نوريثيستيرون

📅 آخر تحديث: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 8 صور
الموسوعة الحرة

نوريثيستيرون ، المعروف أيضاً باسم نوريثيندرون ويُباع تحت الاسم التجاري نورلوتين ، هو دواء بروجستيني يُستخدم في حبوب منع الحمل ، والعلاج الهرموني لانقطاع الطمث ، وعلاج الاضطرابات النسائية . [ 11 ] [ 13 ] يتوفر الدواء بجرعات منخفضة وعالية، سواءً بمفرده أو مع الإستروجين . [ 13 ] [ 14 ] يُؤخذ عن طريق الفم ، أو يُحقن في العضل على شكل نوريثيستيرون إينانثات . [ 11 ] [ 13 ] [ 15 ]

تشمل الآثار الجانبية للنوريثيستيرون اضطرابات الدورة الشهرية ، والصداع ، والغثيان ، وألم الثدي ، وتقلبات المزاج ، وحب الشباب ، وزيادة نمو الشعر . [ 16 ] [ 17 ] النوريثيستيرون هو بروجستين، أو بروجستوجين اصطناعي ، وبالتالي فهو ناهض لمستقبلات البروجسترون ، وهو الهدف البيولوجي للبروجستوجينات مثل البروجسترون . [ 11 ] [ 13 ] يتميز بنشاط أندروجيني وإستروجيني ضعيف ، خاصةً عند الجرعات العالية، ولا يمتلك أي نشاط هرموني مهم آخر . [ 11 ] [ 18 ]

اكتُشف النوريثيستيرون عام 1951، وكان من أوائل البروجستينات التي طُوّرت. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] طُرح للاستخدام الطبي بمفرده لأول مرة عام 1957، ثم طُرح مُدمجًا مع الإستروجين كحبوب منع حمل عام 1963. [ 21 ] [ 22 ] يُشار إليه أحيانًا باسم بروجستين "الجيل الأول". [ 23 ] [ 24 ] ومثل ديسوجيستريل ونورجيستريل ، يتوفر النوريثيستيرون على شكل حبوب صغيرة تحتوي على البروجستيرون فقط لمنع الحمل. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] يُسوّق النوريثيستيرون على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم. [ 28 ] وهو متوفر كدواء جنيس . [ 29 ] في عام 2023، كان الدواء رقم 136 الأكثر شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 4  ملايين وصفة طبية. [ 30 ] [ 31 ] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [ 32 ]

الاستخدامات الطبية

يستخدم نوريثيستيرون كوسيلة منع حمل هرمونية بالاشتراك مع الإستروجين - عادة إيثينيل إستراديول (EE) - في حبوب منع الحمل الفموية المركبة وبمفرده في حبوب البروجستيرون فقط .

يُستخدم النوريثيستيرون طبيًا أيضًا لتخفيف الألم المصاحب لبطانة الرحم المهاجرة . في الواقع، استفاد 50% من المرضى الذين تلقوا علاجًا طبيًا أو جراحيًا لألم الحوض الناتج عن بطانة الرحم المهاجرة من العلاج بالبروجستين . قد يُعزى ذلك إلى أن النوريثيستيرون يحفز تكاثر بطانة الرحم خلال المرحلة الإفرازية، مما يُخفف من آلام بطانة الرحم. كما قد يُساهم النوريثيستيرون في تخفيف ألم بطانة الرحم عن طريق تثبيط الإباضة ، إذ يزداد ألم بطانة الرحم المهاجرة وعدم الراحة سوءًا خلال فترة الإباضة. [ 33 ]

  • v
  • ت
  • هـ
تركيبات وأسماء تجارية للنوريثيستيرون والإسترات
تعبيرجرعةأسماء العلامات التجاريةيستخدم
الإنترنت فقطمنخفض (على سبيل المثال، 0.35  ملغ)متعدد [ أ ]موانع الحمل الفموية التي تحتوي على البروجستيرون فقط
NET أو NETA فقطجرعة عالية (مثلاً، 5  ملغ، 10  ملغ)متعدد [ ب ]الاضطرابات النسائية والاستخدامات الأخرى
NETE فقطحقنة (مثلاً، 200  ملغ)متعدد [ ج ]وسائل منع الحمل القابلة للحقن التي تحتوي على البروجستيرون فقط
NET أو NETA مع إيثينيل إستراديولمنخفض (على سبيل المثال، 0.4  ملغ، 0.5  ملغ، 0.75  ملغ، 1  ملغ، 1.5  ملغ)متعدد [ د ]حبوب منع الحمل الفموية المركبة
NET مع ميسترانولمنخفض (على سبيل المثال، 1  ملغ، 2  ملغ)متعدد [ هـ ]حبوب منع الحمل الفموية المركبة
NETA مع إستراديولمنخفض (على سبيل المثال، 0.1  ملغ، 0.5  ملغ)متعدد [ f ]العلاج الهرموني المركب لانقطاع الطمث
NETE مع إستراديول فاليراتحقنة (مثلاً، 50  ملغ)متعدد [ ز ]وسائل منع الحمل المركبة القابلة للحقن
الاختصارات: NET = نوريثيستيرون. NETA = أسيتات نوريثيستيرون . NETE = إينانثات نوريثيستيرون . المصادر: [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]
ملحوظات:
  1. ↑ كاميلا، إيرين، هيذر، جينسيكلا، جوليفيت، لوكيلان، ميكرو-نوفوم، ميكرونوفوم، ميكرونور، نور-كيو دي، نورا، نوريداي، أورثو ميكرونور
  2. ↑ أيجستين، لوبانيتا باك (عبوة مركبة مع ليوبروريلين )، نوركولوت، نورلوتات، بريمولوت إن، بريمولوت نور، إس إتش-420، أوتوفلان
  3. ↑ ديبوكون، دوريكساس، NET-EN، نوريسترات، نوريجيست، نور-إيستيرات
  4. ↑ أرانيل، بالزيفا، بينوفوم، بريفيكون، بريفينور، بريلين، سيكلافم، داسيتا، إستروستيب، فيمكون، جينيريس، جيلداجيا، جيلديس، جينتيلي، جونيل، لارين، لينا، لو لوسترين، لو ميناسترين، لوسترين، لولو، لوميديا، ميكروجستين، ميناسترين، موديكون، نيلوفا، نوريمين، نورينيل، نورتريل، أورثو، أورثو نوفوم، أوفكون، أوفيسمن، فيليث، بريميلا، سيليكت، سينفاس، سينفاسيك، تيليا، تراي ليجيست، تراي نورينيل، ترينوفوم، فيفيملا، ويرا، ويمزيا، زينشينت، زيوسا
  5. ^ نوريثين، نوريداي، نورينيل، نوركوين، أورثو نوفوم، صوفيا
  6. ↑ أكتيفيلا، أكتيفيل، ألياسين، كليان، كليماجست، كليميس، كليوفيل، كومبي باتش، إيليست دويت، إستاليس، إستروبوز، إيفيانا، إيفوريل، كليان، كليوفيم، كليوجيست، كليوفانس، ميسيجينا، ميسيجيست، ميمفي، نيكون، نوفوفيم، نوفيل، سيكيدوت، سيستن، ترايسيكوينس
  7. ↑ الحقن الصينية رقم 3، إيفيكتيمز، جينيديول، ميسيجينا، ميسيلار، ميسلارت، ميزوسيبت، ميسيجيست، نوفيرتيل، نوفيرتيل لافرانكول، نوريجينا، نورسترين، نوريفام، نوريجينون، نوستيدين، سيكسيج، سولونا

موانع الاستخدام

 ارتبط استخدام جرعات عالية من النوريثيستيرون (10 ملغ/يوم) بمرض انسداد الأوردة الكبدية ، وبسبب هذا التأثير الجانبي، لا ينبغي إعطاء النوريثيستيرون للمرضى الذين يخضعون لعملية زرع نخاع عظمي من متبرع ، حيث ارتبط بانخفاض كبير في معدل البقاء على قيد الحياة لمدة عام واحد بعد الزرع. [ 38 ] [ 39 ]

تأثيرات جانبية

عند استخدام  نوريثيستيرون بجرعات مانعة للحمل أو كعلاج هرموني بديل (من 0.35 إلى 1 ملغ/يوم)، تقتصر آثاره الجانبية بشكل أساسي على تأثيرات بروجستيرونية. في معظم الدراسات السريرية التي تناولت استخدام نوريثيستيرون كوسيلة لمنع الحمل أو كعلاج هرموني لانقطاع الطمث، تم دمج الدواء مع الإستروجين، ولذلك يصعب تحديد أي من الآثار الجانبية ناتج عن نوريثيستيرون وأيها ناتج عن الإستروجين في هذه الدراسات. مع ذلك، يُستخدم نوريثيستيرون إينانثات ، وهو دواء أولي يُعطى عن طريق الحقن العضلي، كمانع حمل طويل المفعول، دون الحاجة إلى الإستروجين، وبالتالي يمكن استخدامه كبديل لنوريثيستيرون لفهم تأثيراته ومدى تحمله . في الدراسات السريرية، كان أكثر الآثار الجانبية شيوعًا لنوريثيستيرون إينانثات هو اضطرابات الدورة الشهرية ، بما في ذلك النزيف المطول أو التبقيع وانقطاع الطمث . [ 38 ] : 253 تشمل الآثار الجانبية الأخرى انتفاخًا دوريًا في البطن وألمًا في الثدي ، ويُعتقد أن كليهما ناتج عن احتباس السوائل ويمكن تخفيفهما باستخدام مدرات البول . [ 38 ] : 253 لم يُلاحظ أي ارتباط بزيادة الوزن ، وظل ضغط الدم وتخثر الدم وتحمل الجلوكوز ضمن المعدل الطبيعي. [ 38 ] : 253 ومع ذلك، لوحظ انخفاض في مستوى الكوليسترول الجيد (HDL) . [ 38 ] : 253

عند تناول جرعات عالية (من 5 إلى 60  ملغ/يوم)، على سبيل المثال تلك المستخدمة في علاج الاضطرابات النسائية، يمكن أن يسبب النوريثيستيرون قصور الغدد التناسلية بسبب تأثيراته المضادة للغدد التناسلية ويمكن أن يكون له آثار جانبية استروجينية وآثار جانبية أندروجينية ضعيفة.

 ارتبطت الجرعات العالية من أسيتات نوريثيستيرون (10 ملغ/يوم) باختلالات في وظائف الكبد ، بما في ذلك ارتفاعات ملحوظة في إنزيمات الكبد . [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] وشملت هذه الإنزيمات نازعة هيدروجين اللاكتات وناقلة أمين الغلوتامات بيروفات . [ 42 ] على الرغم من وصفها بأنها غير ذات أهمية سريرية، [ 42 ] إلا أن ارتفاع إنزيمات الكبد المرتبط بأسيتات نوريثيستيرون ربما حال دون تطويره لاحقًا كوسيلة لمنع الحمل الهرموني لدى الذكور. [ 40 ] [ 41 ]

الأندروجين

بسبب نشاطه الأندروجيني الضعيف، قد يُسبب النوريثيستيرون آثارًا جانبية أندروجينية مثل حب الشباب ، والشعرانية ، وتغيرات طفيفة في الصوت لدى بعض النساء عند تناول جرعات عالية (مثل 10 إلى 40  ملغ/يوم). [ 17 ] لكن هذا لا ينطبق على موانع الحمل الفموية المركبة التي تحتوي على النوريثيستيرون والإيثينيل إستراديول. [ 18 ] إذ تحتوي هذه التركيبات على جرعات منخفضة من النوريثيستيرون (0.35 إلى 1  ملغ/يوم) [ 18 ] مع الإستروجين ، وهي تُساهم في تحسين أعراض حب الشباب. [ 43 ] [ 44 ] وبناءً على ذلك، فقد اعتمدتها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج حب الشباب لدى النساء في الولايات المتحدة. [ 43 ] [ 44 ] يُعتقد أن التحسن في أعراض حب الشباب يعود إلى زيادة مستويات الجلوبيولين المرتبط بالهرمونات الجنسية (SHBG) بمقدار ضعفين إلى ثلاثة أضعاف، وما يترتب على ذلك من انخفاض في مستويات هرمون التستوستيرون الحر نتيجةً للتعرض المفرط للإيثيلين ديامين، مما يؤدي إلى انخفاض عام في الإشارات الأندروجينية في الجسم. [ 45 ]

تُعدّ الغدد الدهنية شديدة الحساسية للأندروجينات، ويُعتبر حجمها ونشاطها مؤشرين محتملين لتأثير الأندروجينات. [ 46 ]  وقد وُجد أن جرعة عالية من نوريثيستيرون أو أسيتات نوريثيستيرون (20 ملغ/يوم) تُحفّز الغدد الدهنية بشكل ملحوظ، بينما لم تُحفّز الجرعات المنخفضة (5  ملغ/يوم و2.5  ملغ/يوم من نوريثيستيرون وأسيتات نوريثيستيرون، على التوالي) إنتاج الزهم بشكل ملحوظ، وبالتالي اعتُبرت خالية من التأثير الأندروجيني الملحوظ. [ 46 ] في المقابل، وُجد أن جرعات من نوريثيستيرون تتراوح بين 0.5 و3  ملغ/يوم تُقلّل مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) بشكل متناسب مع الجرعة (وبالتالي تُثبّط إنتاج SHBG في الكبد)، وهو مؤشر آخر شديد الحساسية للتأثير الأندروجيني. [ 47 ]

أظهرت دراسة سريرية واسعة النطاق  تناولت جرعات فموية عالية إلى عالية جدًا من نوريثيستيرون (من 10 إلى 40 ملغ/يوم) لفترات طويلة (من 4 إلى 35 أسبوعًا) للوقاية من الإجهاض لدى النساء الحوامل ، أن 5.5% من النساء عانين من آثار جانبية أندروجينية خفيفة، مثل تغيرات طفيفة في الصوت ( بحة )، وحب الشباب، والشعرانية، وأن 18.3% من المواليد الإناث لأمهات هؤلاء النساء أظهرن، في معظم الحالات بشكل طفيف فقط، تذكيرًا في الأعضاء التناسلية . [ 17 ] وظهرت الأعراض الأندروجينية لدى الأمهات بشكل أكثر شيوعًا لدى النساء اللواتي تناولن جرعة من نوريثيستيرون تبلغ 30  ملغ/يوم أو أكثر لمدة 15  أسبوعًا أو أكثر. [ 17 ] أما بالنسبة للمواليد الإناث اللواتي عانين من تذكير الأعضاء التناسلية، فقد كان العرض الوحيد في 86.7% من الحالات متنوعًا ولكنه دائمًا تقريبًا تضخم طفيف في البظر. [ 17 ] في النسبة المتبقية البالغة 13.3% من الحالات المصابة، لوحظ تضخم ملحوظ في البظر والتحام جزئي للثنيات الشفرية الصفنية . [ 17 ] تراوحت الجرعات المستخدمة في هذه الحالات بين 20 و40  ملغ/يوم. [ 17 ]

في رسالة إلى المحرر حول موضوع التذكير الناجم عن الجرعات العالية من أسيتات نوريثيستيرون لدى النساء، ذكر طبيب أنه لم يلاحظ "أدنى دليل على التذكير" وأنه "بالتأكيد لم يكن هناك أي شعرانية أو أي تغيرات في الصوت" لدى 55  امرأة مصابة بسرطان الثدي المتقدم عولجن بجرعات من 30 إلى 60  ملغ/يوم من نوريثيستيرون لمدة تصل إلى ستة  أشهر. [ 48 ]

استُخدمت جرعات عالية من النوريثيستيرون لكبح الطمث لدى النساء ذوات الإعاقة الذهنية الشديدة غير القادرات على التحكم في دورتهن الشهرية. [ 49 ] [ 50 ] أظهرت دراسة أُجريت على 118 امرأة لم يسبق لهن الإنجاب، عُولجن بجرعة 5  ملغ/يوم من النوريثيستيرون لمدة تتراوح بين شهرين و30 شهرًا، أن الدواء كان فعالًا في إحداث انقطاع الطمث لدى 86% من النساء، مع حدوث نزيف اختراقي لدى النسبة المتبقية البالغة 14%. [ 49 ] لم تظهر أي زيادة في حدوث الآثار الجانبية، بما في ذلك زيادة الوزن ، والشعرانية ، وحب الشباب ، والصداع ، والغثيان ، والقيء، ولم تُلاحظ أي "آثار جانبية مزعجة" لدى أي من النساء. [ 49 ] [ 50 ]  كما لم تذكر دراسة أخرى أُجريت على 132 امرأة تناولن جرعة 5 ملغ/يوم من النوريثيستيرون أي آثار جانبية أندروجينية. [ 51 ] تشير هذه النتائج إلى انخفاض خطر الآثار الجانبية الأندروجينية، أو انعدامه، عند استخدام النوريثيستيرون بجرعة 5  ملغ/يوم. [ 49 ] [ 50 ] في دراسة أجريت على 194 امرأة عولجن  بأسيتات نوريثيستيرون بجرعة تتراوح بين 5 و15 ملغ/يوم لمدة متوسطة قدرها 13 شهرًا من العلاج لكبح أعراض الانتباذ البطاني الرحمي، لم تُلاحظ أي آثار جانبية لدى 55.2% من المريضات، بينما لوحظت زيادة في الوزن لدى 16.1%، وظهور حب الشباب لدى 9.9%، وتقلبات مزاجية لدى 8.9%، وهبات ساخنة لدى 8.3%، وتغير في خشونة الصوت لدى امرأتين (1.0%). [ 52 ]

هرمون الإستروجين

يُعد النوريثيستيرون ذا تأثير إستروجيني ضعيف (عن طريق تحوله إلى مستقلبه الإيثينيل إستراديول)، ولهذا السبب، وُجد أن الجرعات العالية منه ترتبط بارتفاع معدلات الآثار الجانبية الإستروجينية، مثل تضخم الثدي لدى النساء والتثدي لدى الرجال، ولكنه يرتبط أيضًا بتحسن أعراض انقطاع الطمث لدى النساء اللاتي بلغن سن اليأس. [ 53 ] وقد أشير إلى أن الجرعات العالية جدًا (مثل 40 ملغ/يوم، والتي تُستخدم أحيانًا في الممارسة السريرية لأسباب مختلفة) من أسيتات النوريثيستيرون (وبالتالي النوريثيستيرون نفسه) قد تؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية ، على غرار الجرعات العالية (أكثر من 50 ميكروغرام/يوم) من الإيثينيل إستراديول، وأن حتى جرعات أسيتات النوريثيستيرون التي تتراوح بين 10 و20 ملغ، والتي تُعادل جرعات من الإيثينيل إستراديول تتراوح بين 20 و30 ميكروغرام/يوم تقريبًا، قد ترتبط بزيادة هذا الخطر لدى بعض النساء. [ 54 ] [ 55 ] وجدت دراسة أيضًا أن الإيثينيل إستراديول والنوريثيستيرون كان لهما تأثير أكبر على عوامل التخثر عندما كانت جرعة النوريثيستيرون 3 أو 4 ملغ مقارنةً بجرعة 1 ملغ. [ 56 ] قد يكون هذا بسبب زيادة الإيثينيل إستراديول الناتج عن الجرعات العالية من النوريثيستيرون. [ 56 ]      

جرعة زائدة

لم تُسجّل أي آثار جانبية خطيرة نتيجة تناول جرعة زائدة من النوريثيستيرون، حتى لدى الأطفال الصغار. [ 8 ] ولذلك، لا تتطلب الجرعة الزائدة عادةً علاجًا. [ 8 ]  وقد دُرست جرعات عالية من النوريثيستيرون تصل إلى 60 ملغ/يوم لفترات علاج طويلة دون الإبلاغ عن أي آثار جانبية خطيرة. [ 48 ]

التفاعلات

يلعب إنزيم 5α-ريدوكتاز دورًا هامًا في استقلاب النوريثيستيرون، ويمكن لمثبطات هذا الإنزيم ، مثل الفيناسترايد والدوتاسترايد ، أن تثبط استقلابه. يُستقلب النوريثيستيرون جزئيًا عبر عملية الهيدروكسيل بواسطة إنزيم CYP3A4 ، ويمكن لمثبطات ومحفزات هذا الإنزيم أن تُغير بشكل ملحوظ مستويات النوريثيستيرون في الدم. [ 12 ] على سبيل المثال، وُجد أن محفزات إنزيم CYP3A4، مثل الريفامبيسين والبوسنتان ، تُقلل من تعرض الجسم للنوريثيستيرون بنسبة 42% و23% على التوالي، كما وُجد أن محفزات إنزيم CYP3A4 الأخرى، مثل الكاربامازيبين ونبتة سانت جون، تُسرّع من تصفية النوريثيستيرون. [ 12 ]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

النوريثيستيرون هو بروجستوجين قوي ، وأندروجين وإستروجين ضعيفان . [ 11 ] أي أنه ناهض قوي لمستقبل البروجسترون (PR)، وناهض ضعيف لمستقبل الأندروجين (AR) ومستقبل الإستروجين (ER). [ 11 ] لا يمتلك النوريثيستيرون نفسه ألفة تُذكر لمستقبل الإستروجين؛ إذ ينشأ نشاطه الإستروجيني من مستقلب نشط يتكون بكميات ضئيلة جدًا، وهو إيثينيل إستراديول (EE)، وهو إستروجين قوي جدًا. [ 11 ] يتمتع النوريثيستيرون ومستقلباته بألفة ضئيلة لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد (GR) ومستقبلات المعادن القشرية (MR)، وبالتالي لا يمتلك أي نشاط جلوكوكورتيكويدي ، أو مضاد للجلوكوكورتيكويد ، أو مضاد للمعادن القشرية . [ 11 ]

  • v
  • ت
  • هـ
النسب المئوية للتقارب النسبي للنوريثيستيرون ومستقلباته والأدوية الأولية
مُجَمَّعاكتب أتلميح العلاقات العامة : مستقبلات البروجسترونتلميح الواقع المعزز مستقبلات الأندروجينER Tooltip مستقبلات الإستروجينGR Tooltip مستقبلات الجلوكوكورتيكويدMR Tooltip مستقبلات القشرانيات المعدنيةSHBG Tooltip غلوبولين رابط للهرمونات الجنسيةCBG Tooltip Transcortin
نوريثيستيرون–67–751500–10–3160
5α-ديهيدرونوريثيستيرونالمستقلب252700؟؟؟
3α،5α-تتراهيدرونوريثيستيرونالمستقلب100–10؟؟؟
3α،5β-تتراهيدرونوريثيستيرونالمستقلب؟00؟؟؟؟
3β,5α-تتراهيدرونوريثيستيرونالمستقلب100–80؟؟؟
إيثينيل إستراديولالمستقلب15-251-31121-300.180
أسيتات نوريثيستيروندواء أولي205100؟؟
نوريثيستيرون إينانثاتدواء أولي؟؟؟؟؟؟؟
نوريتينودريلدواء أولي6020000
إيتينوديولدواء أولي1011-180؟؟؟
ثنائي أسيتات الإيتينوديولدواء أولي10000؟؟
لينسترينولدواء أولي11300؟؟
ملاحظات: القيم هي نسب مئوية (%). كانت الروابط المرجعية (100%) هي: بروميجيستون لمستقبل البروجسترون (PR) ، وميتريبولون لمستقبل الأندروجين (AR) ، وإستراديول لمستقبل الإستروجين (ER) ، وديكساميثازون لمستقبل الجلوكوكورتيكويد (GR) ، وألدوستيرون لمستقبل مينيرالوكورتيكويد (MR) ، وديهيدروتستوستيرون للغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) ، وكورتيزول للترانسكورتين (CBG) . الحواشي: أ = مستقلب نشط أو غير نشط ، أو دواء أولي ، أو لا شيء من نوريثيستيرون. المصادر: انظر القالب.

النشاط البروجستيروني

يُعد النوريثيستيرون بروجستوجينًا قويًا ، ويرتبط بمستقبلات البروجسترون (PR) بتقارب يُقارب 150% من تقارب البروجسترون . [ 11 ] في المقابل ، فإن مركباته الأصلية، التستوستيرون ، والناندرولون (19-نورتستوستيرون)، والإيثيستيرون (17α-إيثينيل تستوستيرون)، لها تقارب ارتباط نسبي مع مستقبلات البروجسترون يبلغ 2%، و22%، و44% على التوالي. [ 57 ] على عكس النوريثيستيرون، وُجد أن مستقلبه النشط الرئيسي ، 5α-ديهيدرونوريثيستيرون (5α-DHNET)، الذي يتكون عن طريق التحول بواسطة إنزيم 5α-ريدوكتاز ، يمتلك نشاطًا بروجستوجينيًا ونشاطًا مضادًا للبروجستوجين بشكل ملحوظ ، [ 58 ] على الرغم من أن تقاربه مع مستقبلات البروجسترون منخفض جدًا مقارنةً بالنوريثيستيرون، حيث يبلغ 25% فقط من تقارب البروجسترون. [ 11 ] يُحدث النوريثيستيرون تغييرات مماثلة في بطانة الرحم والمهبل ، مثل تحول بطانة الرحم ، وهو مضاد للغدد التناسلية ، ومثبط للإباضة ، ومولد للحرارة لدى النساء ، على غرار البروجسترون، وهو ما يتوافق مع نشاطه البروجستوجيني. [ 59 ] [ 57 ] [ 60 ]

النشاط الأندروجيني

يمتلك النوريثيستيرون ما يقارب 15% من ألفة الستيرويد الابتنائي الأندروجيني (AAS) ميتريبولون (R-1881) لمستقبلات الأندروجين، وبالتالي فهو ذو تأثير أندروجيني ضعيف. [ 11 ] على النقيض من النوريثيستيرون، يُظهر 5α-DHNET، وهو المستقلب الرئيسي للنوريثيستيرون، ألفة أعلى لمستقبلات الأندروجين، حيث تبلغ ألفته حوالي 27% من ألفة ميتريبولون. [ 11 ] ومع ذلك، على الرغم من أن 5α-DHNET يتمتع بألفة أعلى لمستقبلات الأندروجين من النوريثيستيرون، إلا أن فعاليته الأندروجينية تتضاءل بشكل ملحوظ، بل تكاد تنعدم، مقارنةً بالنوريثيستيرون في التجارب الحيوية على القوارض . [ 61 ] [ 62 ] لوحظت نتائج مماثلة للإيثيستيرون (17α-إيثينيل تستوستيرون) ومستقلبه المختزل عند ذرة الكربون 5α، حيث عزز الاختزال عند ذرة الكربون 5α كلاً من ألفة مستقبلات الأندروجين والفعالية الأندروجينية للتستوستيرون والناندرولون (19-نورتستوستيرون) في التجارب الحيوية على القوارض. [ 62 ] وبناءً على ذلك، يبدو أن مجموعة الإيثينيل في النوريثيستيرون عند ذرة الكربون 17α هي المسؤولة عن فقدانه للفعالية الأندروجينية عند الاختزال عند ذرة الكربون 5α. [ 62 ]

 وُجد أن النوريثيستيرون (بجرعة تتراوح بين 0.5 و3 ملغ/يوم) يُقلل مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) في الدم بشكلٍ متناسب مع الجرعة، وهي خاصية شائعة للأندروجينات، وتعود إلى تثبيط إنتاج SHBG في الكبد بواسطة مستقبلات الأندروجين. [ 47 ] كما أن للدواء نشاطًا إستروجينيًا، ومن المعروف أن الإستروجينات تزيد من إنتاج SHBG في الكبد ومستوياته في الدم، لذا يبدو أن النشاط الأندروجيني للنوريثيستيرون يتفوق على نشاطه الإستروجيني في هذا الصدد. [ 47 ]

يرتبط النوريثيستيرون بنسبة كبيرة (36%) ببروتين SHBG في الدورة الدموية. [ 11 ] على الرغم من أن ألفته لبروتين SHBG أقل من ألفة الأندروجينات والإستروجينات الداخلية، [ 63 ] إلا أن النوريثيستيرون قد يحل محل التستوستيرون من بروتين SHBG، وبالتالي يزيد من مستويات التستوستيرون الحر، وقد يساهم هذا التأثير في ضعف تأثيراته الأندروجينية. [ 64 ]

النشاط الإستروجيني

إيثينيل إستراديول (EE)، وهو مستقلب نوريثيستيرون المسؤول عن نشاطه الإستروجيني . [ 11 ]

يرتبط النوريثيستيرون بمستقبلات الإستروجين، ERα و ERβ ، بنسبة ارتباط نسبية تبلغ 0.07% و0.01% على التوالي من ارتباط الإستراديول . [ 65 ] ونظرًا لهذه النسب المنخفضة جدًا، فإنه غير فعال تقريبًا كربيطة لمستقبلات الإستروجين عند التركيزات السريرية. [ 11 ] ومع ذلك، وُجد أن النوريثيستيرون يُعد ركيزة لإنزيم الأروماتاز ، ويتحول في الكبد بنسبة ضئيلة (0.35%) إلى الإستروجين عالي الفعالية إيثينيل إستراديول (EE)، ولهذا السبب، وعلى عكس معظم البروجستينات الأخرى، يمتلك النوريثيستيرون بعض النشاط الإستروجيني. [ 11 ] ومع ذلك، عند استخدام الجرعات النموذجية من النوريثيستيرون في موانع الحمل الفموية (من 0.5 إلى 1  ملغ)، تكون مستويات الإيثينيل إستراديول المُنتجة منخفضة، ويُقال إنها ربما لا تُشكل أهمية سريرية. [ 11 ] في المقابل، تتحول جرعات 5 و10  ملغ من نوريثيستيرون، المستخدمة في علاج الاضطرابات النسائية  ، بمعدلات 0.7% و1.0% على التوالي، وتنتج مستويات من الإيثينيل إستراديول (EE) تعادل تلك الناتجة عن جرعات 30 و60 ميكروغرام من الإيثينيل إستراديول، على التوالي. [ 9 ] [ 11 ]  وقد قُدِّرت مستويات الإيثينيل إستراديول المتكونة من 0.5 و1 ملغ من نوريثيستيرون بناءً على جرعات أعلى، حيث تعادل  جرعات 2 و10 ميكروغرام من الإيثينيل إستراديول، على التوالي. [ 9 ] عند الجرعات العالية، قد يزيد نوريثيستيرون من خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية نتيجة استقلابه إلى الإيثينيل إستراديول. [ 66 ]

نشاط الستيرويدات العصبية

مثل البروجسترون والتستوستيرون ، يُستقلب النوريثيستيرون إلى مستقلبات 3،5-تتراهيدرو . [ 67 ] يبقى السؤال مطروحًا حول ما إذا كانت هذه المستقلبات تتفاعل مع مستقبلات GABA A بشكل مشابه لتفاعل مستقلبات 3،5-تتراهيدرو للبروجسترون والتستوستيرون، مثل الألوبريجنانولون و 3α-أندروستانيديول على التوالي، وهو موضوع لم يُدرس بعد، وبالتالي يتطلب توضيحًا. [ 67 ]

تثبيط تكوين الستيرويدات

يُعد النوريثيستيرون ركيزةً لإنزيم 5α-ريدوكتاز، ومن المعروف أنه مثبط له، حيث تبلغ نسبة التثبيط 4.4% و20.1% عند تركيزي 0.1 و1 ميكرومولار على التوالي. [ 11 ] ومع ذلك، فإن التركيزات العلاجية للنوريثيستيرون تقع ضمن نطاق النانومولار المنخفض ، لذا قد لا يكون لهذا التأثير أهمية سريرية عند الجرعات المعتادة. [ 11 ] 

وُجد أن النوريثيستيرون ومستقلبه النشط الرئيسي 5α-DHNET يعملان كمثبطات غير قابلة للعكس لإنزيم الأروماتاز ​​(Ki = 1.7  ميكرومتر و9.0  ميكرومتر على التوالي). [ 68 ] ومع ذلك، كما هو الحال مع إنزيم 5α-ريدوكتاز، فإن التركيزات المطلوبة قد تكون مرتفعة للغاية بحيث لا تكون ذات جدوى سريرية بالجرعات المعتادة. [ 11 ] وقد تم تقييم 5α-DHNET على وجه التحديد، ووُجد أنه انتقائي في تثبيطه لإنزيم الأروماتاز، ولا يؤثر على إنزيم شطر السلسلة الجانبية للكوليسترول (P450scc)، أو إنزيم 17α-هيدروكسيلاز / 17,20-لياز ، أو إنزيم 21-هيدروكسيلاز ، أو إنزيم 11β-هيدروكسيلاز . [ 68 ] بما أنه لا يتحول إلى إستروجين (وبالتالي لا يمكن تحويله إلى مستقلب إستروجيني)، على عكس النوريثيستيرون، فقد تم اقتراح 5α-DHNET كعامل علاجي محتمل في علاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين . [ 68 ]

أنشطة أخرى

يُعد النوريثيستيرون مثبطًا ضعيفًا جدًا لإنزيمي CYP2C9 و CYP3A4 ( IC50 = 46 ميكرومولار  و51  ميكرومولار على التوالي)، ولكن هذه التأثيرات تتطلب تركيزات عالية جدًا من النوريثيستيرون تفوق بكثير المستويات العلاجية في الدورة الدموية (التي تقع في نطاق النانومولار)، وبالتالي فمن المحتمل ألا تكون ذات أهمية سريرية. [ 11 ]

وقد وُجد أن النوريثيستيرون وبعض مستقلباته المختزلة من نوع 5α تُنتج تأثيرات موسعة للأوعية الدموية في الحيوانات مستقلة عن مستقبلات الهرمونات الجنسية ، وبالتالي يبدو أن آليتها غير جينومية. [ 69 ]

يحفز النوريثيستيرون تكاثر خلايا سرطان الثدي MCF-7 في المختبر ، وهو تأثير مستقل عن مستقبلات البروجسترون التقليدية ، ويتوسطه بدلاً من ذلك المكون الغشائي لمستقبل البروجسترون-1 (PGRMC1). [ 70 ] تعمل بعض البروجستينات الأخرى بشكل مشابه في هذا الاختبار، بينما يعمل البروجسترون بشكل محايد. [ 70 ] من غير الواضح ما إذا كانت هذه النتائج تفسر اختلاف مخاطر الإصابة بسرطان الثدي التي لوحظت مع البروجسترون والبروجستينات في الدراسات السريرية . [ 71 ]

التأثيرات المضادة للغدد التناسلية

بسبب نشاطه البروجستيروني، يُثبّط النوريثيستيرون محور الغدة النخامية-الوطائية-التناسلية (محور HPG)، وبالتالي له تأثيرات مضادة للغدد التناسلية . [ 11 ] [ 57 ] ومن المتوقع أيضًا أن يُساهم النشاط الإستروجيني للنوريثيستيرون عند الجرعات العالية في تأثيراته المضادة للغدد التناسلية. [ 72 ] وبسبب تأثيراته المضادة للغدد التناسلية، يُثبّط النوريثيستيرون إنتاج الهرمونات الجنسية التناسلية ، ويُعيق الإباضة لدى النساء، ويُثبّط تكوين الحيوانات المنوية لدى الرجال. [ 11 ] [ 57 ] [ 73 ]

تبلغ الجرعة المثبطة للإباضة لكل من نوريثيستيرون الفموي وأسيتات نوريثيستيرون الفموي حوالي 0.5  ملغ/يوم لدى النساء. [ 11 ] [ 74 ] [ 75 ] ومع ذلك، توجد بعض البيانات المتضاربة التي تشير إلى أن جرعات أعلى قد تكون ضرورية لتثبيط الإباضة بشكل كامل. [ 76 ] وقد وُجد أن حقنة عضلية من 200  ملغ من إينانثات نوريثيستيرون تمنع الإباضة وتثبط مستويات الإستراديول والبروجسترون والهرمون اللوتيني (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH) لدى النساء. [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ]

أظهرت دراسات مبكرة تناولت تناول نوريثيستيرون عن طريق الفم لدى الرجال بجرعات تتراوح بين 20 و50  ملغ/يوم، انخفاضًا في إفراز 17-كيتوستيرويد ، وزيادة في إفراز الإستروجين (نتيجة تحوله إلى إيثينيل إستراديول )، وانخفاضًا في تكوين الحيوانات المنوية، والرغبة الجنسية ، ووظيفة الانتصاب ، بالإضافة إلى زيادة في حالات التثدي . [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 53 ] [ 84 ] وقد أشارت التقارير إلى أن جرعة 25 ملغ/يوم من نوريثيستيرون عن طريق الفم لمدة 3 أسابيع لدى الرجال تخفض مستويات التستوستيرون بنحو 70%، لتصل إلى 100-200 نانوغرام/ديسيلتر، خلال 4 أو 5 أيام، كما أنها تخفض عدد الحيوانات المنوية ، ولا تؤثر على الرغبة الجنسية أو وظيفة الانتصاب خلال هذه الفترة القصيرة. [ 85 ] [ 86 ] في الرجال الشباب الأصحاء، أدى تناول أسيتات نوريثيستيرون وحده بجرعة تتراوح من 5 إلى 10 ملغ/يوم عن طريق الفم لمدة أسبوعين إلى خفض مستويات هرمون التستوستيرون من حوالي 527 نانوغرام/ديسيلتر إلى حوالي 231 نانوغرام/ديسيلتر (-56%). [ 87 ]        

مستويات الهرمونات بعد حقنة عضلية واحدة من إستراديول فاليرات/نوريثيستيرون إينانثات (5  ملغ/50  ملغ) (ميسيجينا) لدى شباب أصحاء. [ 88 ] انخفضت مستويات التستوستيرون إلى أدنى مستوى لها بنسبة 94% تقريبًا، لتصل إلى حوالي 30  نانوغرام/ديسيلتر، عند قياسها في اليوم السابع بعد الحقن. [ 88 ]

أظهرت الدراسات أن حقنة واحدة  من نوريثيستيرون إينانثات بجرعة 200 ملغ عضليًا، سواءً بمفردها أو مع 2  ملغ من إستراديول فاليرات، تُحدث انخفاضًا سريعًا وقويًا ومستمرًا في مستويات الغونادوتروبين والتستوستيرون لمدة تصل إلى شهر واحد لدى الرجال. [ 73 ] [ 89 ] [ 90 ] كما وُجد أن الحقن العضلية بجرعة 200  ملغ من نوريثيستيرون إينانثات مرة كل 3 أسابيع تُثبط تكوين الحيوانات المنوية لدى الرجال. [ 81 ] [ 91 ] وبالمثل، وُجد أن حقنة واحدة من نوريثيستيرون إينانثات بجرعة 50 ملغ عضليًا مع 5 ملغ من إستراديول فاليرات تُثبط مستويات التستوستيرون بشكل كبير لدى الرجال. [ 88 ] انخفضت مستويات التستوستيرون من حوالي 503 نانوغرام/ديسيلتر عند خط الأساس إلى حوالي 30 نانوغرام/ديسيلتر عند أدنى مستوى لها (-94%)، والذي حدث في اليوم السابع بعد الحقن. [ 88 ]      

الحركية الدوائية

تمت مراجعة الحركية الدوائية للنوريثيستيرون. [ 11 ] [ 92 ]

امتصاص

تتراوح التوافر الحيوي الفموي للنوريثيستيرون بين 47 و73%، بمتوسط ​​64%. [ 9 ] [ 10 ] وقد وُجد أن التجزئة الدقيقة تُحسّن بشكل ملحوظ التوافر الحيوي الفموي للنوريثيستيرون عن طريق زيادة الامتصاص المعوي وتقليل استقلابه . [ 11 ] [ 93 ] كما وُجد أن جرعة فموية واحدة مقدارها 2 ملغ من النوريثيستيرون تُؤدي إلى ذروة تركيز الدواء في الدورة الدموية عند 12 نانوغرام/مل (40 نانومول/لتر)، بينما أدت جرعة فموية واحدة مقدارها 1 ملغ من النوريثيستيرون مع 2 ملغ من الإستراديول إلى ذروة تركيز النوريثيستيرون عند 8.5 نانوغرام/مل (29 نانومول/لتر) بعد ساعة واحدة من تناوله. [ 11 ]       

توزيع

تبلغ نسبة ارتباط النوريثيستيرون ببروتينات البلازما 97%. [ 11 ] ويرتبط بنسبة 61% بالألبومين و36% ببروتين SHBG. [ 11 ]

الاسْتِقْلاب

استقلاب النوريثيستيرون وسلائفه الدوائية في البشر
بنية النوريثيستيرون
تحتوي الصورة أعلاه على روابط قابلة للنقر
المسارات الأيضية المشاركة في استقلاب النوريثيستيرون لدى البشر. يُعد كل من أسيتات النوريثيستيرون ، وإينانثات النوريثيستيرون ، وإيتينوديول ، وثنائي أسيتات إيتينوديول ، ولينسترينول ، ونوريتينودريل ، وكوينجستانول ، وأسيتات كوينجيستانول ، طليعةً دوائيةً للنوريثيستيرون. أما إيثينيل إستراديول فهو مستقلب إستروجيني للنوريثيستيرون، يتكون بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 . ويتكون كل من متصاوغي ثنائي هيدرونوريثيستيرون ومتصاوغي رباعي هيدرونوريثيستيرون الأربعة بواسطة مختزلات 5α و 5β، ونازعات هيدروجين 3α و 3β-هيدروكسيستيرويد، وتكون هذه المتصاوغات ذات نشاط منخفض أو معدوم . يخضع النوريثيستيرون ومستقلباته أيضًا لعملية الهيدروكسيل بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450، والاقتران عبر الاقتران بالجلوكورونيد والكبرتة عند مجموعات الهيدروكسيل المتاحة (–OH) . المصادر : [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ] [ 15 ] [ 57 ] [ 11 ] [ 101 ] [ 102 ]

يبلغ نصف عمر الإطراح للنوريثيستيرون من 5.2 إلى 12.8 ساعة، بمتوسط ​​8.0 ساعات. [ 9 ] وتتشابه عملية استقلاب النوريثيستيرون إلى حد كبير مع استقلاب التستوستيرون (والناندروولون)، وتتم بشكل رئيسي عبر اختزال الرابطة المزدوجة Δ4 إلى 5α- و5β-ثنائي هيدرونوريثيستيرون، يليه اختزال مجموعة الكيتو C3 إلى المتصاوغات الأربعة لـ 3،5-رباعي هيدرونوريثيستيرون. [ 11 ] وتُحفز هذه التحولات بواسطة إنزيمات 5α- و 5 β- ريدوكتاز و 3α- و 3β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز في الكبد وفي الأنسجة خارج الكبد ، مثل الغدة النخامية والرحم والبروستاتا والمهبل والثدي . [ 103 ] باستثناء 3α،5α- و3β،5α-تتراهيدرونوريثيستيرون، اللذين يتمتعان بألفة كبيرة لمستقبلات الإستروجين (ER) ويحملان تأثيرًا إستروجينيًا بدرجة ما، فإن مستقلبات 3،5-تتراهيدرو من نوريثيستيرون غير نشطة من حيث الألفة لمستقبلات الهرمونات الجنسية (وتحديدًا مستقبلات البروجسترون (PR) والأندروجين (AR) والإستروجين (ER)). [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] كما يتم تحويل كمية صغيرة من نوريثيستيرون بواسطة إنزيم الأروماتاز ​​إلى إيثينيل إستراديول (EE). [ 9 ] [ 11 ] [ 54 ] ويتم استقلاب نوريثيستيرون في الكبد عن طريق الهيدروكسيل أيضًا، وبشكل رئيسي بواسطة إنزيم CYP3A4 . [ 12 ] يحدث بعض الاقتران (بما في ذلك الاقتران بالجلوكورونيد والكبرتة ) [ 103 ] [ 107 ] للنوريثيستيرون ومستقلباته على الرغم من الإعاقة الفراغية التي تُسببها مجموعة الإيثينيل عند ذرة الكربون C17α. [ 11 ] تُحفظ مجموعة الإيثينيل للنوريثيستيرون في حوالي 90% من جميع مستقلباته. [ 11 ]

يُستخدم النوريثيستيرون في حبوب منع الحمل، على عكس البروجسترون نفسه، لأنه لا يُستقلب بنفس سرعة البروجسترون عند تناوله عن طريق الفم. فعند تناول البروجسترون عن طريق الفم، يُستقلب بسرعة في الجهاز الهضمي والكبد، ويتحلل إلى العديد من المستقلبات المختلفة. بينما لا يُستقلب النوريثيستيرون بنفس السرعة، مما يسمح له بالتواجد بكميات أكبر، وبالتالي التنافس بشكل أكثر فعالية على مواقع ارتباط مستقبلات البروجسترون. [ 11 ]

الاستبعاد

يتم التخلص من النوريثيستيرون بنسبة 33 إلى 81% في البول و35 إلى 43% في البراز . [ 108 ]

كيمياء

النوريثيستيرون، المعروف أيضًا باسم 17α-إيثينيل-19-نورتستوستيرون أو 17α-إيثينيلسترا-4-إين-17β-أول-3-أون، هو ستيرويد إستران اصطناعي ومشتق من التستوستيرون . [ 109 ] [ 110 ] وهو تحديدًا مشتق من التستوستيرون أُضيفت إليه مجموعة إيثينيل في الموضع C17α، بينما أُزيلت مجموعة الميثيل من الموضع C19؛ لذا، فهو مشتق مُركّب من الإيثيستيرون (17α-إيثينيل تستوستيرون) والناندرولون (19-نورتستوستيرون). [ 109 ] [ 110 ] تُؤدي هذه التعديلات إلى زيادة النشاط البروجستيروني والتوافر الحيوي عن طريق الفم ، بالإضافة إلى انخفاض النشاط الأندروجيني / البنائي . [ 111 ]

المشتقات

النوريثيستيرون (NET) هو المركب الأساسي لمجموعة كبيرة من البروجستينات، والتي تشمل معظم البروجستينات المعروفة باسم مشتقات 19-نورتستوستيرون. [ 112 ] تُقسم هذه المجموعة، بحسب تركيبها الكيميائي، إلى الإسترانات (مشتقات النوريثيستيرون) والجونانات ( 18-ميثيل جونانات أو 13β-إيثيل إسترانات؛ مشتقات الليفونورجيستريل )، وتشمل الأدوية التالية المتوفرة في الأسواق: [ 113 ]

تُعدّ العديد من هذه الأدوية طليعةً للنوريثيستيرون، بما في ذلك أسيتات النوريثيستيرون ، وإينانثات النوريثيستيرون ، وثنائي أسيتات الإيتينوديول ، واللينسترينول ، وأسيتات الكوينجيستانول . [ 114 ] [ 115 ] [ 116 ] وقد يكون النوريتينودريل أيضًا طليعةً للنوريثيستيرون. [ 11 ] [ 9 ] يُؤخذ أسيتات النوريثيستيرون عن طريق الفم بنفس طريقة تناول النوريثيستيرون، بينما يُعطى إينانثات النوريثيستيرون عن طريق الحقن العضلي . [ 18 ]

غير إيثينيلات 17α

تشمل البروجستينات 19-نورتستوستيرون (19-NT) التي لا تعتبر من الناحية الفنية مشتقات من نوريثيستيرون (لأنها لا تحتوي على مجموعة إيثينيل C17α ) ولكنها لا تزال وثيقة الصلة (مع استبدالات أخرى في المواضع C17α و/أو C16β) الأدوية المسوقة التالية: [ 109 ] [ 110 ]

العديد من الستيرويدات الابتنائية من عائلة 19-نورتستوستيرون، مثل نوريثاندرولون وإيثيلسترينول ، هي أيضًا بروجستينات قوية، ولكن لم يتم تسويقها على هذا النحو.

توليف

نُشرت طرق التخليق الكيميائي للنوريثيستيرون. [ 109 ] [ 92 ]

التركيب 1

تخليق النوريثيستيرون رقم 1. [ 19 ] [ 117 ]

يُختزل إيثر 3-ميثيل الإستراديول ( 1 ، EME) جزئيًا إلى 1،5-ديين ( 2 )، كما يحدث أيضًا في الخطوة الأولى من تخليق الناندرولون. ثم يُحوّل أكسدة أوبنهاور مجموعة الهيدروكسيل C17β إلى مجموعة كيتون ( 3 ). بعد ذلك، يُفاعل هذا المركب مع أسيتيليد معدني لإنتاج مركب الإيثينيل C17α المقابل ( 4 ). يؤدي التحلل المائي لإيثر الإينول في ظروف معتدلة مباشرةً إلى ( 5 )، [ 117 ] والذي يبدو أنه نوريتينودريل (على الرغم من أن ليدنيسر يذكر أنه "إيتينودريل" في كتابه (والذي قد يكون مرادفًا للإيتينوديول )؛ والإيتينودريل مرتبط بذرة كلور )، وهو بروجستين يُؤخذ عن طريق الفم. هذا هو مكون البروجستيرون في أول مانع حمل فموي يُطرح للبيع (أي إينوفيد). تؤدي معالجة إيثر الإينول الإيثينيل بحمض قوي إلى إنتاج نوريثيستيرون ( 6 ). [ 19 ]

عمليًا، تتكون هذه الموانع الفموية المركبة، وغيرها، من مزيج من 1 إلى 2% من الإيثينيل إستراديول أو الميسترانول مع بروجستين فموي . وقد تم التكهن بأن اكتشاف ضرورة وجود الإستروجين بالإضافة إلى البروجستين لفعالية منع الحمل يعود إلى وجود كمية ضئيلة من الإيثينيل إستراديول غير المختزل ( 1 ) في الدفعات الأولى من المركب 2. وعند تعريض هذا المركب للأكسدة والإيثينلة ، فإنه سيتحول بالطبع إلى الميسترانول ( 3 ). على أي حال، فقد ثبت تجريبيًا الآن ضرورة وجود الإستروجين في المزيج.

التركيب 2

تخليق النوريثيستيرون رقم 2. [ 118 ] [ 119 ] [ 120 ] [ 121 ] [ 122 ]

Norethisterone is made from estr-4-ene-3,17-dione (bolandione), which in turn is synthesized by partial reduction of the aromatic region of the 3-O-methyl ether of estrone with lithium in liquid ammonia, and simultaneously of the keto group at C17α to a hydroxyl group, which is then oxidized back to a keto group by chromium trioxide in acetic acid. The conjugated C4-C5 olefin and the carbonyl group at C3 is then transformed to dienol ethyl ether using ethyl orthoformate. The obtained product is ethynylated by acetylene in the presence of potassium tert-butoxide. After hydrochloride hydrolysis of the formed O-potassium derivative, during which the enol ether is also hydrolyzed, and the remaining double bond is shifted, the desired norethisterone is obtained.

History

Norethisterone was synthesized for the first time by chemists Luis Miramontes, Carl Djerassi, and George Rosenkranz at Syntex in Mexico City in 1951.[19] It was derived from ethisterone, and was found to possess about 20-fold greater potency as a progestogen in comparison. Norethisterone was the first highly active oral progestogen to be synthesized, and was preceded (as a progestogen) by progesterone (1934), ethisterone (1938), 19-norprogesterone (1944), and 17α-methylprogesterone (1949) as well as by nandrolone (1950), whereas noretynodrel (1952) and norethandrolone (1953) followed the synthesis of norethisterone.[20][21] The drug was introduced as Norlutin in the United States in 1957.[22] Norethisterone was subsequently combined with mestranol and marketed as Ortho-Novum in the United States in 1963. It was the second progestin, after noretynodrel in 1960, to be used in an oral contraceptive.[21] In 1964, additional contraceptive preparations containing norethisterone in combination with mestranol or EE, such as Norlestrin and Norinyl, were marketed in the United States.[21]

Society and culture

Generic names

نوريثيستيرون هو الاسم الدولي غير المسجل الملكية (INN) والاسم البريطاني المعتمد (BAN) للدواء، بينما نوريثيندرون هو الاسم الأمريكي المعتمد (USAN) . [ 109 ] [ 110 ]

أسماء العلامات التجارية

يتوفر النوريثيستيرون في بنغلاديش تحت أسماء تجارية مثل مينوجيا (ACI) ونورمينس (ريناتا) وغيرها. ويُسوّق النوريثيستيرون (NET)، بما في ذلك أسيتات النوريثيستيرون وإينانثات النوريثيستيرون، تحت العديد من الأسماء التجارية في جميع أنحاء العالم. [ 110 ] [ 28 ]

التوافر

الولايات المتحدة

كان النوريثيستيرون متوفرًا سابقًا بمفرده في  أقراص بتركيز 5 ملغ تحت الاسم التجاري نورلوتين في الولايات المتحدة، ولكن تم إيقاف هذا المنتج لاحقًا. [ 123 ] ومع ذلك، لا يزال أسيتات النوريثيستيرون متوفرًا بمفرده في  أقراص بتركيز 5 ملغ تحت الاسم التجاري أيجستين في الولايات المتحدة. [ 123 ] وهو أحد تركيبات الأدوية القليلة غير المانعة للحمل التي تحتوي على البروجستيرون فقط والتي لا تزال متوفرة في الولايات المتحدة. [ 123 ] وتشمل التركيبات الأخرى البروجسترون ، وأسيتات ميدروكسي بروجسترون ، وأسيتات ميجسترول ، وكابروات هيدروكسي بروجسترون ، بالإضافة إلى دواء دانازول غير النمطي . [ 123 ]

يتوفر كل من نوريثيستيرون وأسيتات نوريثيستيرون في الولايات المتحدة الأمريكية كموانع للحمل. [ 123 ] يتوفر نوريثيستيرون بمفرده (تحت الأسماء التجارية كاميلا، إيرين، هيذر، ميكرونور، نور-كيو دي، وغيرها) ومع إينانثات الإيثينيل إستراديول (نورينيل، أورثو-نوفوم، وغيرها) أو ميسترانول (نورينيل، أورثو-نوفوم، وغيرها)، بينما يتوفر أسيتات نوريثيستيرون فقط مع إينانثات الإيثينيل إستراديول (نورليسترين، وغيرها). [ 123 ] لا يتوفر إينانثات نوريثيستيرون في الولايات المتحدة الأمريكية بأي شكل من الأشكال. [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ]

بحث

تمت دراسة النوريثيستيرون، على هيئة أسيتات النوريثيستيرون وإينانثات النوريثيستيرون، لاستخدامه كوسيلة محتملة لمنع الحمل الهرموني لدى الرجال بالاشتراك مع التستوستيرون . [ 126 ] [ 127 ]

تمت دراسة الكريات المجهرية طويلة المفعول من النوريثيستيرون للحقن العضلي لاستخدامها المحتمل في منع الحمل. [ 128 ]

مراجع

  1. ↑ "تحديثات سلامة العلامة التجارية في نشرة المنتج" . وزارة الصحة الكندية . 6 يونيو 2024. مؤرشف من الأصل في 29 مارس 2024. تم الاطلاع عليه في 8 يونيو 2024 .
  2. ↑ "أقراص كاميلا-نوريثيندرون" . ديلي ميد . 1 أبريل 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 سبتمبر 2024 .
  3. ↑ "أقراص إمزاه-نوريثيندرون" . ديلي ميد . 10 أبريل 2023. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 سبتمبر 2024 .
  4. ↑ "أقراص إيرين-نوريثيندرون" . ديلي ميد . 1 مارس 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 سبتمبر 2024 .
  5. ↑ "أقراص هيذر-نوريثيندرون" . ديلي ميد . 31 أغسطس 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 سبتمبر 2024 .
  6. ↑ "أقراص إنكاسيا-نوريثيندرون" . ديلي ميد . 14 سبتمبر 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 سبتمبر 2024 .
  7. ↑ "أقراص جينسيكلا-نوريثيندرون" . ديلي ميد . 13 ديسمبر 2023. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 سبتمبر 2024 .
  8. 1 2 3 "أقراص ميكرونور-نوريثيندرون" . ديلي ميد . 1 أبريل 2011. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 سبتمبر 2024 .
  9. ستانكزيك ، ف . ز . ( سبتمبر 2002). "الحركية الدوائية وفعالية البروجستينات المستخدمة في العلاج الهرموني البديل ومنع الحمل". مراجعات في اضطرابات الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 3 (3): 211-224 . doi : 10.1023 / A:1020072325818 . PMID 12215716. S2CID 27018468 .  
  10. 1 2 فوثروبي ك (أغسطس 1996). "التوافر الحيوي للهرمونات الجنسية التي تُعطى عن طريق الفم والمستخدمة في موانع الحمل الفموية والعلاج بالهرمونات البديلة". منع الحمل . 54 (2): 59-69 . doi : 10.1016/0010-7824(96)00136-9 . PMID 8842581 . 
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 كول، هـ. (أغسطس 2005). "علم الأدوية للإستروجينات والبروجستوجينات: تأثير طرق الإعطاء المختلفة" ( ملف PDF) . سن اليأس . 8 (ملحق 1): 3-63 . doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947. S2CID 24616324 . تمت أرشفة الملف (PDF) من النسخة الأصلية بتاريخ 22 أغسطس 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 6 سبتمبر 2018 .  
  12. 1 2 3 4 كورهونين تي، توربينين إم، تولونين إيه، لاين كيه، بيلكونين أو (مايو 2008). "تحديد إنزيمات السيتوكروم P450 البشرية المشاركة في التحول الحيوي المختبري للينسترينول ونوريثيندرون". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 110 ( 1-2 ): 56-66 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2007.09.025 . PMID 18356043. S2CID 10809537 .  
  13. 1 2 3 4 تايتل إتش إف، كافريسين إم إي (1995). "نوريثيندرون - مراجعة للتطبيقات العلاجية". المجلة الدولية لدراسات الخصوبة وانقطاع الطمث . 40 (4): 207-223 . PMID 8520623 . 
  14. ↑ ألدن كيه آر، لودرميلك دي إل، كاشيون إم سي، بيري إس إي (2013). رعاية الأمومة وصحة المرأة - كتاب إلكتروني . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 135 وما بعدها. ISBN  978-0-323-29368-6أُرشف من الأصل في 9 مارس 2023. تم الاطلاع عليه في 8 يناير 2018 .
  15. 1 2 كول، هـ. (سبتمبر 1990). "الحركية الدوائية للإستروجينات والبروجستوجينات". ماتوريتاس . 12 (3): 171-197 . doi : 10.1016/0378-5122(90)90003-o . PMID 2170822 . 
  16. ↑ "أيجستين (أقراص أسيتات نوريثيندرون، USP)" (ملف PDF) . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 10 فبراير 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 يوليو 2024 .
  17. 1 2 3 4 5 6 7 جاكوبسون، ب. د. (أكتوبر 1962). "مخاطر العلاج بالنوريثيندرون أثناء الحمل". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 84 (7): 962-968 . doi : 10.1016/0002-9378(62)90075-3 . PMID 14450719 . 
  18. 1 2 3 4 فريق العمل التابع للوكالة الدولية لأبحاث السرطان والمعني بتقييم المخاطر المسببة للسرطان على البشر، منظمة الصحة العالمية، الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (2007). موانع الحمل المركبة من الإستروجين والبروجستوجين والعلاج المركب لانقطاع الطمث من الإستروجين والبروجستوجين . منظمة الصحة العالمية. الصفحات 417 وما بعدها. ISBN  978-92-832-1291-1أُرشف من الأصل في 10 يناير 2023. تم الاطلاع عليه في 12 أكتوبر 2016. النوريثيستيرون وإستراته من الأسيتات والإينانثات هي بروجستوجينات ذات خصائص إستروجينية وأندروجينية ضعيفة.
  19. 1 2 3 4 دجيراسي سي، ميرامونتس إل، روزنكرانز جي، سوندهايمر إف، لونغو إل دي (يناير 2006). "الستيرويدات 54. تخليق 19-نور-17 ألفا-إيثينيل تستوستيرون و19-نور-17 ألفا-ميثيل تستوستيرون. 1954". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 194 (1): 289؛ مناقشة 290. doi : 10.1021/ja01645a010 . PMID 16389045 . 
  20. 1 2 شوب د (2007). دليل منع الحمل: دليل للإدارة العملية . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 15–. ISBN  978-1-59745-150-5.
  21. 1 2 3 4 5 ماركس، ل. (2010). الكيمياء الجنسية: تاريخ حبوب منع الحمل . مطبعة جامعة ييل. ص 74، 76. ISBN  978-0-300-16791-7.
  22. 1 2 دار نشر ويليام أندرو (2013). موسوعة تصنيع الأدوية ( الطبعة الثالثة). إلسيفير. الصفحات 2935–. ISBN   978-0-8155-1856-3.
  23. ↑ هاتشر، ر. أ.، ونيلسون، أ. ل. (2007). تكنولوجيا منع الحمل . دار أردنت ميديا ​​للنشر. ص 195 وما بعدها. رقم ISBN  978-1-59708-001-9أُرشف من المصدر الأصلي في 10 يناير 2023. تم الاطلاع عليه في 8 يناير 2018 .
  24. ↑ جوناشيلا س (2011). الإدارة العملية للمشاكل النسائية . جي بي ميديكال المحدودة. ص 31–. ISBN  978-93-5025-240-6أُرشف من الأصل في 9 مارس 2023. تم الاطلاع عليه في 8 يناير 2018 .
  25. ↑ غرايمز، د. أ.، لوبيز، ل. م.، أوبراين، ب. أ.، ريموند، إ. ج. (نوفمبر 2013). "حبوب منع الحمل التي تحتوي على البروجستين فقط" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية (11) CD007541. doi : 10.1002/14651858.CD007541.pub3 . PMC 11975192. PMID 24226383 .  
  26. ↑ حسين، س. ف. (فبراير 2004). "حبوب منع الحمل التي تحتوي على البروجستيرون فقط وارتفاع ضغط الدم: هل ثمة علاقة؟ مراجعة أدبية". وسائل منع الحمل . 69 (2): 89-97 . doi : 10.1016/j.contraception.2003.09.002 . PMID 14759612 . 
  27. ↑ "Opill: النشرة الداخلية / معلومات الوصفة الطبية" . Drugs.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 سبتمبر 2024 .
  28. 1 2 "نوريثيستيرون" . مؤرشف من الأصل في 15 سبتمبر 2018. تم الاطلاع عليه في 8 يناير 2018 .
  29. ↑ "توافر دواء أيجستين العام" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 24 أغسطس 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 يناير 2018 .
  30. ↑ "أفضل 300 لعام 2023" . ClinCalc . مؤرشف من الأصل في 12 أغسطس 2025. تم الاطلاع عليه في 12 أغسطس 2025 .
  31. ↑ "إحصائيات استخدام دواء نوريثيندرون، الولايات المتحدة، 2014-2023" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 أغسطس 2025 .
  32. ↑ اختيار واستخدام الأدوية الأساسية 2023: الملحق الإلكتروني أ: القائمة النموذجية للأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية: القائمة الثالثة والعشرون . جنيف: منظمة الصحة العالمية . 2023. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  33. ↑ كيم جيه جيه، كوريتا تي، بولون إس إي (فبراير 2013). "تأثير البروجسترون في سرطان بطانة الرحم، وبطانة الرحم المهاجرة، والأورام الليفية الرحمية، وسرطان الثدي" . مراجعات الغدد الصماء . 34 (1): 130-162 . doi : 10.1210/er.2012-1043 . PMC 3565104. PMID 23303565 .  
  34. ↑ "نوريثيستيرون" . Drugs.com .
  35. ↑ "الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: منتجات دوائية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف من الأصل بتاريخ 16 نوفمبر 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 نوفمبر 2016 .
  36. ↑ فهرس الأسماء 2000: الدليل الدولي للأدوية . تايلور وفرانسيس. يناير 2000. الصفحات 749–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  37. ↑ فريق عمل الوكالة الدولية لأبحاث السرطان المعني بتقييم المخاطر المسببة للسرطان على البشر، الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (1 يناير 1999). موانع الحمل الهرمونية والعلاج الهرموني بعد انقطاع الطمث (ملف PDF) . الوكالة الدولية لأبحاث السرطان. ص 65. ISBN  978-92-832-1272-0.
  38. 1 2 3 4 5 آرونسون جيه كيه (2009). الآثار الجانبية لأدوية الغدد الصماء والتمثيل الغذائي لميلر . إلسيفير. الصفحات 217، 253، 275 [217]. ISBN  978-0-08-093292-7.
  39. ↑ هاغلوند هـ، ريمبرغر م، كلايسون س، لونكفيست ب، ليونغمان ب، رينغدين أ (ديسمبر 1998). "العلاج بالنوريثيستيرون، عامل خطر رئيسي للإصابة بمرض انسداد الأوردة الكبدية بعد زرع نخاع العظم الخيفي". مجلة الدم . 92 (12): 4568-72 . doi : 10.1182/blood.V92.12.4568 . PMID 9845522 . 
  40. كورنيا ، بي. بي.، وأناوالت ، بي. دي. (نوفمبر 2004). "وسائل منع الحمل الهرمونية للرجال". رأي الخبراء في الأدوية الناشئة . 9 (2): 335-344 . doi : 10.1517/14728214.9.2.335 . PMID 15571489. S2CID 26886374 .  
  41. كورنيا ، ب . ب.، وأناوالت، ب. د. (2005). "موانع الحمل الهرمونية للرجال: منتج قابل للتسجيل كبراءة اختراع ومربح". رأي الخبراء في براءات الاختراع العلاجية . 15 (12): 1727-1737 . doi : 10.1517/13543776.15.12.1727 . ISSN 1354-3776 . S2CID 83941717 .  
  42. 1 2 3 كاميشكه أ، هيورمان ت، كروجر ك، فون إيكاردشتاين س، شيلشميدت إ، روبيج أ، وآخرون . (فبراير 2002). "وسيلة منع حمل هرمونية فعالة للذكور باستخدام أنديكانوات التستوستيرون مع مستحضرات نوريثيستيرون الفموية أو القابلة للحقن" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 87 (2): 530-39 . doi : 10.1210/jcem.87.2.8218 . PMID 11836281 .  
  43. 1 2 جانكينز-هوبكنز، جيه إم (مارس 2010). "العلاج الهرموني لحب الشباب". مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 62 (3): 486-488 . doi : 10.1016/j.jaad.2009.12.002 . PMID 20159314 . 
  44. 1 2 أرووجولو، أ.و.، غالو، م.ف.، لوبيز، ل.م.، غرايمز، د.أ. (يوليو 2012). أرووجولو، أ.و. (محرر). "حبوب منع الحمل الفموية المركبة لعلاج حب الشباب" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية (7) CD004425. doi : 10.1002/14651858.CD004425.pub6 . PMC 11437354. PMID 22786490 .  
  45. ↑ فان فلوتن، دبليو إيه، وسيغوردسون، في (2004). "اختيار مانع حمل فموي لعلاج حب الشباب لدى النساء". المجلة الأمريكية للأمراض الجلدية السريرية . 5 (6): 435-441 . doi : 10.2165/00128071-200405060-00008 . PMID 15663340. S2CID 9947402 .  
  46. 1 2 بوتشي، بي. إي.، وشتراوس، جيه. إس. (ديسمبر 1965). "انعدام تأثير الأندروجين على الغدد الدهنية البشرية مع جرعة منخفضة من نوريثيندرون". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 93 (7): 1002-1004 . doi : 10.1016/0002-9378(65)90162-6 . PMID 5843402 . 
  47. 1 2 3 4 كوهنز دبليو، هيونر إيه، هامبل إم، سيفرت دبليو، مايكليس كيه (ديسمبر 1997). "التحويل الحيوي للنوريثيستيرون وأسيتات النوريثيستيرون إلى إيثينيل إيترايول لدى النساء بعد انقطاع الطمث". منع الحمل . 56 (6): 379-85 . doi : 10.1016/s0010-7824(97)00174-1 . PMID 9494772 . 
  48. 1 2 كورون إس (1962). "التذكير باستخدام نوريثيستيرون" . المجلة الطبية البريطانية . 1 (5289): 1415. doi : 10.1136/bmj.1.5289.1415-a . ISSN 0959-8138 . PMC 1958463 .  
  49. 1 2 3 4 روكسبورغ، د. ر.، وويست، م. ج. (أغسطس 1973). "استخدام نوريثيستيرون لكبح الحيض لدى النساء ذوات الإعاقة الذهنية الشديدة" . المجلة الطبية الأسترالية . 2 (7): 310-313 . doi : 10.5694/j.1326-5377.1973.tb128175.x . PMID 4746398. S2CID 204094551. مؤرشف من الأصل في 20 ديسمبر 2016. تم الاطلاع عليه في 6 ديسمبر 2016 .  
  50. 1 2 3 روكسبورغ، د. ر.، وويست، م. ج. (1974). "استخدام نوريثيستيرون لكبح الحيض لدى النساء ذوات الإعاقة الذهنية الشديدة". مجلة المسح التوليدي وأمراض النساء . 29 (8): 564. doi : 10.1097/00006254-197408000-00021 . ISSN 0029-7828 . 
  51. ↑ بورد ، جيه إيه (أبريل 1965). "التقييم السريري لاستخدام نوريثيندرون 5 ملغ بالإضافة إلى ميسترانول 0.075 ملغ كوسيلة لمنع الحمل عن طريق الفم" . مجلة الجمعية الطبية الكندية . 92 (15): 814-817 . PMC 1927985. PMID 14272499 .  
  52. ↑ كاسر دي جيه، ميسمر إس إيه، بيري كيه إف، لوفير إم آر (أبريل 2012). "استخدام أسيتات نوريثيندرون وحده لكبح أعراض الانتباذ البطاني الرحمي بعد الجراحة". مجلة طب أمراض النساء للأطفال والمراهقين . 25 (2): 105-108 . doi : 10.1016/j.jpag.2011.09.013 . PMID 22154396 . 
  53. 1 2 بولسن، سي. أ.، ليتش، ر. ب.، لانمان، ج.، غولدستون، ن.، مادوك، و. أ.، هيلر، س. ج. (أكتوبر 1962). "الخاصية الإستروجينية الكامنة في نوريثيندرون ونوريثينودريل: مقارنة مع البروجستينات الاصطناعية الأخرى والبروجسترون". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 22 (10): 1033-1039 . doi : 10.1210/jcem-22-10-1033 . PMID 13942007 . 
  54. 1 2 تشو إم سي، تشانغ إكس، جينتزشين إي، ستانكزيك إف زد، لوبو آر إيه (يونيو 2007). "تكوين إيثينيل استراديول عند النساء أثناء العلاج بخلات نوريثيندرون" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريري . 92 (6): 2205–07 . دوى : 10.1210/jc.2007-0044 . بميد 17341557 . 
  55. ↑ كونولي أ، بريتون أ.ج. (2017). صحة المرأة في الرعاية الصحية الأولية . مطبعة جامعة كامبريدج. ص 153–. ISBN  978-1-108-16595-2.
  56. 1 2 فارس م، باستيانيلي س، روزاتو إ، بروسينز إ، بيناجيانو ج (أكتوبر 2017). "الديناميكا الدوائية لموانع الحمل الفموية المركبة من الإستروجين والبروجستين: 2. التأثيرات على الإرقاء". مراجعة الخبراء لعلم الصيدلة السريرية . 10 (10): 1129-44 . doi : 10.1080/17512433.2017.1356718 . PMID 28712325. S2CID 205931204 .  
  57. 1 2 3 4 5 كول، هـ. (2011). "علم الأدوية للبروجستوجينات" (ملف PDF) . مجلة طب التكاثر والغدد الصماء . 8 (1): 157-177 . مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 11 أكتوبر 2016. تم الاطلاع عليه في 10 أكتوبر 2016 .
  58. ^ تشو YH، لي QA، Zhao ZF، Zhou YP، Cao DC (يونيو 1985). "[عمل مضاد للحمل من 5 ألفا ديهيدرونوريثيستيرون]". Zhongguo Yao Li Xue Bao = Acta Pharmacologica Sinica (باللغة الصينية). 6 (2): 125-29 . بميد 2934946 . 
  59. ↑ ماكويستيون إل إي، كي جيه إل، هايز إي آر (2014). علم الأدوية: نهج عملية التمريض المتمحور حول المريض . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 846–. ISBN  978-0-323-29348-8.
  60. ↑ غرينبلات، ر. ب. (يوليو 1956). "النشاط البروجستيروني لـ 17-ألفا-إيثينيل-19-نورتستوستيرون". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 16 (7): 869-75 . doi : 10.1210/jcem-16-7-869 . PMID 13332050 . 
  61. ↑ فراغكاكي إيه جي، أنجيليس واي إس، كوباريس إم، تسانتيلي-كاكوليدو إيه، كوكوتوس جي، جورجاكوبولوس سي (فبراير 2009). "الخصائص البنيوية للستيرويدات الأندروجينية الابتنائية التي تساهم في الارتباط بمستقبلات الأندروجين وفي أنشطتها الابتنائية والأندروجينية. التعديلات المطبقة في البنية الستيرويدية". الستيرويدات . 74 ( 2 ): 172-197 . doi : 10.1016/j.steroids.2008.10.016 . PMID 19028512. S2CID 41356223. تُظهر العديد من الستيرويدات الاصطناعية ذات النشاط العضلي العالي تفككًا عضليًا-أندروجينيًا، نظرًا لأنه، بسبب التغييرات التي أُدخلت في بنية الحلقة A، فمن المحتمل ألا تكون ركائزًا لإنزيمات 5α-ريدوكتاز [85]. لا يؤدي اختزال 5α دائمًا إلى زيادة الفعالية الأندروجينية، على الرغم من ارتفاع ارتباط الأندروجينات بمستقبلات الأندروجين. وينطبق هذا على النوريثيستيرون (الشكل 1، 34)، وهو مشتق اصطناعي من 19-نور-17α-إيثينيل تستوستيرون، والذي يخضع أيضًا لاختزال 5α بوساطة إنزيمية، ويُظهر تأثيرات أندروجينية قوية في الأعضاء المستهدفة. يُظهر النوريثيستيرون المختزل 5α ارتباطًا أعلى بمستقبلات الأندروجين، ولكنه يُظهر فعالية أندروجينية أقل بكثير من النوريثيستيرون غير المُعدَّل [102، 103].  
  62. 1 2 3 ليموس إيه إي، إنريكيز جيه، جارسيا جي إيه، جريلاسكا آي، بيريز-بالاسيوس جي (يناير 1997). "إن تقليل نوريثيستيرون 5alpha يعزز ارتباطه بمستقبلات الأندروجين ولكنه يقلل من فعاليته الأندروجينية". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 60 ( 1– 2): 121– 29. دوى : 10.1016/s0960-0760(96)00172-0 . بميد 9182866 . S2CID 33771349 .  
  63. ↑ فيلشي إم، غيلبود جيه (2013). منع الحمل: العلم والممارسة . إلسيفير ساينس. ص 26–. ISBN  978-1-4831-6366-6يرتبط النوريثيستيرون ببروتين SHBG بتقارب أقل من الأندروجينات والإستروجينات الداخلية [...]
  64. ↑ عزيز ر (2007). اضطرابات فرط الأندروجين لدى النساء . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 124–. ISBN  978-1-59745-179-6.
  65. ↑ كويبر جي جي، كارلسون بي، غراندين كيه، إنمارك إي، هاغبلاد جيه، نيلسون إس، وآخرون (مارس 1997). "مقارنة خصوصية ارتباط الليغاند وتوزيع النسخ النسيجي لمستقبلات الإستروجين ألفا وبيتا" . علم الغدد الصماء . 138 (3): 863-70 . doi : 10.1210/endo.138.3.4979 . PMID 9048584 .  
  66. ↑ ويغراتز، آي.، وكول ، إتش. (سبتمبر 2006). "الآثار الأيضية والسريرية للبروجستينات". المجلة الأوروبية لمنع الحمل والرعاية الصحية الإنجابية . 11 (3): 153-161 . doi : 10.1080/13625180600772741 . PMID 17056444. S2CID 27088428 .  
  67. 1 2 جياتي إس، ميلكانجي آر سي، بيساريسي إم (أغسطس 2016). "الجانب الآخر للبروجستينات: تأثيراتها على الدماغ" . مجلة الغدد الصماء الجزيئية . 57 (2): R109–26. doi : 10.1530/JME-16-0061 . PMID 27339142 . 
  68. 1 2 3 ياماموتو تي، تامورا تي، كيتاواكي جيه، أوساوا واي، أوكادا إتش (يونيو 1994). "تثبيط الانتحار للأروماتيز في المشيمة البشرية والورم العضلي الأملس الرحمي بواسطة 5 ألفا ديهيدرونوريثيندرون، مستقلب النوريثيندرون، وتأثيره على الإنزيمات المنتجة للستيرويد". المجلة الأوروبية للغدد الصماء . 130 (6): 634– 40. دوى : 10.1530/eje.0.1300634 . بميد 8205267 . 
  69. ^ بيروسكيا إم، فيلالون سم، نافاريتي إي، جارسيا جا، بيريز بالاسيوس جي، ليموس إيه إي (أغسطس 2003). "تأثير توسع الأوعية الدموية للنوريثيستيرون ومستقلباته الخمسة ألفا: عمل غير جينومي جديد". المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة . 475 ( 1– 3): 161–69 . دوى : 10.1016/s0014-2999(03)02106-x . بميد 12954372 . 
  70. 1 2 نويباور هـ، ما كيو، تشو جيه، يو كيو، روان إكس، سيجر هـ، وآخرون . (أكتوبر 2013). "الدور المحتمل لـ PGRMC1 في تطور سرطان الثدي". سن اليأس . 16 (5): 509-13 . doi : 10.3109/13697137.2013.800038 . PMID 23758160. S2CID 29808177 .   {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )
  71. ↑ ترابرت ب، شيرمان م.إ، كانان ن، ستانكزيك ف.ز (أبريل 2020). "البروجسترون وسرطان الثدي" . مراجعات الغدد الصماء . 41 (2): 320-344 . doi : 10.1210/endrev/bnz001 . PMC 7156851. PMID 31512725 .  
  72. ↑ أندرسون ، ر. أ.، وبيرد، د. ت. (ديسمبر 2002). "وسائل منع الحمل عند الرجال" (ملف PDF) . مراجعات الغدد الصماء . 23 (6): 735-762 . doi : 10.1210/er.2002-0002 . PMID 12466187. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 28 أغسطس 2021. تم الاطلاع عليه في 11 ديسمبر 2019 . 
  73. 1 2 كاميشكه أ، نيشلاغ إي (يناير 2004). "التقدم نحو وسائل منع الحمل الهرمونية للذكور". اتجاهات في العلوم الدوائية . 25 (1): 49-57 . doi : 10.1016/j.tips.2003.11.009 . PMID 14723979 . 
  74. ↑ رودل، هـ. و. (سبتمبر 1968). "علم الأدوية الخاص بموانع الحمل الفموية". طب التوليد وأمراض النساء السريرية . 11 (3): 632-44 . doi : 10.1097/00003081-196811030-00002 . PMID 4878826 . 
  75. ↑ ستانكزيك، ف. ز . (نوفمبر 2003). "ليست كل البروجستينات متساوية". الستيرويدات . 68 ( 10-13 ): 879-90 . doi : 10.1016/j.steroids.2003.08.003 . PMID 14667980. S2CID 44601264 .  
  76. ↑ إندريكات ج، جيرلينجر س، ريتشارد س، روزنباوم ب، دوستربيرج ب (ديسمبر 2011). "جرعات البروجستين المثبطة للإباضة: مراجعة منهجية للأدبيات المتاحة والمستحضرات المسوقة عالميًا". منع الحمل . 84 (6): 549-557 . doi : 10.1016/j.contraception.2011.04.009 . PMID 22078182 . 
  77. ↑ شوب د (1993). "وسائل منع الحمل القابلة للحقن والحلقات المهبلية المانعة للحمل". منع الحمل . وجهات نظر سريرية في طب التوليد وأمراض النساء. سبرينغر. ص 144-157 . doi : 10.1007/978-1-4612-2730-4_13 . ISBN  978-1-4612-7645-6ISSN 0178-0328​​ 
  78. ↑ واينر إي، يوهانسون إي دي (أبريل 1975). "مستويات النوريثيندرون في البلازما بعد الحقن العضلي لـ 200 ملغ من إينانثات النوريثيندرون". منع الحمل . 11 (4): 419-25 . doi : 10.1016/0010-7824(75)90004-9 . PMID 1122756 . 
  79. ↑ فوثروبي ك، هوارد ج، شريمانكر ك، إلدر م، باي ب ج (ديسمبر 1977). "تأثير نوريثيستيرون إينانثات على مستويات الغونادوتروبين في الدم". منع الحمل . 16 (6): 591-604 . doi : 10.1016/0010-7824(77)90060-9 . PMID 606499 . 
  80. ↑ غوبلسمان يو، ستانكزيك إف زد، برينر بي إف، غوبلسمان إيه إي، جنتزشاين إي كيه، ميشيل دي آر (مارس 1979). "تركيزات نوريثيندرون (NET) في مصل الدم بعد حقن إينانثات نوريثيندرون (NET) في العضل. تأثيره على هرمون LH، وهرمون FSH، والإستراديول، والبروجسترون في مصل الدم". منع الحمل . 19 (3): 283-313 . doi : 10.1016/0010-7824(79)90022-2 . PMID 572279 . 
  81. 1 2 نيومان إف، ديالو إف إيه، حسن إس إتش، شينك بي، تراوري آي (1976). "تأثير المركبات الصيدلانية على خصوبة الذكور" . أندرولوجيا . 8 ( 3): 203-35 . doi : 10.1111/j.1439-0272.1976.tb02137.x . PMID 793446. S2CID 24859886 .  
  82. ↑ هيلر سي جي، لايدلو دبليو إم، هارفي إتش تي، نيلسون دبليو أو (يوليو 1958). "تأثيرات مركبات البروجسترون على العمليات التناسلية لدى الذكور". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 71 (5): 649-665 . doi : 10.1111/j.1749-6632.1958.tb54641.x . PMID 13583821. S2CID 32637425 .  
  83. ↑ هيلر سي جي، مور دي جيه، بولسن سي إيه، نيلسون دبليو أو، لايدلو دبليو إم (ديسمبر 1959). "تأثيرات البروجسترون والبروجستينات الاصطناعية على وظائف الجهاز التناسلي لدى الرجال الأصحاء" . وقائع الاتحاد . 18 : 1057-1065 . PMID 14400846. مؤرشف من الأصل في 18 ديسمبر 2018. تم الاطلاع عليه في 11 ديسمبر 2019 . 
  84. ↑ بولسن، سي. أ. (مارس 1965). "استقلاب البروجستين: إشارة خاصة إلى المسارات الإستروجينية". الأيض . 14 (3): ملحق: 313-319. doi : 10.1016/0026-0495(65)90018-1 . PMID 14261416 . 
  85. ↑ مودغال، ن. ر.، وسوريش، ر. (1995). "بعض الأفكار حول تطوير وسائل منع الحمل الكيميائية للرجال" (ملف PDF) . مجلة العلوم الحالية (بنغالور) . 68 (4): 470-474 . الرقم الدولي الموحد للدوريات 0011-3891 . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 11 ديسمبر 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 ديسمبر 2019 . 
  86. ↑ يوهانسون إي دي، نايغرين كيه جي (1973). "انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون في بلازما الدم لدى الرجال الذين يتناولون نوريثيندرون". وسائل منع الحمل . 8 (3): 219-226 . doi : 10.1016/0010-7824(73)90032-2 . ISSN 0010-7824 . 
  87. ↑ زيتزمان م، روهايم ج، رايدت ج، كليش س، كومار ن، سيتروك-وير ر، وآخرون . (مايو 2017). "تأثير البروجستينات المختلفة مع أو بدون التستوستيرون عبر الجلد على مستويات الغونادوتروبين كوسيلة غير جراحية لمنع الحمل الهرموني لدى الذكور: تجربة سريرية عشوائية" . علم الذكورة . 5 (3): 516-26 . doi : 10.1111/andr.12328 . PMID 28189123. S2CID 41502711 .   
  88. 1 2 3 4 ألفاريز بي دي (11 مايو 2011). تأثير جرعة 50 ملغ من إنانتاتو دي نوريتيستيرونا و5 ملغ من استراديول فاليراتو في مستويات هرمون التستوستيرون Total en Hombres Mexicanos Sanos [ تأثير جرعة 50 ملغ من نوريثيستيرون إينونثات و5 ملغ من استراديول فاليرات على إجمالي مستويات هرمون التستوستيرون لدى الرجال المكسيكيين الأصحاء ] (ماجستير). المعهد الوطني للفنون التطبيقية في المكسيك. مؤرشفة من الأصلي في 16 سبتمبر 2022 . تم الاسترجاع في 12 سبتمبر 2022 .
  89. ↑ أموري، جيه كيه (2003). "الأندروجينات ومنع الحمل عند الذكور". الأندروجينات في الصحة والمرض . علم الغدد الصماء المعاصر. دار هومانا للنشر. ص 405-417 . doi : 10.1007/978-1-59259-388-0_21 . ISBN  978-1-61737-314-5.
  90. ↑ كاميشكه أ، ديباكر ج، نيشلاغ إي (سبتمبر 2000). "إمكانات نوريثيستيرون إينانثات كوسيلة لمنع الحمل لدى الذكور: الحركية الدوائية وتثبيط وظائف الغدة النخامية والغدد التناسلية". علم الغدد الصماء السريري . 53 (3): 351-358 . doi : 10.1046/j.1365-2265.2000.01097.x . PMID 10971453. S2CID 70515136 .  
  91. ^ بيتري آر، موس جي، سينج تي، راوش سترومان جي جي (1970). "Über den Einflu#x00DF; von Cyproteronacetat, Norethisteron#x00F6;nanthat und Gestonoroncapronat auf die Hypophysen-Gonadenachse beim Mann". Endokrinologie der Entwicklung und Reifung [ تأثير أسيتات سيبروتيرون، نوريثيستيرون-إينونثات وجيستونورون-كابرونات على محور الغدة النخامية-الغونادال في الذكور ] . Symposion der Deutschen Gesellschaft für Endocrinologie في أولم فوم 26-28 فبراير 1970. سبرينغر. الصفحات من 428 إلى 30. دوى : 10.1007/978-3-642-80591-2_118 . رقم ISBN  978-3-642-80591-2.
  92. 1 2 يموت الجستاجين . سبرينغر-فيرلاغ. 2013. ص 13 – 14، 283 – 84. ISBN  978-3-642-99941-3أُرشف من المصدر الأصلي في 10 يناير 2023. تم الاطلاع عليه في 19 سبتمبر 2018 .
  93. ↑ سابيرستين إس، إدغرين آر إيه، يونغ د، مروسزكزاك إي جيه، لي جي جيه، دور أ، وآخرون . (ديسمبر 1989). "الحركية الدوائية للنوريثيندرون: تأثير حجم الجسيمات". وسائل منع الحمل . 40 (6): 731–40 . دوى : 10.1016/0010-7824(89)90075-9 . بميد 2620531 .  
  94. ^ فريدريش سي، بيرس إم، كلاين إس، رود بي، هوشيل جي (يونيو 2018). "تكوين إيثينيل استراديول في الجسم الحي بعد الإعطاء العضلي لنوريثيستيرون إينانتات". مجلة علم الصيدلة السريرية . 58 (6): 781-89 . دوى : 10.1002/jcph.1079 . بميد 29522253 . S2CID 3813229 .  
  95. ↑ ثيسن، جيه إتش (1972). "استقلاب المركبات البروجستيرونية الاصطناعية الفعالة عن طريق الفم". في تاوسك، إم (محرر). علم أدوية الجهاز الصمّاوي والأدوية ذات الصلة: البروجسترون، والأدوية البروجستيرونية، وعوامل منع الحمل . المجلد الثاني. دار بيرغامون للنشر. الصفحات 217-273 . ISBN   978-0-08-016812-8. OCLC 278011135 . 
  96. ↑ أوكادا هـ (2010). "مستقبلات وآلية عمل البروجستوجينات الاصطناعية". مجلة آسيا وأوقيانوسيا لأمراض النساء والتوليد . 7 (1): 15-27 . doi : 10.1111/j.1447-0756.1981.tb00511.x . ISSN 0389-2328 . 
  97. ↑ بريغز، م. هـ. (1980). "الديناميكية الدوائية والحركية الدوائية المقارنة للستيرويدات المانعة للحمل في الحيوانات والإنسان: مراجعة انتقائية". علم الأدوية السريري والعلاجات . بالغراف ماكميلان، المملكة المتحدة. الصفحات 493-518 . doi : 10.1007/978-1-349-05952-2_57 . ISBN  978-1-349-05954-6.
  98. ↑ توماس، جيه. إيه.، وكينان، إي. جيه. (1986). "البروجستينات وموانع الحمل الفموية". مبادئ علم الأدوية الهرمونية . سبرينغر. ص 167-196 . doi : 10.1007/978-1-4684-5036-1_8 . ISBN  978-1-4684-5036-1.
  99. ↑ أورم إم إل، باك دي جيه، بريكنريدج إيه إم (1983). " الحركية الدوائية السريرية للستيرويدات المانعة للحمل عن طريق الفم". الحركية الدوائية السريرية . 8 (2): 95-136 . doi : 10.2165/00003088-198308020-00001 . PMID 6342899. S2CID 43298472 .  
  100. ↑ فوثروبي ك (1974). "استقلاب الستيرويدات الاصطناعية لدى الحيوانات والإنسان". مجلة الغدد الصماء. ملحق . 185 : 119-147 . doi : 10.1530/acta.0.075s119 . PMID 4206183 . 
  101. ↑ كول هـ، ويغراتز إي (أغسطس 2007). "هل يمكن تحويل مشتقات 19-نورتستوستيرون إلى هرمونات عطرية في كبد البالغين؟ هل هناك آثار سريرية؟". مجلة سن اليأس . 10 (4): 344-353 . doi : 10.1080/13697130701380434 . PMID 17653961. S2CID 20759583 .  
  102. ↑ ستانكزيك إف زد، روي إس (يوليو 1990). "استقلاب الليفونورجيستريل، والنوريثيندرون، والستيرويدات المانعة للحمل ذات الصلة التركيبية". منع الحمل . 42 (1): 67-96 . doi : 10.1016/0010-7824(90)90093-B . PMID 2143719 . 
  103. 1 2 Schoonen WG, Deckers GH, de Gooijer ME, de Ries R, Kloosterboer HJ (نوفمبر 2000). "الخصائص الهرمونية للنوريثيستيرون، و7-ألفا-ميثيل-نوريثيستيرون، ومشتقاتهما". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 74 (4): 213-222 . doi : 10.1016/s0960-0760(00)00125-4 . PMID 11162927. S2CID 19797254. [...] تم الكشف عن العديد من المستقلبات أحادية وثنائية الكبريتات ، بالإضافة إلى أحادية وثنائية الغلوكورونيدات، للنوريثيستيرون في بول النساء المعالجات بالنوريثيستيرون [16، 17] . في صورتها غير المقترنة، تتمثل مستقلبات NET (أو MeNET) في NET المختزل عند الموضعين 5α و5β (5α-NET أو 5β-NET)، وفي NET المهدرج عند الموضعين 3α و3β (5α-NET و5β-NET)، مما يؤدي إلى تكوين 3α,5α-NET، و3β,5α-NET، و3α,5β-NET، و3β,5β-NET، أو مستقلبات MeNET المقابلة لها (الشكلان 1 و2). قد تحدث هذه التحولات الستيرويدية لـ NET أو MeNET في الكبد، وكذلك في الغدة النخامية، وبطانة الرحم، والبروستاتا، والمهبل، والثدي. تشمل الإنزيمات المشاركة في هذه العمليات الأيضية إنزيمات 5α- و5β-ريدوكتاز، بالإضافة إلى إنزيمات 3α- و3β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز (HSD).  
  104. ^ شافيز با، فيلكيس إف، بيريز إيه إي، جارسيا جا، جريلاسكا الأول، بيريز بالاسيوس جي (يناير 1985). "الخصوصية المجسمة للارتباط داخل الخلايا للنوريثيستيرون ونواتج الأيض المخفضة للحلقة A" . مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويد . 22 (1): 121-26 . دوى : 10.1016/0022-4731(85)90151-7 . بميد 3871879 . 
  105. ^ جارزا فلوريس جي، فيلكيس إف، جارسيا جا، مينجيفار إم، بيريز بالاسيوس جي (يونيو 1986). "إن تخفيض الحلقة A يعزز فعالية مضادات الغدد التناسلية للنوريثيستيرون". اكتا الغدد الصماء . 112 (2): 278– 83. دوى : 10.1530/acta.0.1120278 . بميد 3090814 . 
  106. ^ ليموس إي، إنريكيز جي، هيرنانديز أ، سانتيلان آر، بيريز بالاسيوس جي (فبراير 2009). "التحويل الحيوي للنوريثيستيرون، وهو ناهض لمستقبلات هرمون البروجسترون إلى منبهات لمستقبلات هرمون الاستروجين في الخلايا العظمية" . مجلة الغدد الصماء . 200 (2): 199– 206. دوى : 10.1677/JOE-08-0166 . بميد 19008332 . 
  107. ↑ سكارسي كيه كيه، دارين كيه إم، تشابيل سي إيه، نيتز إس إم، لامورد إم (نوفمبر 2016). "التفاعلات الدوائية، وفعالية وسلامة موانع الحمل الهرمونية لدى النساء المصابات بفيروس نقص المناعة البشرية" . سلامة الأدوية . 39 (11): 1053-1072 . doi : 10.1007/s40264-016-0452-7 . PMC 5048570. PMID 27562873 .  
  108. ^ ديجروت إل جي (2001). الغدد الصماء . شركة دبليو بي سوندرز ص. 2617. ردمك  978-0-7216-7843-6.
  109. 1 2 3 4 5 إلكس ج (2014). قاموس الأدوية: البيانات الكيميائية: البيانات الكيميائية، والهياكل، والمراجع . سبرينغر. ص 886–. ISBN  978-1-4757-2085-3أُرشف من الأصل في 10 يناير 2023. تم الاطلاع عليه في 5 أكتوبر 2016 .
  110. 1 2 3 4 5 مؤشر نومينوم 2000: دليل الأدوية الدولي . تايلور وفرانسيس. 2000. ص 749–. رقم ISBN  978-3-88763-075-1.
  111. ↑ تشواليسز ك، سوري إي، ستانكزيك إف زد (يونيو 2012). "الملف الهرموني لأسيتات نوريثيندرون: الأساس المنطقي للعلاج التعويضي باستخدام ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية لدى النساء المصابات ببطانة الرحم المهاجرة". علوم الإنجاب . 19 (6): 563-71 . doi : 10.1177/1933719112438061 . PMID 22457429. S2CID 2882899 .  
  112. ↑ شوب د، هاسلتين ف ب (2012). وسائل منع الحمل . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 112–. ISBN  978-1-4612-2730-4.
  113. ↑ رايان كيه جيه (1999). طب النساء وصحة المرأة لكيستنر . موسبي. ص 292. ISBN  978-0-323-00201-1.
  114. ↑ هامرشتاين ج (ديسمبر 1990). "الأدوية الأولية: ميزة أم عيب؟". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 163 (6 الجزء 2): 2198-2203 . doi : 10.1016/0002-9378(90)90561-K . PMID 2256526 . 
  115. ↑ إيدلمان إيه بي، شيرالا جي، ستانكزيك إف زد (أكتوبر 2010). "استقلاب وحركية الأدوية الستيرويدية المانعة للحمل لدى النساء البدينات: مراجعة". منع الحمل . 82 (4): 314-323 . doi : 10.1016/j.contraception.2010.04.016 . PMID 20851224 . 
  116. ↑ راينو جيه بي، أوجاسو تي (نوفمبر 1986). "تصميم واستخدام مضادات الهرمونات الجنسية". مجلة الكيمياء الحيوية للستيرويدات . 25 (5ب): 811-33 . doi : 10.1016/0022-4731(86)90313-4 . PMID 3543501. يُظهر النوريثيستيرون ومشتقاته (أسيتات النوريثيستيرون، ثنائي أسيتات الإيثينوديول، لينسترينول، نوريثينودريل، كوينجيستانول [أسيتات]) قدرة أندروجينية مماثلة . 
  117. 1 2 فرانك ب. كولتون، براءة اختراع أمريكية رقم 2,655,518 (1952 لشركة سيرل وشركاه).
  118. ↑ رينغولد إتش جيه، روزنكرانز جي، سوندهايمر إف (1956). "الستيرويدات. 88. 11-ميثيل-19-نورتستوستيرون و1-ميثيل-17α-إيثينيل-19-نورتستوستيرون". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 78 (11): 2477-79 . Bibcode : 1956JAChS..78.2477R . doi : 10.1021/ja01592a037 .
  119. ^ أوبرفاسر إتش، هيوسلر ك، كالفودا جي، مايستر سي، ويلاند بي، أنر جي، وآخرون . (1963). "19-Norsteroide II. Ein einfaches Herstellungsverfahren für 19-Norandrostan-Derivate. über Steroide, 193. Mitteilung". هلفتيكا شيميكا اكتا . 46 : 344– 52. دوى : 10.1002/hlca.19630460135 . 
  120. ^ أونكين د، هيوبلين د (يناير 1970). "[المنشطات الإيثينية]". يموت فارمازي . 25 (1): 3– 9. بميد 4914401 . 
  121. ↑ براءة اختراع أمريكية رقم 2,744,122
  122. ↑ براءة اختراع أمريكية رقم 2,774,777
  123. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ "أدوية إدارة الغذاء والدواء: منتجات دوائية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف من الأصل في ١٦ نوفمبر ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه في ٢٧ نوفمبر ٢٠١٦ .
  124. ↑ بولوف، في. إل. (2001). موسوعة تنظيم النسل . ABC-CLIO. ص 145 وما بعدها. ISBN  978-1-57607-181-6أُرشف من الأصل في 10 يناير 2023. تم الاطلاع عليه في 27 نوفمبر 2016 .
  125. ↑ موسكوفيتز إي إتش، جينينغز بي (1996). منع الحمل بالإكراه؟: التحديات الأخلاقية والسياسية لمنع الحمل طويل المفعول . مطبعة جامعة جورج تاون. ص 40 وما بعدها. ISBN  978-1-58901-807-5.
  126. ↑ نيشلاغ إي (نوفمبر 2010). "التجارب السريرية في وسائل منع الحمل الهرمونية للرجال" ( ملف PDF) . منع الحمل . 82 (5): 457-470 . doi : 10.1016/j.contraception.2010.03.020 . PMID 20933120. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 5 ديسمبر 2020. تم الاطلاع عليه في 28 ديسمبر 2018 . 
  127. ^ Nieschlag E، Behre HM، Nieschlag E، Behre HM، Nieschlag S (2012). Nieschlag E، Behre HM، Nieschlag S (eds.). "الدور الأساسي لهرمون التستوستيرون في وسائل منع الحمل الهرمونية لدى الذكور". التستوستيرون : 470-93 . دوي : 10.1017/CBO9781139003353.023 . رقم ISBN 978-1-139-00335-3.
  128. ↑ بيناجيانو جي، بريميرو إف إم (يونيو 1983). " موانع الحمل طويلة المفعول. الوضع الحالي". الأدوية . 25 (6): 570-609 . doi : 10.2165/00003495-198325060-00003 . PMID 6223801. S2CID 45898359 .  

للمزيد من القراءة

  • بروغدن، آر. إن.، سبيت، تي. إم.، أفيري، جي. إس. (1973). "موانع الحمل الفموية التي تحتوي على البروجستيرون فقط: تقرير أولي عن آلية عمل النورجيستريل والنوريثيستيرون واستخدامهما السريري". مجلة الأدوية . 6 (3): 169-181 . doi : 10.2165/00003495-197306030-00004 . PMID 4130566. S2CID 42295736 .  
  • "نوريثيستيرون وأسيتات نوريثيستيرون". دراسات الوكالة الدولية لأبحاث السرطان حول تقييم المخاطر المسببة للسرطان للمواد الكيميائية على البشر . 21 : 441-60 . ديسمبر 1979. PMID 120838 . 
  • ستانكزيك إف زد، روي إس (يوليو 1990). "استقلاب الليفونورجيستريل، والنوريثيندرون، والستيرويدات المانعة للحمل ذات الصلة التركيبية". منع الحمل . 42 (1): 67-96 . doi : 10.1016/0010-7824(90)90093-b . PMID 2143719 . 
  • وايزمان إل آر، ماكتافيش دي (مارس 1994). "إستراديول/نوريثيستيرون عبر الجلد: مراجعة لخصائصه الدوائية واستخدامه السريري لدى النساء بعد انقطاع الطمث". الأدوية والشيخوخة . 4 (3): 238-256 . doi : 10.2165/00002512-199404030-00006 . PMID 8199397. S2CID 68007924 .  
  • تايتل إتش إف، وكافريسن إم إي (1995). "نوريثيندرون - مراجعة للتطبيقات العلاجية". المجلة الدولية لدراسات الخصوبة وانقطاع الطمث . 40 (4): 207-223 . PMID 8520623 . 
  • ماير، دبليو إي، وهيرمان، جيه آر (أغسطس 2001). "علم الأدوية وعلم السموم لإيثينيل إستراديول ونوريثيندرون أسيتات في الحيوانات التجريبية". علم السموم التنظيمي وعلم الأدوية . 34 (1): 53-61 . doi : 10.1006/rtph.2001.1483 . PMID 11502156 . 
  • ريس بي جيه، ليمان إتش جيه، كريستيانسن سي (أكتوبر 2002). "أسيتات نوريثيستيرون مع الإستروجين: تأثيراته على الهيكل العظمي والأعضاء الأخرى. مراجعة". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 187 (4): 1101-1116 . doi : 10.1067/mob.2002.122852 . PMID 12389012 . 
  • درابر، ب. هـ.، موروني، س.، هوفمان، م.، سميت، ج.، بيكسينسكا، م.، هابغود، ج.، وآخرون  . (يوليو 2006). "ميدروكسي بروجستيرون طويل المفعول مقابل نوريثيستيرون أوينانثات كوسيلة منع حمل بروجستيرونية طويلة المفعول" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2012 (3) CD005214. doi : 10.1002/14651858.CD005214.pub2 . PMC 11491191. PMID 16856087 .  
  • كول إتش، ويغراتز آي (أغسطس 2007). "هل يمكن تحويل مشتقات 19-نورتستوستيرون إلى هرمونات عطرية في كبد البالغين؟ وهل لذلك آثار سريرية؟". مجلة سن اليأس . 10 (4): 344-353 . doi : 10.1080/13697130701380434 . PMID 17653961. S2CID 20759583 .  
  • كيسي سي إل، موراي سي إيه (2008). " تحديث العلاج الهرموني: تسليط الضوء على العلاج المركب بالإستراديول/نوريثيندرون أسيتات" . التدخلات السريرية في الشيخوخة . 3 (1): 9-16 . doi : 10.2147/cia.s1663 . PMC 2544373. PMID 18488874 .  
  • بولين، م. إي.، وكورتيس، ك. م. (أكتوبر 2009). "متى يمكن للمرأة استخدام حقن البروجستيرون فقط بشكل متكرر - أسيتات ميدروكسي بروجستيرون ديبوت أو إينانثات نوريثيستيرون؟". وسائل منع الحمل . 80 (4): 391-408 . doi : 10.1016/j.contraception.2009.03.023 . PMID 19751863 . 
  • تشواليسز ك، وسوري إي، وستانكزيك إف زد (يونيو 2012). "الملف الهرموني لأسيتات نوريثيندرون: الأساس المنطقي للعلاج التعويضي باستخدام ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية لدى النساء المصابات ببطانة الرحم المهاجرة". علوم الإنجاب . 19 (6): 563-71 . doi : 10.1177/1933719112438061 . PMID 22457429. S2CID 2882899 .