزيادة 25 ملغ أسبوعيًا بدلًا من يوميًا) بالإضافة إلى وصف مجموعة متنوعة من الأدوية الأخرى للسيطرة على الآثار الجانبية مثل الغثيان، وفرط إفراز اللعاب، وحموضة المعدة، وتسرع القلب، والتبول الليلي اللاإرادي، والميتفورمين، واللاموتريجين.

The dose of clozapine is initially low and gradually increased over a number of weeks. Initial doses may range from 6.5 to 12.5 mg/d, increasing stepwise typically, to doses in the range of 250–350 mg per day, at which point an assessment of response will be performed.^[67] In the UK, the average clozapine dose is 450 mg/d.^[69][70] But response is highly variable and some patients respond at much lower doses, and vice versa. A genome wide association study from the MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics in Cardiff, UK has shown significant interethnic variation in clozapine metabolism due to variation in the frequency of CYP alleles involved in clozapine metabolism such as UGT1A and CYP1A1/1A2. This found faster average clozapine metabolism in people of sub-Saharan African ancestry than in those of European ancestry and that individuals with east Asian or southwest Asian ancestry were more likely to be slow clozapine metabolisers than those with European ancestry.^[71]

Although oral administration is the standard route for clozapine, it has occasionally been administered under compulsion using either nasogastric delivery or a short-acting injection. In nearly half of the approximately 100 reported cases, patients agreed to resume oral medication before the coercive intervention was carried out.^{[47][72][49][73][74][75][51][76][50][77]}

Clozapine has also been used off-label to treat catatonia, achieving a favorable response in more than 80% of reported cases.^[78]

كما هو الحال مع مضادات الذهان الأخرى، وخلافًا للاعتقاد السائد، تظهر الاستجابة للكوزابين عادةً بعد فترة وجيزة من بدء العلاج، وغالبًا خلال الأسبوع الأول. ^{[ 79 ] [ 80 ]} ومع ذلك، قد تتأخر الاستجابات، وخاصةً الجزئية منها. ^{[ 81 ]} لا يزال تحديد مدة التجربة الكافية للكوزابين غير واضح، ولكن يُوصى بأن تستمر لمدة 8 أسابيع على الأقل مع الحفاظ على مستوى أدنى في البلازما أعلى من 350-400 ميكروغرام/لتر. ^{[ 82 ] [ 83 ]} يوجد تباين كبير بين الأفراد. يستجيب عدد كبير من المرضى عند تركيزات بلازما أقل، وأيضًا عند تركيزات أعلى بكثير، وقد لا يصل بعض المرضى، وخاصةً المدخنين الذكور الشباب، إلى هذه المستويات في البلازما حتى مع جرعات تصل إلى 900  ملغ/يوم. تشمل الخيارات حينها إما زيادة الجرعة فوق الحد الأقصى المُرخص أو إضافة دواء يُثبط استقلاب الكوزابين. يُعد تجنب تعدد الأدوية غير الضروري مبدأً عامًا في العلاج الدوائي. مع ذلك، يُعدّ تحديد ما يُعتبر "غير ضروري" أمرًا بالغ الأهمية، لأن مضادات الذهان مرتبطة بمتلازمة التمثيل الغذائي وما يصاحبها من زيادة في خطر الإصابة بداء السكري من النوع الثاني وأمراض القلب والأوعية الدموية التصلبية ، لا سيما مع العلاج طويل الأمد. يُمكن أن يُساهم تناول الميتفورمين مع الستاتينات ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في الحدّ من هذا الخطر بشكلٍ ملحوظ. ^{[ 84 ] [ 85 ]} إلا أن الستاتينات قد ترفع مستويات سكر الدم، مما يستدعي تناول الميتفورمين مع الستاتينات عند بدء استخدامها. قد يُساهم هذا المزيج الدوائي في تحييد الآثار السلبية لمضادات الذهان على التمثيل الغذائي والقلب والأوعية الدموية، ولكن لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من البحث. ^{[ 86 ]}

يُعدّ معدل الوفيات الإجمالي للأشخاص المصابين بأمراض ذهانية خطيرة كالفصام، والذين يتناولون دواء كلوزابين، أقل من أولئك الذين يتلقون علاجات أخرى، وأقل بكثير من أولئك الذين لا يتناولون أي علاج دوائي على الإطلاق. ويُلاحظ انخفاض ملحوظ بشكل خاص في الوفيات الناجمة عن الانتحار، وكذلك في الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب الطبيعية. وقد أثبتت ذلك دراسات استخدمت قواعد بيانات شاملة للسكان، مثل تلك التي أُجريت في السويد وفنلندا والدنمارك وتايوان، وذلك بعد مراجعة منهجية وتحليل تجميعي . ^{[ 102 ] [ 103 ]}

ارتبط دواء كلوزابين لأول مرة باضطرابات دموية خطيرة في سبعينيات القرن الماضي، عندما سُجلت ثماني وفيات نتيجة ندرة المحببات في فنلندا. ^{[ 104 ]} في ذلك الوقت، لم يكن واضحًا ما إذا كانت هذه النسبة تتجاوز المعدلات الطبيعية المُسجلة مع مضادات الذهان الأخرى، لكن هذه التقارير أدت إلى فرض قيود على استخدام كلوزابين. ^{[ 105 ]} وقد حفز إدراك هذا الخطر فرض مراقبة الدم الإلزامية في العديد من البلدان بدءًا من عام 1990. وقد ساهمت إدارة المخاطر هذه بشكل كبير في خفض خطر الوفاة نتيجة ندرة المحببات المرتبطة بكلوزابين إلى حوالي حالة واحدة لكل 7700 مريض مُعالَج. ^{[ 106 ]}

لم تجد التحليلات التلوية أي دليل على أن دواء كلوزابين أكثر عرضة بطبيعته للتسبب في نقص العدلات أو ندرة المحببات مقارنةً بمضادات الذهان الأخرى، كما لم تجد أي تغيير في معدل حدوث ذلك بعد بدء المراقبة الإلزامية. ^{[ 107 ] [ 108 ]} يرتبط العلاج بدواء كلوزابين عمومًا بانخفاض معدل الوفيات لأي سبب، وخاصةً الوفيات الناجمة عن الانتحار، وهو عامل رئيسي في الوفاة المبكرة لدى مرضى الفصام. ^{[ 109 ]}

يحدث نقص العدلات الناجم عن كلوزابين (CIN) لدى حوالي 3.8% من المرضى، بينما يحدث نقص المحببات الناجم عن كلوزابين (CIA) لدى حوالي 0.4%. ^{[ 110 ]} قد يكون كلا الحالتين خطيرًا؛ إذ قد يؤدي نقص المحببات الناجم عن كلوزابين إلى عدوى مهددة للحياة. تحدث جميع هذه التفاعلات تقريبًا خلال السنة الأولى من العلاج، ومعظمها خلال الأسابيع الثمانية عشر الأولى. ^{[ 110 ]} بعد السنة الأولى، ينخفض ​​الخطر إلى حوالي 0.01% (≈1 من كل 10000)، وهو ما يُشابه خطر الإصابة بمضادات الذهان الأخرى، ويكون خطر الوفاة أقل من ذلك. ^{[ 106 ]}

لتقليل مخاطر العلاج المبكر، يُوصف دواء كلوزابين مع مراقبة إلزامية لعدد العدلات المطلق (ANC)، كما هو الحال في برنامج REMS الأمريكي . ^{[ 111 ]} تختلف العتبات والجداول الزمنية دوليًا. ^{[ 91 ]} تاريخيًا، كانت عتبات عدد العدلات في الولايات المتحدة أقل من تلك الموجودة في المملكة المتحدة وأستراليا. ^{[ 112 ]} تُمكّن المراقبة من الكشف المبكر: إذا انخفض عدد العدلات المطلق عن العتبة، يتم إيقاف دواء كلوزابين فورًا، مما يؤدي عادةً إلى الشفاء. ^{[ 110 ] [ 106 ]}

يحمل دواء كلوزابين تحذيراً شديداً في الولايات المتحدة الأمريكية بشأن ندرة المحببات، لكن تشير الأدلة إلى أن اعتلال الكلى الناجم عن كلوزابين ونقص المحببات الناجم عنه ليسا خاصين بهذا الدواء تحديداً، خلافاً للافتراضات السائدة منذ زمن طويل. ^{[ 108 ]} قد تُسهّل الاختبارات السريعة التي تُجرى في نقاط الرعاية الصحية عملية المراقبة في المستقبل. ^{[ 113 ]}

نادرًا ما يُسبب دواء كلوزابين التهاب عضلة القلب واعتلال عضلة القلب . وقد كشفت دراسة تحليلية شاملة واسعة النطاق شملت أكثر من 250,000 شخص تعرضوا للدواء أن هذه المضاعفات حدثت لدى حوالي 7 من كل 1000 مريض، وأدت إلى الوفاة لدى 3 و4 من كل 10,000 مريض على التوالي. وعلى الرغم من أن التهاب عضلة القلب يحدث بشكل شبه حصري خلال الأسابيع الثمانية الأولى من العلاج، إلا أن اعتلال عضلة القلب قد يحدث في وقت لاحق. ^{[ 130 ]} تتمثل الأعراض الأولى للمرض في الحمى، والتي قد تترافق مع أعراض مرتبطة بعدوى الجهاز التنفسي العلوي أو الجهاز الهضمي أو المسالك البولية. عادةً ما يرتفع مستوى البروتين المتفاعل C (CRP) مع بداية الحمى، ويحدث ارتفاع في إنزيم التروبونين القلبي بعد ذلك بخمسة أيام. وتوصي إرشادات المراقبة بفحص مستوى CRP والتروبونين عند بدء العلاج، ثم أسبوعيًا خلال الأسابيع الأربعة الأولى بعد بدء تناول كلوزابين، مع مراقبة المريض بحثًا عن علامات وأعراض المرض. ^{[ 131 ]} علامات قصور القلب أقل شيوعًا، وقد تظهر مع ارتفاع التروبونين. وجدت دراسة حديثة للحالات والشواهد أن خطر التهاب عضلة القلب الناجم عن كلوزابين يزداد مع زيادة معدل معايرة جرعة كلوزابين، وتقدم العمر، والتناول المتزامن لفالبروات الصوديوم. ^{[ 132 ]} كشفت دراسة واسعة النطاق لسجلات الصحة الإلكترونية أن ما يقرب من 90% من حالات التهاب عضلة القلب المشتبه في ارتباطها بكلوزابين هي نتائج إيجابية خاطئة. ^{[ 133 ]} أُجريت إعادة اختبار الدواء بعد التهاب عضلة القلب الناجم عن كلوزابين، ونُشر بروتوكول لهذا النهج المتخصص. ^{[ 134 ]} أظهرت مراجعة منهجية لإعادة اختبار الدواء بعد التهاب عضلة القلب نجاحًا في أكثر من 60% من الحالات المبلغ عنها. ^{[ 135 ]}

من الآثار الجانبية الأخرى غير المعروفة بشكل كافٍ والتي قد تُهدد الحياة، قلة حركة الجهاز الهضمي، والتي قد تتجلى في صورة إمساك شديد ، أو انحشار برازي ، أو شلل معوي ، أو انسداد معوي ، أو تضخم القولون الحاد، أو نقص التروية، أو النخر . ^{[ 136 ]} وقد تبين أن قلة حركة القولون تحدث لدى ما يصل إلى 80% من الأشخاص الذين وُصف لهم دواء كلوزابين عند قياس وظائف الجهاز الهضمي بشكل موضوعي باستخدام علامات معتمة للأشعة . ^{[ 137 ]} وتُعد نسبة الوفيات الناجمة عن قلة حركة الجهاز الهضمي بسبب كلوزابين أعلى حاليًا من نسبة الوفيات الناجمة عن ندرة المحببات، وهي أحد الآثار الجانبية المعروفة. ^{[ 138 ]} وقد وجدت مراجعة كوكرين أدلة قليلة تُساعد في اتخاذ القرارات بشأن أفضل علاج لقلة حركة الجهاز الهضمي الناتجة عن كلوزابين وغيره من الأدوية المضادة للذهان . ^{[ 139 ]} وقد ثبت أن مراقبة وظائف الأمعاء والاستخدام الوقائي للملينات لجميع الأشخاص الذين يتناولون كلوزابين يُحسّن من أوقات عبور القولون ويُقلل من المضاعفات الخطيرة. ^{[ 140 ]}

يُعدّ فرط إفراز اللعاب، أو الإنتاج المفرط للعاب، أحد أكثر الآثار الجانبية شيوعًا لدواء كلوزابين (30-80%). ^{[ 141 ]} ويُصبح إفراز اللعاب مزعجًا بشكل خاص في الليل وعند الاستيقاظ صباحًا، حيث يُعيق قلة الحركة أثناء النوم التخلص الطبيعي من اللعاب عن طريق البلع الذي يحدث طوال اليوم. ^{[ 141 ]} في حين أن كلوزابين هو مضاد لمستقبلات المسكارين M1 _و M2 _و M3 و _{M5 ،} إلا أنه مُنشط كامل لمستقبل M4 . ونظرًا لأن مستقبل M4 يُعبّر _عنه بكثرة في الغدة اللعابية ، يُعتقد أن نشاطه كمنشط لمستقبل M4 _هو المسؤول عن فرط إفراز اللعاب. [ ^{142 ] ومن} _{المرجح أن يكون} فرط إفراز اللعاب الناتج عن كلوزابين ظاهرة مرتبطة بالجرعة، ويميل إلى أن يكون أسوأ عند بدء تناول الدواء. ^{[ 141 ]} بالإضافة إلى تقليل الجرعة أو إبطاء معايرة الجرعة الأولية، تشمل التدخلات الأخرى التي أظهرت بعض الفائدة الأدوية المضادة للكولين التي تُمتص جهازيًا مثل هيوسين ، ^{[ 143 ]} وديفينهيدرامين، ^{[ 141 ]} والأدوية المضادة للكولين الموضعية مثل بروميد إبراتروبيوم . ^{[ 144 ]} يمكن السيطرة على فرط إفراز اللعاب الخفيف عن طريق النوم مع وضع منشفة على الوسادة ليلًا. ^{[ 144 ]}

تشمل الآثار الجانبية على الجهاز العصبي المركزي النعاس ، والدوار ، والصداع ، والرعشة ، والإغماء ، واضطرابات النوم ، والكوابيس ، والأرق ، وبطء الحركة ، والتهيّج ، والنوبات ، والتصلب ، والأكاتيزيا ، والتشوش ، والتعب ، والأرق ، وفرط الحركة ، والضعف ، والخمول ، والترنح ، وتلعثم الكلام ، والاكتئاب ، والارتعاشات العضلية ، والقلق . ونادرًا ما تُلاحظ الأوهام ، والهلوسة ، والهذيان ، وفقدان الذاكرة ، وزيادة أو نقصان الرغبة الجنسية، والبارانويا، والتهيج ، واضطرابات تخطيط الدماغ الكهربائي ، وتفاقم الذهان ، والتنميل ، وحالة الصرع المستمرة ، وأعراض الوسواس القهري . وكما هو الحال مع مضادات الذهان الأخرى ، نادرًا ما يُعرف أن كلوزابين يُسبب متلازمة الخباثة العصبية . ^{[ 145 ]}

يرتبط دواء كلوزابين بسلس البول ، ^{[ 146 ]} على الرغم من أن ظهوره قد لا يُلاحظ بشكل كافٍ. ^{[ 147 ]} ويمكن تخفيف هذا الأثر الجانبي باستخدام بيثانيكول . ^{[ 148 ]}

قد يؤدي التوقف المفاجئ عن تناول الدواء إلى آثار ارتدادية كولينية ، مثل عسر الهضم، والإسهال، والغثيان/القيء، وزيادة إفراز اللعاب، والتعرق الغزير، والأرق، والتهيّج. ^{[ 149 ]} كما يمكن أن يُسبب التوقف المفاجئ عن تناول الدواء اضطرابات حركية حادة، وجمودًا، وذهانًا. ^{[ 150 ]} وقد أوصى الأطباء بتوعية المرضى وعائلاتهم ومقدمي الرعاية بأعراض ومخاطر التوقف المفاجئ عن تناول كلوزابين. عند التوقف عن تناول كلوزابين، يُنصح بتقليل الجرعة تدريجيًا للحد من شدة أعراض الانسحاب. ^{[ 151 ] [ 152 ]}

بالإضافة إلى ارتفاع سكر الدم ، يعاني المرضى الذين يتلقون علاج كلوزابين من زيادة ملحوظة في الوزن في كثير من الأحيان. ^{[ 153 ]} وقد ثبت أن اضطراب استقلاب الجلوكوز والسمنة من مكونات متلازمة التمثيل الغذائي ، وقد يزيدان من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية . تشير البيانات إلى أن كلوزابين قد يكون أكثر عرضة للتسبب في آثار جانبية استقلابية ضارة من بعض مضادات الذهان غير النمطية الأخرى . ^{[ 154 ]} بالنسبة للأشخاص الذين يكتسبون وزنًا بسبب كلوزابين، يُفيد تناول الميتفورمين في تحسين ثلاثة من المكونات الخمسة لمتلازمة التمثيل الغذائي: محيط الخصر، وسكر الدم الصائم، والدهون الثلاثية الصائمة. ^{[ 155 ]}

تشير قواعد البيانات الدولية للآثار الجانبية للأدوية إلى أن استخدام كلوزابين يرتبط بزيادة ملحوظة في معدل الإصابة بالالتهاب الرئوي والوفيات الناجمة عنه، وقد يكون هذا أحد أهم الآثار الجانبية. ^{[ 156 ]} لا تزال آليات ذلك غير معروفة، على الرغم من وجود تكهنات بأنه قد يكون مرتبطًا بزيادة إفراز اللعاب أو بتأثيرات كلوزابين المناعية على انحسار الالتهاب. ^{[ 157 ] [ 158 ]}

يُعدّ التسمم المميت الناتج عن تناول كلوزابين نادرًا. ^{[ 159 ]} وقد ذُكر أن أقل جرعة سامة مُعلنة (TDLO) هي 27 ملغم/كغم للذكور و104 ملغم/كغم للإناث، بينما تُقدّر الجرعة المميتة المتوسطة (LD50) بـ 150 ملغم/كغم للفئران و251 ملغم/كغم للجرذان. ^{[ 160 ]} قد تختلف أعراض التسمم، ولكنها غالبًا ما تشمل: التخدير ، والتشوش الذهني ، وتسرع القلب ، والنوبات ، والترنح . وقد سُجّلت حالات وفاة نتيجة التسمم بالكلوزابين، على الرغم من نجاة بعض الأشخاص من جرعات زائدة تزيد عن 5000 ملغم. ^{[ 161 ] [ 162 ]} يُقلّل العلاج الفوري، بما في ذلك إزالة السموم ، والتدابير الداعمة، والمراقبة، من خطر الوفاة لدى الأشخاص الذين تناولوا جرعة زائدة كبيرة من الكلوزابين. ^{[ 163 ]} يرتبط دواء كلوزابين بانحلال الربيدات ، مما قد يؤدي إلى أمراض الكلى . ^{[ 164 ]} كما يرتبط أيضاً بتسمم كبدي كبير عند تناوله وفقاً للوصفة الطبية، على الرغم من أنه من غير الواضح ما هي الآثار التي قد تترتب على ذلك في حالة تناول جرعة زائدة كبيرة. ^{[ 165 ]}

لقد ثبت أن استخدام كلوزابين يؤدي إلى انخفاض كبير في حالات الانتحار لدى الأشخاص المصابين بالفصام المقاوم للعلاج. ^{[ 108 ]}

يُصنف دواء كلوزابين كدواء مضاد للذهان غير نمطي لأنه يرتبط بمستقبلات السيروتونين والدوبامين على حد سواء . ^{[ 178 ]} وهو يعمل كمضاد لكلا المستقبلين.

يُعدّ كلوزابين مضادًا عكسيًا لمستقبلات السيروتونين من النوع 5-HT _2A ، ويُفترض أنه يُحسّن الاكتئاب والقلق والأعراض المعرفية السلبية المرتبطة بالفصام. ^{[ 179 ] [ 180 ]}

كما ثبت وجود تفاعل مباشر بين كلوزابين ومستقبل GABA _B. ^{[ 181 ]} تُظهر الفئران التي تعاني من نقص في مستقبل GABA _B ارتفاعًا في مستويات الدوبامين خارج الخلية وتغيرًا في السلوك الحركي يُعادل ما يُلاحظ في النماذج الحيوانية لمرض الفصام. ^{[ 182 ]} تعمل مُحفزات مستقبل GABA _B والمُعدِّلات التآزرية الإيجابية على تقليل التغيرات الحركية في هذه النماذج. ^{[ 183 ]}

يحفز دواء كلوزابين إطلاق الغلوتامات و D-سيرين ، وهما منبهان مساعدان لموقع الغليسين في مستقبل NMDA ، من الخلايا النجمية ، ^{[ 184 ]} ويقلل من التعبير عن ناقلات الغلوتامات في الخلايا النجمية . هذه تأثيرات مباشرة موجودة أيضًا في مزارع الخلايا النجمية التي لا تحتوي على خلايا عصبية. يمنع كلوزابين ضعف التعبير عن مستقبل NMDA الناتج عن مضادات مستقبل NMDA. ^{[ 185 ]}

يكتمل امتصاص الكلوزابين تقريبًا بعد تناوله عن طريق الفم، إلا أن التوافر الحيوي الفموي لا يتجاوز 60 إلى 70% بسبب عملية الأيض عند المرور الأول . ويبلغ الوقت اللازم لبلوغ ذروة التركيز بعد تناول الجرعة الفموية حوالي ساعتين ونصف، ولا يبدو أن الطعام يؤثر على التوافر الحيوي للكلوزابين. ومع ذلك، فقد ثبت أن تناول الطعام بالتزامن مع الكلوزابين يقلل من معدل امتصاصه. ^{[ 186 ]} ويبلغ نصف عمر إطراح الكلوزابين حوالي 14 ساعة في حالة الاستقرار (ويختلف باختلاف الجرعة اليومية).

يخضع دواء كلوزابين لعملية استقلاب واسعة النطاق في الكبد، عبر نظام السيتوكروم P450 ، ليتحول إلى مستقلبات قطبية مناسبة للتخلص منها في البول والبراز. المستقلب الرئيسي، نوركلوزابين ( ديسميثيل -كلوزابين)، هو الدواء الفعال. يُعد الإنزيم المتماثل 1A2 من السيتوكروم P450 مسؤولاً بشكل أساسي عن استقلاب كلوزابين، ولكن يبدو أن الإنزيمات 2C و 2D6 و 2E1 و 3A3/4 تلعب أدوارًا أيضًا. قد تؤدي العوامل التي تحفز (مثل دخان السجائر) أو تثبط (مثل الثيوفيلين ، والسيبروفلوكساسين ، والفلوفوكسامين ) إنزيم CYP1A2 إلى زيادة أو نقصان استقلاب كلوزابين، على التوالي. على سبيل المثال، يعني تحفيز الاستقلاب الناتج عن التدخين أن المدخنين يحتاجون إلى ضعف جرعة كلوزابين مقارنةً بغير المدخنين لتحقيق تركيز مكافئ في البلازما. ^{[ 187 ]}

يمكن أيضًا مراقبة مستويات كلوزابين ونوركلوزابين (ديسميثيل-كلوزابين) في البلازما، على الرغم من أنها تُظهر تباينًا كبيرًا وتكون أعلى لدى النساء وتزداد مع التقدم في السن. ^{[ 188 ]} وقد ثبت أن مراقبة مستويات كلوزابين ونوركلوزابين في البلازما مفيدة في تقييم الالتزام بالعلاج، والحالة الأيضية، والوقاية من السمية، وتحسين الجرعة. ^{[ 187 ]}

يُعرف دواء كلوزابين على نطاق واسع بأنه يُستخدم بشكل غير كافٍ مع وجود تباين كبير في وصفه، ^{[ 203 ] [ 204 ] [ 205 ] [ 206 ] [ 207 ] [ 208 ] [ 209 ]} وخاصةً لدى المرضى من أصول أفريقية. ^{[ 210 ] [ 211 ] [ 212 ] [ 213 ] [ 214 ]}

تبين أن ممارسات وصف الأدوية من قبل الأطباء النفسيين هي العامل الأكثر أهمية فيما يتعلق باختلاف استخدام الكلوزابين. وقد أظهرت استطلاعات آراء الأطباء النفسيين حول الكلوزابين أن العديد منهم لديهم خبرة قليلة في استخدامه، وأنهم بالغوا في تقدير نسبة حدوث الآثار الجانبية، ولم يدركوا أن العديد من المرضى يفضلون تناول الكلوزابين على مضادات الذهان الأخرى. ^{[ 215 ] [ 216 ] [ 217 ]} وعلى عكس توقعات العديد من الأطباء النفسيين، يعتقد معظم المرضى أن فحوصات الدم والصعوبات الأخرى تستحق العناء مقابل الفوائد المتعددة التي يرونها. ^{[ 30 ] [ 31 ]} وبينما يخشى الأطباء النفسيون الآثار الجانبية الخطيرة مثل ندرة المحببات ، فإن المرضى أكثر قلقًا بشأن فرط إفراز اللعاب. ^{[ 218 ]} لم يعد الكلوزابين يُسوّق بنشاط، وقد يكون هذا أيضًا أحد أسباب قلة استخدامه.

على الرغم من الأدلة القوية والتأييد العالمي من قِبل المبادئ التوجيهية العلاجية الوطنية والدولية، وتجارب المرضى أنفسهم، فإن معظم الأشخاص المؤهلين لتلقي كلوزابين لا يتلقونه. ^{[ 30 ]} وجدت دراسة واسعة النطاق في إنجلترا أن حوالي 30% من المؤهلين لتلقي كلوزابين يتلقونه بالفعل. ^{[ 219 ]} عادةً ما يواجه المرضى الذين يبدأون بتناول كلوزابين تأخيرًا مطولًا، ونوبات ذهانية متكررة، وعلاجات أخرى مثل مضادات الذهان بجرعات عالية أو تعدد الأدوية. فبدلًا من استخدام نوعين فقط من مضادات الذهان سابقًا، يكون العديد منهم قد تعرضوا لعشرة أدوية أو أكثر لم تكن فعالة. وجدت دراسة أُجريت على 120 مريضًا في أربعة مستشفيات بجنوب شرق لندن أن متوسط ​​عدد نوبات وصف مضادات الذهان قبل بدء تناول كلوزابين بلغ 9.2 نوبة، وأن متوسط ​​التأخير في استخدامه بلغ 5 سنوات. ^{[ 220 ]} تُستخدم علاجات أخرى لا تستند إلى أدلة علمية أو تُعتبر ضارة. ^{[ 221 ]}

إلى جانب التباين داخل المقاطعات، يوجد تباين كبير في استخدام دواء كلوزابين على الصعيد الدولي. فقد وجدت دراسة دولية شملت 17 دولة أن أعلى معدلات الاستخدام كانت في فنلندا (189 لكل 100,000 شخص) ونيوزيلندا (116 لكل 100,000 شخص)، وأقلها في المجموعة اليابانية (0.6 لكل 100,000 شخص) وفي المجموعة الأمريكية المؤمن عليها تأميناً خاصاً (14 لكل 100,000 شخص). ^{[ 222 ]}

على الرغم من تكلفة أنظمة مراقبة وإدارة المخاطر المطلوبة، يُعد استخدام كلوزابين فعالاً من حيث التكلفة، حيث تشير العديد من الدراسات إلى توفير عشرات الآلاف من الدولارات لكل مريض سنويًا مقارنةً بمضادات الذهان الأخرى، فضلاً عن مزايا تتعلق بتحسين جودة الحياة. ^{[ 228 ] [ 229 ] [ 230 ]} يتوفر كلوزابين كدواء جنيس . ^{[ 21 ]}

يُستخدم دواء كلوزابين أيضًا في علاج اضطراب الشخصية الحدية ، وقد أُجريت تجربة سريرية عشوائية مضبوطة ، لكنها لم تتمكن من تجنيد عينة كافية. ^{[ 231 ] [ 232 ] [ 233 ] [ 234 ] [ 235 ] [ 56 ] [ 236 ] [ 237 ] [ 55 ] [ 238 ]} ويُعتبر كلوزابين خيارًا علاجيًا لاضطراب الشخصية الحاد وفقًا لبعض إرشادات العلاج الصادرة عن هيئة الخدمات الصحية الوطنية (NHS). ^{[ 58 ] [ 57 ]}