مرض هنتنغتون

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 9 صور
الموسوعة الحرة

مرض هنتنغتون ( HD )، المعروف أيضًا باسم رقص هنتنغتون ، هو مرض تنكسي عصبي مميت [ 7 ] ، وهو عادةً ما يكون وراثيًا . [ 8 ] يظهر عادةً على شكل ثلاثية من الأعراض النفسية والمعرفية والحركية المتفاقمة. [ 9 ] غالبًا ما تكون الأعراض المبكرة عبارة عن مشاكل طفيفة في المزاج أو القدرات العقلية/النفسية، والتي تسبق الأعراض الحركية لدى العديد من الأشخاص. [ 10 ] [ 1 ] تتبعها في النهاية الأعراض الجسدية الواضحة، بما في ذلك نقص عام في التنسيق وعدم ثبات المشية . [ 2 ] مع مرور الوقت، تتضرر منطقة العقد القاعدية في الدماغ تدريجيًا . [ 11 ]

يتميز هذا المرض بشكل أساسي باضطراب حركي مفرط مميز يُعرف باسم الرقص الكوري . [ 12 ] [ 13 ] يظهر الرقص الكوري عادةً على شكل حركات جسدية غير منسقة ولا إرادية، تشبه الرقص، وتزداد وضوحًا مع تقدم المرض. [ 1 ] تتدهور القدرات البدنية تدريجيًا حتى يصبح تنسيق الحركة صعبًا ويصبح الشخص غير قادر على الكلام. [ 1 ] [ 2 ] تتدهور القدرات العقلية عمومًا لتشمل الخرف والاكتئاب واللامبالاة والاندفاعية في بعض الأحيان. [ 10 ] [ 14 ] [ 3 ] تختلف الأعراض المحددة إلى حد ما بين الحالات. [ 1 ] يمكن أن تبدأ الأعراض في أي عمر، ولكنها عادةً ما تظهر لأول مرة في سن الأربعين تقريبًا. [ 14 ] [ 10 ] [ 3 ] [ 4 ] قد يتطور المرض في وقت أبكر في كل جيل لاحق . [ 1 ] تبدأ حوالي ثمانية بالمائة من الحالات قبل سن العشرين، وتُعرف باسم مرض هنتنغتون الشبابي ، والتي تظهر عادةً بأعراض بطء الحركة لمرض باركنسون بدلاً من أعراض الرقص الكوري. [ 3 ]

يُورث مرض هنتنغتون عادةً من أحد الوالدين المصابين ، والذي يحمل طفرة في جين هنتنغتين ( HTT )، المسؤول عن ترميز بروتين هنتنغتين . [ 4 ] مع ذلك، تُعزى نسبة تصل إلى 10% من الحالات إلى طفرة جديدة. [ 1 ] يؤدي تكرار ثلاثي النوكليوتيدات CAG (المعروف بتكرار ثلاثي النوكليوتيدات ) في الجين المسؤول عن ترميز بروتين هنتنغتين إلى بروتين طافر غير طبيعي (mHTT)، والذي يُلحق الضرر بخلايا الدماغ تدريجيًا عبر عدد من الآليات المحتملة. [ 8 ] [ 15 ] يُعد البروتين الطافر سائدًا ، لذا فإن وجود أحد الوالدين حاملًا للصفة يكفي لظهور المرض لدى أبنائه. يتم التشخيص عن طريق الاختبارات الجينية ، والتي يمكن إجراؤها في أي وقت، بغض النظر عن وجود الأعراض من عدمها. [ 5 ] تُثير هذه الحقيقة العديد من النقاشات الأخلاقية: السن الذي يُعتبر فيه الفرد ناضجًا بما يكفي لاختيار إجراء الاختبار؛ وما إذا كان للوالدين الحق في إجراء الاختبار لأطفالهم؛ وإدارة سرية نتائج الاختبار والإفصاح عنها. [ 2 ]

لا يوجد علاج معروف لمرض هنتنغتون، وتتطلب المراحل المتأخرة رعاية متواصلة. [ 2 ] يمكن للعلاجات تخفيف بعض الأعراض وربما تحسين جودة الحياة . [ 3 ] يُعد دواء تيترابينازين أفضل علاج مُثبت لمشاكل الحركة . [ 3 ] يصيب مرض هنتنغتون ما بين 4 إلى 15 شخصًا من كل 100,000 شخص من أصول أوروبية. [ 1 ] [ 3 ] وهو نادر بين الفنلنديين واليابانيين، بينما لا يُعرف معدل انتشاره في أفريقيا. [ 3 ] يصيب المرض الذكور والإناث على حد سواء. [ 3 ] تُقلل المضاعفات، مثل الالتهاب الرئوي وأمراض القلب والإصابات الجسدية الناتجة عن السقوط، من متوسط ​​العمر المتوقع؛ ويُعد الالتهاب الرئوي الاستنشاقي المميت السبب الرئيسي للوفاة لدى المصابين بهذا المرض. [ 16 ] [ 14 ] [ 3 ] يُعد الانتحار سببًا للوفاة في حوالي 9% من الحالات. [ 3 ] تحدث الوفاة عادةً بعد 15-20 عامًا من اكتشاف المرض لأول مرة. [ 4 ]

أول وصف معروف للمرض كان عام 1841 على يد الطبيب الأمريكي تشارلز أوسكار ووترز. [ 17 ] وتم وصف الحالة بمزيد من التفصيل عام 1872 على يد الطبيب الأمريكي جورج هنتنغتون . [ 17 ] واكتُشف الأساس الجيني للمرض عام 1993 بفضل جهد تعاوني دولي بقيادة مؤسسة الأمراض الوراثية . [ 18 ] [ 19 ] وبدأت منظمات البحث والدعم بالتشكل في أواخر الستينيات لزيادة الوعي العام، وتقديم الدعم للمصابين وعائلاتهم، وتعزيز البحث العلمي. [ 19 ] [ 20 ] وتشمل توجهات البحث تحديد الآلية الدقيقة للمرض، وتحسين النماذج الحيوانية للمساعدة في البحث، واختبار الأدوية وطرق إيصالها لعلاج الأعراض أو إبطاء تطور المرض، ودراسة إجراءات مثل العلاج بالخلايا الجذعية بهدف استبدال الخلايا العصبية التالفة أو المفقودة. [ 18 ]

العلامات والأعراض

تظهر علامات وأعراض مرض هنتنغتون عادةً بين سن الثلاثين والخمسين، ولكنها قد تبدأ في أي عمر [ 4 ] وتظهر على شكل ثلاثية من الأعراض الحركية والمعرفية والنفسية. [ 21 ] يُعرف المرض عند ظهوره في مرحلة مبكرة باسم مرض هنتنغتون الشبابي. [ 22 ] في 50% من الحالات، تظهر الأعراض النفسية أولاً. [ 21 ] وقد تسبق هذه الأعراض الحركية بسنوات عديدة. [ 23 ] [ 24 ] غالبًا ما يُوصف تطور المرض بمراحل مبكرة ومتوسطة ومتأخرة، مع وجود مرحلة بادرية مبكرة . [ 2 ] في المراحل المبكرة، تحدث تغيرات طفيفة في الشخصية، ومشاكل في الإدراك والمهارات البدنية، وسرعة الانفعال وتقلبات المزاج، وكلها قد تمر دون ملاحظة. [ 25 ] [ 26 ] يُظهر جميع المصابين بمرض هنتنغتون تقريبًا أعراضًا جسدية متشابهة في نهاية المطاف، ولكن بداية الأعراض المعرفية والسلوكية وتطورها ومدى انتشارها تختلف اختلافًا كبيرًا بين الأفراد. [ 27 ] [ 28 ]

تتمثل أبرز الأعراض الجسدية الأولية في حركات لا إرادية متشنجة وعشوائية وغير قابلة للسيطرة تُعرف باسم الرقص الكوري . [ 12 ] لا يدرك الكثير من الأشخاص حركاتهم اللاإرادية، أو أنها تعيق حركتهم. [ 1 ] قد يظهر الرقص الكوري في البداية على شكل قلق عام، أو حركات صغيرة غير مقصودة أو غير مكتملة، أو نقص في التنسيق، أو بطء في حركات العين السريعة . [ 29 ] عادةً ما تسبق هذه الاضطرابات الحركية الطفيفة علامات أكثر وضوحًا لاختلال الوظائف الحركية بثلاث سنوات على الأقل. [ 30 ] يظهر بوضوح أعراض مثل التصلب، أو الحركات التشنجية، أو الوضعيات غير الطبيعية مع تقدم المرض. [ 29 ] هذه علامات على تأثر الجهاز المسؤول عن الحركة في الدماغ. [ 31 ] تتدهور الوظائف النفسية الحركية بشكل متزايد، بحيث يتأثر أي فعل يتطلب التحكم في العضلات. عندما يتأثر التحكم في العضلات، كما هو الحال مع التصلب أو تقلصات العضلات، يُعرف ذلك باسم خلل التوتر العضلي . خلل التوتر العضلي هو اضطراب حركي عصبي مفرط ينتج عنه حركات التواء أو تكرارية قد تشبه الرعاش. تشمل العواقب الشائعة عدم الاستقرار الجسدي، وتعبيرات وجه غير طبيعية، وصعوبات في المضغ والبلع والكلام . [ 29 ] كما تُعد اضطرابات النوم [ 32 ] وفقدان الوزن من الأعراض المصاحبة، وقد تؤدي صعوبة تناول الطعام إلى فقدان الوزن وسوء التغذية. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] يتطور خلل التوتر العضلي الشبابي عمومًا بوتيرة أسرع مع تدهور معرفي أكبر، وتظهر الرقصات لفترة وجيزة، إن وُجدت. يُعد نمط ويستفال، الذي يتميز ببطء الحركة والتصلب والرعاش، أكثر شيوعًا في خلل التوتر العضلي الشبابي، وكذلك النوبات . [ 29 ] [ 33 ]

تتدهور القدرات المعرفية تدريجيًا، وتميل عمومًا إلى التدهور وصولًا إلى الخرف . [ 3 ] وتتأثر بشكل خاص الوظائف التنفيذية ، والتي تشمل التخطيط، والمرونة المعرفية، والتفكير المجرد ، واكتساب القواعد، والشروع في الأفعال المناسبة، وكبح الأفعال غير المناسبة. وتشمل أوجه القصور المعرفي المختلفة صعوبة التركيز على المهام، ونقص المرونة، وضعف الاندفاع، ونقص الوعي بالسلوكيات والقدرات الشخصية، وصعوبة تعلم المعلومات الجديدة أو معالجتها. ومع تقدم المرض، تميل اضطرابات الذاكرة إلى الظهور. وتتراوح أوجه القصور المبلغ عنها من قصور في الذاكرة قصيرة المدى إلى صعوبات في الذاكرة طويلة المدى ، بما في ذلك قصور في الذاكرة العرضية (ذاكرة الحياة)، والذاكرة الإجرائية (ذاكرة كيفية أداء نشاط ما)، والذاكرة العاملة . [ 31 ]

تشمل العلامات العصبية والنفسية المبلغ عنها القلق والاكتئاب وانخفاض التعبير عن المشاعر والأنانية والعدوانية والسلوك القهري والهلوسة والأوهام . [ 36 ] قد تشمل الاضطرابات النفسية الشائعة الأخرى اضطراب الوسواس القهري والهوس والأرق والاضطراب ثنائي القطب . كما لوحظت صعوبات في التعرف على التعبيرات السلبية للآخرين. [31] يتباين انتشار هذه الأعراض بشكل كبير بين الدراسات ، حيث تتراوح المعدلات المقدرة لانتشار الاضطرابات النفسية مدى الحياة بين 33 و76%. [ 36 ] بالنسبة للعديد من المصابين بالمرض وعائلاتهم، تُعد هذه الأعراض من أكثر جوانب المرض إيلامًا، وغالبًا ما تؤثر على الأداء اليومي وتُشكل سببًا لإيداعهم في مؤسسات الرعاية . [ 36 ] تؤدي التغيرات السلوكية المبكرة في داء هنتنغتون إلى زيادة خطر الانتحار. [ 12 ] غالبًا ما يكون لدى الأفراد وعي منخفض بالرقص الكوري والاضطرابات المعرفية والعاطفية. [ 37 ]

علم الوراثة

مرض هنتنغتون هو اضطراب ناتج عن تكرار ثلاثي النوكليوتيدات في الإكسون الأول من جين هنتنغتين ( HTT )، الذي يُشفّر بروتين هنتنغتين (HTT). [ 29 ] يُشار إلى HTT أيضًا باسم جين HD أو، تاريخيًا، IT15 ( النسخة المثيرة للاهتمام 15). يقع هذا الجين على الذراع القصير للكروموسوم 4 [ 29 ] عند الموضع 4p16.3. تتكون منطقة التكرار الثلاثي النوكليوتيدات في HTT بشكل أساسي من CAG، الذي يُشفّر الحمض الأميني غلوتامين ؛ وبالتالي، يحتوي البروتين الناتج على سلسلة متعددة الغلوتامين (سلسلة polyQ). [ 38 ] يختلف طول عدد التكرارات بين الأفراد، وقد يتغير طولها بين الأجيال. عندما يتجاوز طول هذا الجزء المُكرر عتبة معينة، ينتج بروتين هنتنغتين طافر (mHTT). بدوره، يُظهر mHTT سميةً في بعض الحالات، مما يؤثر سلبًا على وظائف الخلايا ويؤدي إلى المرض. طفرة مرض هنتنغتون وراثية سائدة وذات نفاذية شبه كاملة ؛ إذ يكفي وجود أليل واحد طافر من جين HTT من أي من الأبوين لإحداث المرض. [ 29 ] ولأن معدل الطفرة أعلى في الحيوانات المنوية، فإن الذكور أكثر عرضة لنقل أليلات HTT المتوسعة إلى ذريتهم. [ 39 ]

(أعلى) عدد تكرارات CAG النموذجي في جين HTT وبروتين HTT الطبيعي الناتج، مقارنةً بـ (أسفل) عدد تكرارات CAG المسببة للمرض والتي تؤدي إلى توسع سلسلة البولي جلوتامين في بروتين HTT الطافر
تصنيف تكرارات النيوكليوتيدات الثلاثية، والحالة المرضية الناتجة، اعتمادًا على عدد تكرارات CAG [ 29 ]
عدد التكراراتتصنيفالحالة المرضيةخطر على النسل
أقل من 27طبيعيلن يتأثرلا أحد
27–35متوسطلن يتأثرمرتفع، لكن أقل من 50%
36-39اختراق مخفّضقد يتأثر أو لا يتأثر50%
40+اختراق كاملسيتأثر50%

عادةً، يمتلك الأشخاص أقل من 36 تكرارًا في منطقة البولي كيو، مما يؤدي إلى الإنتاج الطبيعي لبروتين الهنتنغتين وتمركزه في السيتوبلازم . [ 29 ] مع ذلك، يؤدي وجود 36 تكرارًا أو أكثر إلى إنتاج بروتين هنتنغتين طافر (mHTT)، [ 29 ] والذي يُسبب تنكس الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة . تختلف مناطق الدماغ في كمية هذه الخلايا العصبية ومدى اعتمادها عليها، وتتأثر تبعًا لذلك. [ 29 ] بشكل عام، يرتبط عدد تكرارات CAG بمدى تأثر هذه العملية، ويُفسر حوالي 60% من التباين في عمر ظهور الأعراض. ​​يُعزى التباين المتبقي إلى البيئة وجينات أخرى تُعدل آلية مرض هنتنغتون. [ 29 ] يؤدي وجود ما بين 36 و39 تكرارًا إلى شكل من المرض ذي نفاذية منخفضة، مع ظهور متأخر للأعراض وتطور أبطأ. في بعض الحالات، قد يكون الظهور متأخرًا جدًا لدرجة عدم ملاحظة الأعراض أبدًا. [ 29 ] في حالات وجود عدد كبير جدًا من التكرارات (أكثر من 60)، قد يبدأ مرض هنتنغتون قبل سن العشرين، ويُعرف حينها بمرض هنتنغتون اليفعي. عادةً ما يكون مرض هنتنغتون اليفعي من النوع الويستفالي الذي يتميز ببطء الحركة، والتصلب، والرعاش. ويمثل هذا النوع حوالي 7% من حاملي جين مرض هنتنغتون. [ 40 ] [ 41 ]

الميراث

رسم تخطيطي يوضح أبًا يحمل الجين وأمًا غير مصابة، مما يؤدي إلى إصابة بعض أبنائهما؛ كما يظهر المصابون مع بعض أبنائهم المصابين؛ أما غير المصابين فلا ينجبون أي أبناء مصابين.
يُورث مرض هنتنغتون بصفة سائدة متنحية . تبلغ احتمالية وراثة كل فرد من النسل للجين المصاب 50%. ولا يرتبط المرض بالجنس، ولا ينتقل عبر الأجيال.

يُورث مرض هنتنغتون بصفة سائدة متنحية ، ما يعني أن الشخص المصاب يرث عادةً نسخة واحدة من الجين مع تكرار ثلاثي النوكليوتيدات المتوسع ( الأليل الطافر ) من أحد الوالدين المصابين. [ 29 ] ونظرًا لارتفاع نفاذية الطفرة، فإن حاملي النسخة الطافرة من الجين سيصابون بالمرض. في هذا النمط الوراثي، يكون لكل نسل الشخص المصاب احتمال بنسبة 50% لوراثة الأليل الطافر والإصابة بالمرض (انظر الشكل). هذا الاحتمال مستقل عن الجنس لأن جين الهنتنغتين لا يقع على الكروموسومات X أو Y. [ 42 ] [ 43 ]

تكون تكرارات ثلاثية النوكليوتيدات CAG التي يزيد عددها عن 28 غير مستقرة أثناء التضاعف ، ويزداد هذا عدم الاستقرار مع ازدياد عدد التكرارات. [ 29 ] يؤدي هذا عادةً إلى توسعات جديدة مع مرور الأجيال ( طفرات ديناميكية ) بدلاً من إنتاج نسخة طبق الأصل من تكرار ثلاثي النوكليوتيدات. [ 29 ] يتسبب هذا في تغير عدد التكرارات في الأجيال المتعاقبة، بحيث قد ينقل أحد الوالدين غير المصابين، والذي لديه عدد "متوسط" من التكرارات (28-35)، أو "نفاذية منخفضة" (36-40)، نسخة من الجين مع زيادة في عدد التكرارات تُنتج مرض هنتنغتون ذي نفاذية كاملة. [ 29 ] يُعرف ظهور المرض في سن مبكرة وزيادة شدته في الأجيال المتعاقبة نتيجةً لزيادة عدد التكرارات باسم التوقع الوراثي . [ 1 ] يكون عدم الاستقرار أكبر في تكوين الحيوانات المنوية منه في تكوين البويضات . [ 29 ] عادةً ما تكون الأليلات الموروثة من الأم ذات طول تكرار متقارب، بينما الأليلات الموروثة من الأب لديها فرصة أكبر لزيادة طولها. [ 29 ] [ 44 ] نادرًا ما يكون مرض هنتنغتون ناتجًا عن طفرة جديدة ، حيث لا يمتلك أي من الوالدين أكثر من 36 تكرارًا لـ CAG. [ 45 ]

في الحالات النادرة التي يحمل فيها كلا الوالدين نسخة متضخمة من جين مرض هنتنغتون، يرتفع خطر الإصابة إلى 75%، وعندما يحمل أحد الوالدين نسختين متضخمتين، يصبح الخطر 100%. ويُعدّ الأفراد المصابون بكلا الجينين نادرين. لفترة من الزمن، كان يُعتقد أن مرض هنتنغتون هو المرض الوحيد الذي لا يؤثر فيه وجود جين ثانٍ متحور على الأعراض أو تطور المرض، [ 46 ] ولكن تبيّن لاحقًا أنه قد يؤثر على النمط الظاهري وسرعة تطور المرض. [ 29 ] [ 47 ]

الآليات

يتفاعل بروتين هنتنغتين (HTT) مع أكثر من 100 بروتين آخر، ويبدو أن له وظائف متعددة. [ 48 ] لم يُفهم سلوك البروتين المتحور (mHTT) فهمًا كاملًا، ولكنه سام لأنواع معينة من الخلايا، وخاصة خلايا الدماغ . يظهر الضرر المبكر بوضوح في العقد القاعدية تحت القشرية ، وتحديدًا في الجسم المخطط ، ولكن مع تقدم المرض، تتأثر مناطق أخرى من الدماغ، بما في ذلك مناطق من القشرة المخية . تُعزى الأعراض المبكرة إلى وظائف الجسم المخطط واتصالاته القشرية، وتحديدًا التحكم في الحركة والمزاج والوظائف الإدراكية العليا. [ 29 ] كما يبدو أن مثيلة الحمض النووي تتغير في مرض هنتنغتون. [ 49 ]

في عام 2025، نشر علماء من جامعة هارفارد ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا دراسةً تبحث في الآلية الكامنة وراء ظهور الأعراض. ​​ووجدوا أن طول تسلسل النيوكليوتيدات الثلاثية المتكررة يزداد مع التقدم في العمر نتيجة تراكم الأخطاء في عمليات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي بعد النسخ ، وأن هذا يصبح سامًا بمجرد أن يتجاوز عدد تكرارات التسلسل 150 تكرارًا. [ 50 ]

وظيفة هنتنغتين

يُعبَّر عن بروتين HTT في جميع الخلايا، مع أعلى تركيزاته في الدماغ والخصيتين ، وكميات معتدلة في الكبد والقلب والرئتين . ورغم أن نطاق وظائفه الكامل لم يُفهم بعد، إلا أن HTT يتفاعل مع البروتينات المشاركة في النسخ ، وإشارات الخلية ، والنقل داخل الخلايا . [ 51 ] وقد أظهرت الدراسات التي أُجريت على حيوانات مُعدَّلة وراثيًا أن HTT الطبيعي ضروري لنمو الجنين، إذ أن غياب الجين تمامًا يؤدي إلى موت الجنين. [ 52 ] كما يلعب HTT دورًا وقائيًا في الخلايا العصبية الناضجة: فهو يُنظِّم إنتاج عامل التغذية العصبية المُشتق من الدماغ ، ويدعم النقل الحويصلي المشبكي والنقل المشبكي ، ويتحكم في نسخ الجينات العصبية، ويمنع موت الخلايا المبرمج عن طريق تثبيط الإنزيمات المُسبِّبة للاستماتة مثل الكاسبيز . [ 52 ] على النقيض من هذه الأدوار الوقائية، يتداخل الشكل الطافر من البروتين (mHTT) مع نظام اليوبيكويتين-بروتيازوم ، مما يعزز تنشيط الكاسبيز، ويساهم في التنكس العصبي. يمكن أن يؤدي رفع مستوى التعبير عن HTT إلى تعزيز بقاء خلايا الدماغ وتخفيف آثار mHTT، بينما قد يؤدي خفضه إلى تفاقم هذه الآثار. [ 52 ] وبناءً على ذلك، يُعتقد أن المرض لا ينتج عن عدم كفاية التعبير عن HTT، بل عن اكتساب mHTT لوظيفة سامة في الجسم. [ 29 ] يُعبر عن البروتين الطافر في جميع أنحاء الجسم ويرتبط بتشوهات في الأنسجة الطرفية خارج الدماغ، والتي قد تشمل ضمور العضلات ، وفشل القلب ، وضعف تحمل الجلوكوز ، وفقدان الوزن ، وهشاشة العظام ، وضمور الخصيتين . [ 53 ]

التغيرات الخلوية

صورة مقربة لعصبون ذي لب مركزي كبير تتفرع منه عدة زوائد، بعضها يتفرع مرة أخرى، ويحتوي لب العصبون على بقعة برتقالية اللون تبلغ حوالي ربع قطره.
صورة مجهرية لعصبون يحتوي على جسم داخلي (مصبوغ باللون البرتقالي) ناتج عن مرض هنتنغتون، عرض الصورة 250 ميكرومتر 

قد يتجلى التأثير السام لبروتين mHTT ويُسبب اعتلال هنتنغتون من خلال تغييرات خلوية متعددة. [ 54 ] [ 55 ] في شكله المتحور (المتوسع متعدد الغلوتامين)، يكون البروتين أكثر عرضة للانقسام، مما يُنتج شظايا أقصر تحتوي على توسع متعدد الغلوتامين. [ 54 ] تميل هذه الشظايا البروتينية إلى الخضوع للطي الخاطئ والتجمع، مما يُنتج تجمعات ليفية ترتبط فيها خيوط بيتا متعددة الغلوتامين غير الأصلية من بروتينات متعددة معًا بروابط هيدروجينية. [ 15 ] تشترك هذه التجمعات في نفس البنية الأساسية للأميلويد بيتا المتقاطع التي تُرى في أمراض ترسب البروتين الأخرى . [ 56 ] بمرور الوقت، تتراكم التجمعات لتُشكل أجسامًا مُضمنة داخل الخلايا، مما يُؤثر في النهاية على الوظيفة العصبية. [ 15 ] [ 54 ] وُجدت الأجسام المُضمنة في كل من نواة الخلية وسيتوبلازمها . [ 54 ] تُعدّ الأجسام المُتضمنة في خلايا الدماغ من أوائل التغيرات المرضية، وقد وجدت بعض التجارب أنها قد تكون سامة للخلايا، بينما أظهرت تجارب أخرى أنها قد تتشكل كجزء من آلية دفاع الجسم وتساعد في حماية الخلايا. [ 54 ]

تم تحديد عدة مسارات قد يتسبب من خلالها بروتين mHTT في موت الخلايا. تشمل هذه المسارات تأثيرات على البروتينات المرافقة ، التي تساعد في طي البروتينات وإزالة البروتينات المطوية بشكل خاطئ؛ والتفاعلات مع الكاسبازات ، التي تلعب دورًا في عملية إزالة الخلايا ؛ والتأثيرات السامة للجلوتامين على الخلايا العصبية ؛ واختلال إنتاج الطاقة داخل الخلايا؛ والتأثيرات على التعبير الجيني. [ 15 ] [ 57 ]

وُجد أن بروتين الهنتنغتين الطافر يلعب دورًا رئيسيًا في خلل وظائف الميتوكوندريا . [ 51 ] ويمكن أن يؤدي ضعف نقل الإلكترون في الميتوكوندريا إلى ارتفاع مستويات الإجهاد التأكسدي وإطلاق أنواع الأكسجين التفاعلية . [ 58 ]

من المعروف أن الجلوتامين سام للخلايا العصبية عند وجوده بكميات كبيرة، مما قد يُسبب تلفًا للعديد من التراكيب الخلوية. لا يُلاحظ وجود فائض من الجلوتامين في مرض هنتنغتون، ولكن تفاعلات بروتين هنتنغتين المُعدَّل مع العديد من البروتينات في الخلايا العصبية تؤدي إلى زيادة قابليتها للتأثر بالجلوتامين. ويُعتقد أن هذه الزيادة في القابلية للتأثر تُؤدي إلى تأثيرات سامة للخلايا العصبية حتى مع المستويات الطبيعية للجلوتامين. [ 15 ]

يُساهم التوسع الجسدي لتكرارات CAG في تطور المرض. على مدى عقود، يشهد جين HTT توسعًا في تكرارات CAG ليصل إلى حوالي 80 نسخة: يتسبب موقع 35+ CAG في حدوث أخطاء انزلاق إضافية تُؤدي إلى توسع التكرار. ثم تتسارع العملية، لتصل إلى 150 نسخة في غضون سنوات. لا يوجد تأثير سام ملحوظ على الخلية حتى الوصول إلى 150 نسخة، وعندها يُصاب عدد كبير من الجينات باضطراب تدريجي في التنظيم. على مدى أشهر، تفقد الخلية العصبية الشوكية المتوسطة هويتها ببطء حتى يتم تنشيط مسارات موت الخلية. [ 59 ]

التغيرات العيانية

رسم تخطيطي لمنظر جانبي للدماغ وجزء من الحبل الشوكي، الجزء الأمامي من الدماغ إلى اليسار، وفي المنتصف كتلتان حمراء وزرقاء، تتداخل الكتلة الحمراء بشكل كبير مع الكتلة الزرقاء ولها ذراع يبدأ من أقصى يسارها ويشكل حلزونًا يتناقص تدريجيًا وينتهي بعقدة أسفل الكتلة الرئيسية مباشرة
إن منطقة الدماغ الأكثر تضرراً في المراحل المبكرة من مرض هنتنغتون هي الجسم المخطط الظهري المكون من النواة المذنبة والبطامة .

في البداية، يكون الضرر الذي يلحق بالدماغ موضعيًا، حيث يتأثر الجسم المخطط الظهري في العقد القاعدية تحت القشرية بشكل أساسي، يليه لاحقًا تضرر القشرة الدماغية في جميع المناطق. [ 60 ] [ 61 ] تشمل المناطق الأخرى المتأثرة من العقد القاعدية المادة السوداء ؛ ويشمل تضرر القشرة الدماغية الطبقات القشرية 3 و5 و6 ؛ كما يتضح أيضًا تضرر الحصين ، وخلايا بوركنجي في المخيخ ، والنوى الحدبية الجانبية في منطقة ما تحت المهاد، وأجزاء من المهاد . [ 29 ] تتأثر هذه المناطق وفقًا لبنيتها وأنواع الخلايا العصبية التي تحتويها، حيث يقل حجمها مع فقدان الخلايا. [ 29 ] تُعد الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة في الجسم المخطط الأكثر عرضة للتلف، لا سيما تلك التي لها إسقاطات نحو الكرة الشاحبة الخارجية ، بينما تكون الخلايا العصبية البينية والخلايا الشوكية التي تُسقط نحو الكرة الشاحبة الداخلية أقل تأثرًا. [ 29 ] [ 62 ] كما يتسبب مرض هنتنغتون في زيادة غير طبيعية في الخلايا النجمية وتنشيط الخلايا المناعية في الدماغ، وهي الخلايا الدبقية الصغيرة . [ 63 ]

تؤدي العقد القاعدية دورًا محوريًا في التحكم بالحركة والسلوك. لم تُفهم وظائفها فهمًا كاملًا، لكن تشير النظريات إلى أنها جزء من النظام التنفيذي المعرفي [ 31 ] والدائرة الحركية [ 64 ] . تُثبّط العقد القاعدية عادةً عددًا كبيرًا من الدوائر التي تُولّد حركات مُحددة. لبدء حركة مُعينة، تُرسل القشرة الدماغية إشارة إلى العقد القاعدية تُؤدي إلى تحرير التثبيط. يُمكن أن يُؤدي تلف العقد القاعدية إلى تحرير أو إعادة تفعيل التثبيط بشكل عشوائي وغير مُتحكم فيه، مما ينتج عنه بداية غير مُتقنة للحركة أو بدء حركات لا إرادية أو توقف الحركة قبل أو بعد اكتمالها المُخطط له. يُؤدي التلف المُتراكم في هذه المنطقة إلى الحركات العشوائية المميزة المُرتبطة بمرض هنتنغتون، والمعروفة باسم الرقص الكوري، وهو نوع من خلل الحركة . [ 64 ] نظرًا لعدم قدرة العقد القاعدية على كبح الحركات، يعاني الأفراد المصابون بها حتمًا من انخفاض في القدرة على إنتاج الكلام وبلع الطعام والسوائل (عسر البلع). [ 65 ]

خلل في تنظيم النسخ

يُعدّ بروتين ربط CREB (CBP)، وهو مُنظِّم مُشارك للنسخ، ضروريًا لوظيفة الخلية، إذ يعمل كمُنشِّط مُشارك في عدد كبير من المُحفِّزات، مُنشِّطًا نسخ الجينات الخاصة بمسارات البقاء. [ 57 ] يحتوي CBP على نطاق أسيتيل ترانسفيراز يرتبط به بروتين هنتنغتون (HTT) عبر نطاقه المُحتوي على متعدد الغلوتامين. [ 66 ] كما وُجد أن أدمغة من خضعوا للتشريح بعد الوفاة لمرضى هنتنغتون تحتوي على كميات مُنخفضة للغاية من CBP. [ 67 ] بالإضافة إلى ذلك، عند فرط التعبير عن CBP، يقلّ الموت الناجم عن متعدد الغلوتامين، مما يُؤكد دور CBP المهم في مرض هنتنغتون والخلايا العصبية بشكل عام. [ 57 ]

تشخبص

يمكن تشخيص بداية مرض هنتنغتون بعد ظهور أعراض جسدية خاصة بالمرض. [ 29 ] يمكن استخدام الاختبارات الجينية لتأكيد التشخيص الجسدي في حال عدم وجود تاريخ عائلي للمرض. حتى قبل ظهور الأعراض، يمكن للاختبارات الجينية تأكيد ما إذا كان الفرد أو الجنين يحمل نسخة موسعة من تكرار ثلاثي النوكليوتيدات (CAG) في جين HTT المسبب للمرض. تتوفر الاستشارات الوراثية لتقديم النصح والإرشاد طوال فترة إجراء الاختبار، ولتوضيح آثار التشخيص المؤكد. تشمل هذه الآثار تأثيره على الحالة النفسية للفرد، ومساره المهني، وقرارات تنظيم الأسرة، والأقارب، والعلاقات. في عام 2007، أظهرت إحدى الدراسات أنه على الرغم من توفر الاختبارات قبل ظهور الأعراض، فإن 5% فقط من المعرضين لخطر وراثة مرض هنتنغتون يختارون الخضوع لها. [ 29 ]

سريري

مقطع عرضي للدماغ يظهر أنسجة متموجة مع وجود فجوات بينها، وفجوتان كبيرتان متباعدتان بالتساوي حول المركز.
مقطع تاجي من فحص الرنين المغناطيسي للدماغ لمريض مصاب بداء هيرشسبرونغ، يظهر ضمور رؤوس النوى المذنبة ، وتضخم القرون الأمامية للبطينين الجانبيين (استسقاء الرأس من الفراغ )، وضمور القشرة الدماغية المعمم [ 68 ].

يمكن للفحص البدني ، الذي يُجرى أحيانًا بالتزامن مع الفحص النفسي ، تحديد ما إذا كانت أعراض المرض قد بدأت. [ 29 ] غالبًا ما تكون الحركات اللاإرادية المفرطة لأي جزء من الجسم سببًا لطلب الاستشارة الطبية. إذا كانت هذه الحركات مفاجئة وعشوائية التوقيت والتوزيع، فإنها تشير إلى تشخيص مرض هنتنغتون. نادرًا ما تكون الأعراض المعرفية أو السلوكية هي الأعراض الأولى التي يتم تشخيصها؛ وعادةً ما يتم التعرف عليها بعد فوات الأوان أو عند تطورها. يمكن قياس مدى تقدم المرض باستخدام مقياس التقييم الموحد لمرض هنتنغتون، والذي يوفر نظام تقييم شامل يعتمد على التقييمات الحركية والسلوكية والمعرفية والوظيفية. [ 69 ] [ 70 ] يمكن أن تُظهر فحوصات التصوير الطبي ، مثل التصوير المقطعي المحوسب أو التصوير بالرنين المغناطيسي ، ضمور النواة المذنبة في المراحل المبكرة من المرض، كما هو موضح في الرسم التوضيحي على اليمين، ولكن هذه التغيرات لا تُعد، بحد ذاتها، تشخيصًا لمرض هنتنغتون. يمكن ملاحظة ضمور الدماغ في المراحل المتقدمة من المرض. يمكن لتقنيات التصوير العصبي الوظيفي ، مثل التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (fMRI) والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET)، أن تُظهر تغيرات في نشاط الدماغ قبل ظهور الأعراض الجسدية، لكنها أدوات تجريبية ولا تُستخدم سريريًا. [ 29 ]

الاختبارات الجينية التنبؤية

نظرًا لأن مرض هنتنغتون يتبع نمط وراثي سائد، فإن هناك دافعًا قويًا للأفراد المعرضين لخطر الإصابة به لإجراء التشخيص. يتكون الاختبار الجيني لمرض هنتنغتون من فحص دم، يحسب عدد تكرارات CAG في كل أليل من أليلات HTT . [ 71 ] وتُحدد القيم الحدية كما يلي:

  • عند وجود 40 تكرارًا أو أكثر لتسلسل CAG، يُصبح الأليل ذو النفاذية الكاملة (FPA) موجودًا. [ 72 ] يُشير مصطلح " الاختبار الإيجابي " أو "النتيجة الإيجابية" عمومًا إلى هذه الحالة. لا تُعتبر النتيجة الإيجابية تشخيصًا، إذ يُمكن الحصول عليها قبل عقود من ظهور الأعراض. ​​مع ذلك، يعني الاختبار السلبي أن الشخص لا يحمل النسخة المُوسّعة من الجين ولن يُصاب بمرض هنتنغتون. [ 29 ] يُحدد الاختبار للشخص الذي كانت لديه في الأصل فرصة 50% لوراثة المرض ما إذا كان خطر إصابته قد ارتفع إلى 100% أو تم استبعاده تمامًا. سيُصاب الأشخاص الذين تكون نتيجة اختبارهم إيجابية للمرض بمرض هنتنغتون في مرحلة ما من حياتهم، شريطة أن يعيشوا لفترة كافية لظهور الأعراض. ​​[ 29 ]
  • عند وجود 36 إلى 39 تكرارًا، قد يتسبب الأليل ذو النفاذية المنخفضة أو غير الكاملة (RPA) في ظهور الأعراض، عادةً في مراحل لاحقة من حياة البالغين. [ 72 ] يبلغ الحد الأقصى لخطر ظهور الأعراض لدى الشخص المصاب بأليل RPA 60% عند بلوغه سن 65 عامًا، و70% عند بلوغه سن 75 عامًا. [ 72 ]
  • عند تكرار 27 إلى 35 مرة، لا يرتبط الأليل المتوسط ​​(IA)، أو الأليل الطبيعي الكبير، بمرض مصحوب بأعراض لدى الفرد الذي تم اختباره، ولكنه قد يتوسع مع استمرار الوراثة ليسبب أعراضًا لدى النسل. [ 72 ]
  • في حالة وجود 26 تكرارًا أو أقل، لا ترتبط النتيجة بمرض هنتنغتون. [ 72 ]

يُعدّ إجراء الفحص قبل ظهور الأعراض حدثًا مفصليًا في حياة المريض وقرارًا شخصيًا للغاية. [ 29 ] والسبب الرئيسي لاختيار فحص مرض هنتنغتون هو المساعدة في اتخاذ القرارات المهنية والعائلية. [ 29 ] يتوفر الفحص التنبؤي لمرض هنتنغتون عبر تحليل الارتباط (الذي يتطلب فحص العديد من أفراد العائلة) منذ عام 1986، وعبر تحليل الطفرات المباشر منذ عام 1993. [ 73 ] في ذلك الوقت، أشارت الدراسات الاستقصائية إلى أن 50-70% من الأفراد المعرضين للخطر كانوا مهتمين بإجراء الفحص، ولكن منذ توفير الفحص التنبؤي، انخفض عدد الذين يختارون إجراءه بشكل ملحوظ. [ 74 ] أكثر من 95% من الأفراد المعرضين لخطر وراثة مرض هنتنغتون لا يُجرون الفحص، ويعود ذلك في الغالب إلى عدم وجود علاج له. [ 29 ] وتتمثل إحدى المشكلات الرئيسية في القلق الذي ينتاب الفرد لعدم معرفته ما إذا كان سيُصاب بمرض هنتنغتون في نهاية المطاف، مقارنةً بتأثير النتيجة الإيجابية. [ 29 ] بغض النظر عن النتيجة، تنخفض مستويات التوتر بعد عامين من إجراء الاختبار، لكن يزداد خطر الانتحار بعد نتيجة إيجابية. [ 29 ] قد يشعر الأفراد الذين تبين أنهم لم يرثوا المرض بذنب الناجين تجاه أفراد أسرهم المصابين. [ 29 ] تشمل العوامل الأخرى التي تؤخذ في الاعتبار عند التفكير في إجراء الاختبار احتمال التمييز وتداعيات النتيجة الإيجابية، والتي تعني عادةً أن أحد الوالدين يحمل الجين المصاب وأن أشقاء الفرد سيكونون عرضة لخطر وراثته. [ 29 ] في إحدى الدراسات، وُجد تمييز جيني لدى 46% من الأفراد المعرضين لخطر الإصابة بمرض هنتنغتون. وقد حدث بمعدلات أعلى في العلاقات الشخصية مقارنةً بالتأمين الصحي أو علاقات العمل. [ 75 ] يمكن أن توفر الاستشارة الوراثية في مرض هنتنغتون المعلومات والنصائح والدعم لاتخاذ القرار الأولي، ثم، إذا تم اختيارها، خلال جميع مراحل عملية الاختبار. [ 76 ] نظرًا لتداعيات هذا الاختبار، يجب على المرضى الذين يرغبون في الخضوع له إكمال ثلاث جلسات استشارية توفر معلومات حول مرض هنتنغتون. [ 77 ]

أصبحت الاستشارات والإرشادات المتعلقة باستخدام الاختبارات الجينية لمرض هنتنغتون نماذج يُحتذى بها في اضطرابات وراثية أخرى، مثل ترنح المخيخ السائد . [ 29 ] [ 78 ] [ 79 ] كما أثرت الاختبارات التي تُجرى قبل ظهور الأعراض لمرض هنتنغتون على اختبارات أمراض أخرى ذات متغيرات جينية، مثل مرض الكلى متعدد الكيسات ، ومرض الزهايمر العائلي ، وسرطان الثدي . [ 78 ] وقد نشرت الشبكة الأوروبية لجودة علم الوراثة الجزيئية نظامًا سنويًا للتقييم الخارجي لجودة الاختبارات الجينية الجزيئية لهذا المرض، ووضعت إرشادات لأفضل الممارسات في مجال الاختبارات الجينية لمرض هنتنغتون للمساعدة في إجراء الاختبارات والإبلاغ عن النتائج. [ 80 ]

التشخيص الجيني قبل الزرع

يمكن فحص الأجنة الناتجة عن التخصيب في المختبر جينيًا للكشف عن مرض هنتنغتون باستخدام التشخيص الجيني قبل الزرع . تعتمد هذه التقنية على استخراج خلية أو خليتين من جنين يتكون عادةً من 4 إلى 8 خلايا، ثم فحصهما للكشف عن أي خلل جيني. ويمكن استخدامها لضمان عدم زرع الأجنة المصابة بجينات مرض هنتنغتون، وبالتالي عدم وراثة النسل للمرض. تسمح بعض أنواع التشخيص الجيني قبل الزرع - كفحص عدم الإفصاح أو فحص الاستبعاد - للأشخاص المعرضين للخطر بإنجاب أطفال أصحاء دون الكشف عن النمط الجيني لأبويهم، مما لا يُعطي أي معلومات حول ما إذا كانوا مُعرضين للإصابة بالمرض. في فحص الاستبعاد، تتم مقارنة الحمض النووي للجنين مع الحمض النووي للوالدين والأجداد لتجنب وراثة المنطقة الكروموسومية التي تحتوي على جين مرض هنتنغتون من الجد المصاب. أما في فحص عدم الإفصاح، فيتم زرع الأجنة السليمة فقط في الرحم، بينما يبقى النمط الجيني للأبوين، وبالتالي خطر إصابتهما بمرض هنتنغتون، مجهولًا. [ 81 ] [ 82 ]

الفحوصات قبل الولادة

يُمكن أيضًا الحصول على تشخيص ما قبل الولادة للجنين في الرحم، باستخدام المادة الوراثية للجنين التي يتم الحصول عليها من خلال أخذ عينة من الزغابات المشيمية . يُمكن إجراء بزل السائل الأمنيوسي إذا كان الحمل متقدمًا، في غضون 14-18 أسبوعًا. يفحص هذا الإجراء السائل الأمنيوسي المحيط بالجنين بحثًا عن مؤشرات طفرة مرض هنتنغتون. [ 83 ] يُمكن أيضًا دمج هذا الإجراء مع اختبارات استبعاد لتجنب الكشف عن النمط الجيني للوالدين. يُمكن إجراء الفحص قبل الولادة عندما يتم تشخيص الوالدين بمرض هنتنغتون، أو عندما تُظهر الاختبارات الجينية لديهما تضخم جين HTT ، أو عندما يكون لديهما فرصة بنسبة 50% لوراثة المرض. يُمكن تقديم المشورة للوالدين بشأن خياراتهما، والتي تشمل إنهاء الحمل ، وبشأن الصعوبات التي قد يواجهها الطفل المصاب بالجين المُحدد. [ 84 ] [ 85 ]

بالإضافة إلى ذلك، في حالات الحمل المعرضة للخطر بسبب إصابة الشريك الذكر، يمكن إجراء تشخيص ما قبل الولادة غير الجراحي عن طريق تحليل الحمض النووي الجنيني الحر في عينة دم مأخوذة من الأم (عن طريق سحب الدم الوريدي ) بين الأسبوع السادس والثاني عشر من الحمل. [ 72 ] ولا ينطوي هذا الإجراء على أي خطر للإجهاض. [ 72 ]

التشخيص التفريقي

يتم تأكيد حوالي 99% من تشخيصات داء هنتنغتون، بناءً على الأعراض النموذجية والتاريخ العائلي للمرض، عن طريق الاختبارات الجينية، حيث يُظهر وجود تكرار ثلاثي النوكليوتيدات المتوسع المسبب للمرض. أما معظم الحالات المتبقية فتُسمى متلازمات شبيهة بداء هنتنغتون (HDL) . [ 29 ] [ 86 ] لا يزال سبب معظم أمراض HDL مجهولاً، ولكن تلك التي لها أسباب معروفة تعود إلى طفرات في جين بروتين البريون (HDL1)، وجين جانكتوفيلين 3 (HDL2)، وجين غير معروف موروث بصفة متنحية (HDL3 - وُجد فقط في عائلتين ولا يزال غير مفهوم جيدًا)، وجين البروتين الرابط لصندوق TATA ( SCA17، ويُسمى أحيانًا HDL4 ). ومن الأمراض الأخرى السائدة المرتبطة بالصبغي الجسدي والتي قد تُشخص خطأً على أنها داء هنتنغتون: ضمور النواة المسننة الحمراء الشاحبة، واعتلال الفيريتين العصبي . كما أن بعض الاضطرابات المتنحية المرتبطة بالصبغي الجسدي تُشبه حالات متفرقة من داء هنتنغتون. وتشمل هذه الأمراض رقص الأكانثوسيتوز والتنكس العصبي المرتبط بكيناز البانتوثينات . ومن الاضطرابات المرتبطة بالكروموسوم X من هذا النوع متلازمة ماكلويد . [ 86 ]

إدارة

رسم توضيحي من تقرير حالة نُشر عام 1977 لشخص مصاب بمرض هنتنغتون

تتوفر علاجات لتخفيف حدة بعض أعراض داء هنتنغتون. [ 87 ] بالنسبة للعديد من هذه العلاجات، لا تزال الأدلة غير كافية لتأكيد فعاليتها في علاج أعراض داء هنتنغتون تحديدًا. [ 29 ] [ 88 ] مع تقدم المرض، تتراجع القدرة على رعاية الذات، وتصبح الرعاية متعددة التخصصات المُدارة بعناية ضرورية بشكل متزايد. [ 29 ] على الرغم من أن عددًا قليلًا نسبيًا من الدراسات التي أظهرت فائدة التمارين والعلاجات في إعادة تأهيل الأعراض الإدراكية لداء هنتنغتون، إلا أن بعض الأدلة تشير إلى فائدة العلاج الطبيعي ، والعلاج الوظيفي ، وعلاج النطق . [ 29 ]

مُعَالَجَة

يُعدّ فقدان الوزن وصعوبة تناول الطعام نتيجةً لعسر البلع واضطرابات تناسق العضلات الأخرى من الأعراض الشائعة، مما يجعل إدارة التغذية أكثر أهمية مع تقدّم المرض. [ 29 ] يمكن إضافة مواد مُكثّفة للسوائل، حيث يسهل بلع السوائل الأكثر كثافةً وتكون أكثر أمانًا. [ 29 ] كما يُفيد تذكير المريض بتناول الطعام ببطء وبضع قطع صغيرة منه في الفم لمنع الاختناق. [ 29 ] إذا أصبح تناول الطعام مُحفوفًا بالمخاطر أو غير مريح، يتوفر خيار استخدام فغر المعدة التنظيري عن طريق الجلد . يُقلّل أنبوب التغذية هذا، المُثبّت بشكل دائم عبر البطن إلى المعدة ، من خطر استنشاق الطعام ويُحسّن إدارة التغذية. [ 89 ] يُوصى بتقييم الحالة وإدارتها من قِبل أخصائيي أمراض النطق واللغة ذوي الخبرة في مرض هنتنغتون. [ 29 ]

قد يلجأ مرضى داء هنتنغتون إلى أخصائي العلاج الطبيعي لتلقي العلاج بطرق غير جراحية وغير دوائية لإدارة الأعراض الجسدية. قد يُجري أخصائيو العلاج الطبيعي تقييمًا لمخاطر السقوط والوقاية منها، بالإضافة إلى تمارين تقوية العضلات، وتمارين التمدد، وتمارين القلب والأوعية الدموية. وقد يصفون وسائل مساعدة على المشي حسب الحاجة. كما يصفون تمارين التنفس وتقنيات تنظيف مجرى الهواء عند ظهور مشاكل تنفسية. [ 90 ] وقد أصدرت الشبكة الأوروبية لداء هنتنغتون إرشادات توافقية حول العلاج الطبيعي في هذا المرض. [ 90 ] تهدف التدخلات التأهيلية المبكرة إلى منع فقدان الوظائف الحركية. وقد يكون للمشاركة في برامج التأهيل خلال المراحل المبكرة والمتوسطة من المرض فائدة كبيرة، إذ تُسهم في الحفاظ على الأداء الحركي والوظيفي على المدى الطويل. ويهدف التأهيل خلال المرحلة المتأخرة إلى تعويض فقدان الوظائف الحركية. [ 91 ] ولضمان الإدارة المستقلة طويلة الأمد، قد يُصمم المعالج برامج تمارين منزلية للأشخاص المناسبين. [ 92 ]

قد تُحسّن الرعاية التلطيفية أيضًا من جودة حياة الأشخاص المصابين بمرض هنتنغتون من خلال علاج الأعراض والضغط النفسي الناتج عن الإصابة بمرض تنكسي متفاقم. [ 93 ]

الأدوية

رسم تخطيطي يوضح 19 ذرة كربون، و27 ذرة هيدروجين، و3 ذرات أكسجين، وذرة نيتروجين واحدة مرتبطة ببعضها البعض.
التركيب الكيميائي للتترابينازين ، وهو مركب معتمد لعلاج الرقص الكوري في مرض هنتنغتون

تمت الموافقة على دواء تيترابينازين في عام 2000 لعلاج الرقص المصاحب لمرض هنتنغتون في الاتحاد الأوروبي، وفي عام 2008 في الولايات المتحدة. [ 94 ] على الرغم من استخدام أدوية أخرى " خارج نطاق الاستخدام المعتمد "، إلا أن تيترابينازين كان أول علاج معتمد لمرض هنتنغتون في الولايات المتحدة. وقد عُرف هذا المركب منذ خمسينيات القرن الماضي. في عام 2017، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء ديوتيترابينازين ، وهو شكل أقوى من دواء تيترابينازين لعلاج الرقص المصاحب لمرض هنتنغتون. [ 95 ] يُسوّق هذا الدواء تحت اسم أوستيدو. حصل دواء فالبينازين (إنجريزا) على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج رقص داء هنتنغتون في عام 2023. [ 96 ] وتُعدّ كلٌّ من تيترابينازين ، وديوتيترابينازين ، وفالبينازين مثبطات لناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 (VMAT2) ، والتي تعمل عن طريق خفض مستوى الدوبامين في الدماغ، مما يُقلّل من الحركات اللاإرادية. [ 97 ] وهذه هي الأدوية الوحيدة التي تمت الموافقة عليها خصيصًا لعلاج داء هنتنغتون (وتحديدًا الرقص المصاحب له).

تشمل الأدوية الأخرى التي تساعد في تخفيف الرقص الكوري مضادات الذهان والبنزوديازيبينات . [ 26 ] يمكن علاج نقص الحركة والتصلب، خاصةً في حالات الأحداث، بأدوية مضادة لمرض باركنسون ، ويمكن علاج فرط الحركة الرمعي بحمض الفالبرويك . [ 26 ] وقد وجدت أدلة أولية أن حمض إيثيل إيكوسابنتاينويك يحسن الأعراض الحركية بعد عام واحد. [ 98 ] كما استُخدم الأمانتادين لعلاج الرقص الكوري، ولكن الأدلة على سلامته وفعاليته محدودة. [ 99 ]

يمكن علاج الأعراض النفسية بأدوية مشابهة لتلك المستخدمة لدى عامة الناس. [ 29 ] [ 88 ] يُوصى باستخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية والميرتازابين لعلاج الاكتئاب، بينما يُوصى باستخدام مضادات الذهان غير النمطية لعلاج الذهان والمشاكل السلوكية. [ 88 ] يُنصح باستشارة أخصائي الطب النفسي العصبي ، إذ قد يحتاج المرضى إلى علاج طويل الأمد باستخدام أدوية متعددة مجتمعة. [ 29 ]

الأدوية النباتية

تم تجربة عدد من العلاجات البديلة في الطب الأيورفيدي باستخدام منتجات نباتية، إلا أنه لم يُقدّم أي منها دليلاً قاطعاً على فعاليتها. وقد أظهرت دراسة حديثة أن إنزيم الببتيداز المُعالَج في الستروما (SPP)، وهو إنزيم اصطناعي موجود في بلاستيدات النباتات الخضراء ، يمنع تراكم البروتينات المرتبطة بمرض هنتنغتون. [ 100 ] ومع ذلك، لا تزال هناك حاجة إلى دراسات متكررة وتأكيد سريري لتأكيد إمكاناته العلاجية الحقيقية.

تعليم

تتمتع عائلات الأفراد، والمجتمع ككل، ممن ورثوا مرض هنتنغتون أو المعرضين لخطر الإصابة به، بخبرة متوارثة عبر الأجيال، لكنهم قد يجهلون التطورات الحديثة في فهم المرض، وتوفر الفحوصات الجينية. يُفيد الاستشارة الوراثية هؤلاء الأفراد من خلال تحديث معارفهم، وتصحيح أي معتقدات خاطئة لديهم، ومساعدتهم على دراسة خياراتهم وخططهم المستقبلية. وقد أُنشئ برنامج تثقيف المرضى لمرض هنتنغتون لتثقيف أفراد العائلة، ومقدمي الرعاية، والمصابين بالمرض. [ 101 ] كما يتضمن البرنامج معلومات حول خيارات تنظيم الأسرة، وإدارة الرعاية، واعتبارات أخرى. [ 29 ] [ 102 ]

التكهن

يُفسر طول تكرار النيوكليوتيدات الثلاثية 60% من التباين في عمر ظهور الأعراض وسرعة تطورها. فكلما زاد طول التكرار، ظهر المرض في سن مبكرة وتطورت الأعراض بشكل أسرع. [ 29 ] [ 103 ] غالبًا ما يُصاب الأفراد الذين لديهم أكثر من ستين تكرارًا بالمرض قبل سن العشرين، بينما قد يبقى أولئك الذين لديهم أقل من أربعين تكرارًا بدون أعراض. ​​[ 104 ] أما التباين المتبقي فيُعزى إلى عوامل بيئية وجينات أخرى تؤثر على آلية المرض. [ 29 ]

يتراوح متوسط ​​العمر المتوقع لمرضى هنتنغتون عمومًا بين 15 و20 عامًا بعد ظهور الأعراض الظاهرة. [ 29 ] أما في حالة هنتنغتون الشبابي، فيبلغ متوسط ​​العمر المتوقع 10 سنوات بعد ظهور الأعراض الظاهرة. عادةً ما يكون متوسط ​​عمر مرضى هنتنغتون حوالي 58-63 عامًا، مع وجود تباين كبير، حيث تُشير الدراسات المختلفة إلى أعمار متفاوتة قليلاً. [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] تنجم معظم المضاعفات الخطيرة عن ضعف التنسيق العضلي، وبدرجة أقل، عن تغيرات سلوكية ناتجة عن تراجع الوظائف الإدراكية. يُعد الالتهاب الرئوي الخطر الأكبر ، إذ يُسبب الوفاة في ثلث حالات هنتنغتون. ومع تدهور القدرة على تنسيق الحركات، وصعوبة تنظيف الرئتين، وزيادة خطر استنشاق الطعام أو الشراب، يزداد خطر الإصابة بالالتهاب الرئوي . أما ثاني أكبر المخاطر فهو أمراض القلب ، التي تُسبب ما يقرب من ربع وفيات مرضى هنتنغتون. [ 108 ] يُعدّ الانتحار ثالث أكبر سبب للوفيات، حيث يُقدم 7.3% من المصابين بداء هنتنغتون على الانتحار، بينما تصل نسبة من يحاولون ذلك إلى 27%. ولا يزال من غير الواضح مدى تأثر الأفكار الانتحارية بالأعراض السلوكية، إذ تُشير هذه الأفكار إلى رغبة في تجنّب المراحل المتأخرة من المرض. [ 109 ] [ 110 ] [ 111 ] يُشكّل الانتحار الخطر الأكبر لهذا المرض قبل التشخيص وفي المراحل المتوسطة من تطوره. وتشمل المخاطر الأخرى المرتبطة به الاختناق نتيجة عدم القدرة على البلع، والإصابات الجسدية الناجمة عن السقوط، وسوء التغذية. [ 108 ] [ 22 ]

علم الأوبئة

يعني ظهور مرض هنتنغتون في وقت متأخر أنه لا يؤثر عادةً على القدرة الإنجابية. [ 29 ] يبلغ معدل انتشار المرض عالميًا 5-10 حالات لكل 100,000 شخص، [ 112 ] [ 113 ] ولكنه يختلف اختلافًا كبيرًا جغرافيًا نتيجةً للعرق والهجرة المحلية وأنماط الهجرة السابقة. [ 29 ] يتساوى معدل الانتشار بين الرجال والنساء. ويكون معدل الإصابة أعلى ما يكون بين المنحدرين من أصول أوروبية غربية، بمتوسط ​​سبع حالات لكل 100,000 شخص، بينما يكون أقل في بقية أنحاء العالم؛ على سبيل المثال، حالة واحدة لكل مليون شخص من أصول آسيوية وأفريقية. وقد وجدت دراسة وبائية أجريت عام 2013 حول انتشار مرض هنتنغتون في المملكة المتحدة بين عامي 1990 و2010 أن متوسط ​​الانتشار في المملكة المتحدة بلغ 12.3 حالة لكل 100,000 شخص. [ 29 ] [ 114 ] بالإضافة إلى ذلك، تشهد بعض المناطق المحلية معدلات انتشار أعلى بكثير من متوسطها الإقليمي. [ 29 ] تُسجّل أعلى معدلات الإصابة في المناطق المعزولة من بحيرة ماراكايبو في فنزويلا ، حيث يُصيب مرض هنتنغتون ما يصل إلى 700 شخص من كل 100,000 نسمة. [29] [115] كما وُجدت مناطق أخرى ذات انتشار مرتفع في تسمانيا ومناطق محددة من اسكتلندا وويلز والسويد . [ 111 ] ويعود ازدياد الانتشار في بعض الحالات إلى تأثير المؤسس المحلي ، أي الهجرة التاريخية لحاملي المرض إلى منطقة معزولة جغرافيًا . [ 111 ] [ 116 ] وقد تم تتبع بعض هؤلاء الحاملين لمئات السنين باستخدام الدراسات الجينية . [ 111 ] كما يمكن أن تُقدّم الأنماط الفردية الجينية أدلة على الاختلافات الجغرافية في الانتشار. [ 111 ] [ 117 ] على النقيض من ذلك، تتميز أيسلندا بمعدل انتشار منخفض نسبيًا يبلغ حالة واحدة لكل 100,000 نسمة، على الرغم من أن الأيسلنديين كشعب ينحدرون من القبائل الجرمانية القديمة في إسكندنافيا، والتي أنجبت أيضًا السويديين ؛ فجميع الحالات، باستثناء حالة واحدة تعود إلى قرنين تقريبًا، تعود إلى نسل زوجين عاشا في أوائل القرن التاسع عشر. [ 118 ] فنلنداكما أن معدل الإصابة به منخفض أيضاً، حيث يبلغ 2.2 حالة فقط لكل 100,000 شخص. [ 119 ]

قبل اكتشاف الاختبار الجيني، كانت الإحصاءات تقتصر على التشخيص السريري بناءً على الأعراض الجسدية والتاريخ العائلي لمرض هنتنغتون، مستبعدةً من توفوا لأسباب أخرى قبل التشخيص. أما الآن، فيمكن إدراج هذه الحالات في الإحصاءات؛ ومع ازدياد توفر الاختبار، يُرجّح أن ترتفع تقديرات انتشار المرض وحدوثه. [ 111 ] [ 120 ]

تاريخ

على اليمين شاب يرتدي بدلة وربطة عنق، وله شارب وخصلة شعر على ذقنه؛ وعلى اليسار النصف العلوي من مجلة طبية بعنوان "المراسل الطبي والجراحي".
في عام 1872، وصف جورج هنتنغتون هذا الاضطراب في ورقته البحثية الأولى بعنوان " حول الرقص الكوري "، وكان عمره آنذاك 22 عامًا. [ 121 ]

في القرون الماضية، كانت أنواع مختلفة من الرقص تُسمى أحيانًا بأسماء مثل رقصة القديس فيتوس ، مع قليل من الفهم أو انعدامه لسببها أو نوعها في كل حالة.

أول ذكر مؤكد لمرض هنتنغتون ورد في رسالة كتبها تشارلز أوسكار ووترز (1816-1892)، ونُشرت في الطبعة الأولى من كتاب روبلي دونغليسون " ممارسة الطب" عام 1842. [ 122 ] وصف ووترز "نوعًا من الرقص، يُعرف شعبيًا باسم الرقص الكوري"، وقدم وصفًا دقيقًا للرقص الكوري، وتطوره، ووراثة المرض القوية. [ 123 ] في عام 1846، لاحظ تشارلز رولين غورمان (1817-1879) ارتفاع معدل انتشار المرض في مناطق محددة. [ 124 ] [ 123 ] بشكل مستقل عن جورمان وواترز، وكلاهما من تلاميذ دونغليسون في كلية جيفرسون الطبية في فيلادلفيا، [ 125 ] قدم يوهان كريستيان لوند (1830-1906) وصفًا مبكرًا في عام 1860. [ 123 ] وقد لاحظ على وجه التحديد أنه في سيتسدالين ، وهو وادٍ جبلي منعزل في النرويج ، ارتبط الانتشار العالي للخرف بنمط من اضطرابات الحركة الارتعاشية التي تنتقل في العائلات. [ 126 ]

كان جورج هنتنغتون أول من وصف المرض وصفًا دقيقًا في عام 1872. فبعد دراسة التاريخ الطبي المشترك لعدة أجيال من عائلة واحدة ظهرت عليها أعراض متشابهة، أدرك أن حالاتهم مرتبطة ببعضها؛ فقدم تعريفه المفصل والدقيق للمرض في أول بحث له. وقد وصف هنتنغتون النمط الوراثي الدقيق للأمراض السائدة قبل سنوات من إعادة اكتشاف العلماء للوراثة المندلية .

بسبب طبيعتها الوراثية. عندما تظهر أعراض المرض على أحد الوالدين أو كليهما  ، فإن واحدًا أو أكثر من الأبناء يُصابون به في أغلب الأحيان  . ولكن إذا صادف أن عاش هؤلاء الأطفال حياتهم دون أن يُصابوا به، فإن هذا الخيط ينقطع، ويمكن لأحفاد وأبناء أحفاد المصابين الأصليين أن يطمئنوا إلى أنهم في مأمن من المرض. [ 121 ] [ 127 ]

كان السير ويليام أوسلر مهتمًا باضطراب هنتنغتون وداء الرقص بشكل عام، وقد أعجب ببحث هنتنغتون، مصرحًا: "في تاريخ الطب، قلّما نجد حالات وُصف فيها مرض بدقة ووضوح وإيجاز أكبر من هذا." [ 128 ] [ 123 ] [ 129 ] ساهم اهتمام أوسلر المستمر بداء هنتنغتون، إلى جانب نفوذه في المجال الطبي، في نشر الوعي والمعرفة بهذا الاضطراب بسرعة في أوساط المجتمع الطبي. [ 123 ] أبدى علماء في أوروبا اهتمامًا كبيرًا، من بينهم لويس تيوفيل جوزيف لاندوزي ، وديزيريه ماغلور بورنفيل ، وكاميلو غولجي ، وجوزيف جول ديجيرين ، وحتى نهاية القرن، كان معظم البحث في داء هنتنغتون أوروبي المنشأ. [ 123 ] وبحلول نهاية القرن التاسع عشر، نُشرت أبحاث وتقارير عن داء هنتنغتون في العديد من البلدان، وأصبح المرض معروفًا عالميًا. [ 123 ]

خلال إعادة اكتشاف الوراثة المندلية في مطلع القرن العشرين، استُخدم مرض هنتنغتون (HD) مبدئيًا كمثال على الوراثة السائدة الجسدية. [ 123 ] استخدم عالم الأحياء الإنجليزي ويليام بيتسون أنساب العائلات المصابة لإثبات أن مرض هنتنغتون يتبع نمط وراثة سائدة جسدية. [ 130 ] [ 125 ] دفع نمط الوراثة القوي العديد من الباحثين، بمن فيهم سميث إيلي جيليف ، إلى محاولة تتبع أفراد العائلات من الدراسات السابقة وربطهم ببعضهم البعض. [ 123 ] جمع جيليف معلومات من مختلف أنحاء نيويورك ونشر عدة مقالات حول أنساب مرض هنتنغتون في نيو إنجلاند . [ 131 ] أثار بحث جيليف اهتمام صديقه الجامعي، تشارلز دافنبورت ، الذي كلف إليزابيث مونسي بإجراء أول دراسة ميدانية على الساحل الشرقي للولايات المتحدة للعائلات المصابة بمرض هنتنغتون، وبناء أنسابها. [ 132 ] استخدم دافنبورت هذه المعلومات لتوثيق تباين سن ظهور المرض ونطاق أعراضه. زعم أن معظم حالات مرض هنتنغتون في الولايات المتحدة تعود إلى عدد قليل من الأفراد. [ 132 ] وقد زُيّن هذا البحث بشكل أكبر في عام 1932 على يد بي آر فيسي ، الذي روّج لفكرة أن ثلاثة إخوة غادروا إنجلترا عام 1630 متوجهين إلى بوسطن هم أسلاف مرض هنتنغتون في الولايات المتحدة. [ 133 ] وقد ساهم الادعاء بتحديد الأسلاف الأوائل والتحيز العنصري في عمل مونسي وديفنبورت وفيسي في سوء الفهم والتحيز ضد مرض هنتنغتون. [ 125 ] كما روّج مونسي وديفنبورت لفكرة أنه في الماضي، ربما كان يُعتقد أن بعض المصابين بمرض هنتنغتون مسكونون بالأرواح أو ضحايا للسحر ، وكانوا يُنبذون أو يُنفون من المجتمع في بعض الأحيان. [ 134 ] [ 135 ] لم يتم إثبات هذه الفكرة من خلال البحث العلمي. وقد وجد الباحثون أدلة مناقضة. فعلى سبيل المثال، كان مجتمع العائلة التي درسها جورج هنتنغتون يتقبل بشكل علني أولئك الذين ظهرت عليهم أعراض مرض هنتنغتون. [ 125 ] [ 134 ]

تزايد البحث عن سبب هذا المرض بشكل ملحوظ في عام 1968، عندما أنشأ ميلتون ويكسلر ، المحلل النفسي المقيم في لوس أنجلوس ، كاليفورنيا ، مؤسسة الأمراض الوراثية (HDF) ، بعد أن شُخِّصت زوجته ليونور سابين بمرض هنتنغتون في وقت سابق من ذلك العام. [ 136 ] كما أُصيب أشقاء سابين الثلاثة بهذا المرض.

شاركت المؤسسة في توظيف أكثر من 100 عالم في مشروع التعاون الأمريكي الفنزويلي لمرض هنتنغتون، الذي عمل على مدى عشر سنوات بدءًا من عام 1979 لتحديد السبب الجيني للمرض. [ 137 ] وقد تحقق ذلك في عام 1983 عندما تم تحديد موقع الجين المسبب تقريبًا، [ 116 ] وفي عام 1993، تم تحديد موقع الجين بدقة على الكروموسوم 4 (4p16.3). [ 138 ] ركزت الدراسة على سكان قريتين فنزويليتين معزولتين ، هما بارانكيتاس ولاغونيتاس، حيث كان انتشار مرض هنتنغتون مرتفعًا بشكل غير عادي، وشملت أكثر من 18000 شخص، معظمهم من عائلة واحدة ممتدة، وأسفرت عن جعل مرض هنتنغتون أول مرض وراثي جسمي يتم اكتشافه باستخدام تحليل الارتباط الجيني . [ 138 ] [ 139 ] ومن بين الابتكارات الأخرى، طور المشروع طرقًا لتحديد الحمض النووي ، والتي كانت خطوة مهمة في إنجاح مشروع الجينوم البشري . [ 137 ]

وفي الوقت نفسه، تم التوصل إلى اكتشافات رئيسية تتعلق بآليات هذا الاضطراب، بما في ذلك النتائج التي توصل إليها فريق بحث أنيتا هاردينغ حول تأثير طول الجين. [ 140 ]

أتاح نمذجة المرض في أنواع مختلفة من الحيوانات، مثل الفأر المعدل وراثيًا الذي طُوِّر عام ١٩٩٦، إجراء تجارب على نطاق أوسع. ولأن هذه الحيوانات تتميز بعمليات أيض أسرع وعمر أقصر بكثير من البشر، فإن نتائج التجارب تُسجَّل في وقت أقرب، مما يُسرِّع وتيرة البحث. وقد أدى اكتشاف عام ١٩٩٧ أن أجزاء بروتين mHTT تُطوى بشكل خاطئ إلى اكتشاف التضمينات النووية التي تُسبِّبها. وقد أدت هذه التطورات إلى زيادة الأبحاث المُوسَّعة حول البروتينات المُشاركة في المرض، والعلاجات الدوائية المُحتملة، وطرق الرعاية، والجين نفسه. [ ١٢٣ ] [ ١٤١ ]

تآكلت شبكات الرعاية والدعم التي نشأت في فنزويلا وكولومبيا خلال المشاريع البحثية التي أُجريت هناك في الفترة من سبعينيات القرن الماضي وحتى العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، بفعل عوامل مختلفة، كالأزمة المستمرة في فنزويلا ووفاة الباحث الرئيسي في كولومبيا (خورخي دازا باريغا). [ 142 ] ويعمل الأطباء على إعادة إحياء هذه الشبكات لأن الأشخاص الذين ساهموا في علم مرض هنتنغتون من خلال مشاركتهم في هذه الدراسات يستحقون رعاية متابعة كافية؛ فالمجتمعات الأخرى في العالم التي تستفيد من التقدم العلمي الذي تحقق تدين على الأقل بهذا القدر لأولئك الذين شاركوا في البحث. [ 142 ]

كانت هذه الحالة تُعرف سابقًا باسم رقص هنتنغتون. وقد استُبدل هذا المصطلح بمرض هنتنغتون لأن الرقص لا يصيب جميع المرضى؛ علاوة على ذلك، تُشكل المشكلات الإدراكية والسلوكية جزءًا كبيرًا من أعراض مرض هنتنغتون. [ 143 ]

المجتمع والثقافة

أخلاق مهنية

أثارت الاختبارات الجينية لمرض هنتنغتون العديد من القضايا الأخلاقية، بما في ذلك تحديد السنّ الذي يجب أن يبلغه الفرد قبل اعتباره مؤهلاً للاختبار، وضمان سرية النتائج، وتحديد ما إذا كان ينبغي السماح للشركات باستخدام نتائج الاختبار في قرارات التوظيف أو التأمين على الحياة أو غيرها من المسائل المالية. وقد أثير جدلٌ واسعٌ عندما اقترح تشارلز دافنبورت في عام 1910 استخدام التعقيم الإجباري ومراقبة الهجرة للأشخاص المصابين بأمراض معينة، بما في ذلك مرض هنتنغتون، كجزء من حركة تحسين النسل . [ 144 ] كما أن للتخصيب في المختبر بعض الإشكاليات المتعلقة باستخدامه للأجنة. وتواجه بعض أبحاث مرض هنتنغتون قضايا أخلاقية بسبب استخدامها للتجارب على الحيوانات والخلايا الجذعية الجنينية . [ 145 ] [ 146 ]

أثار تطوير اختبار تشخيصي دقيق لمرض هنتنغتون مخاوف اجتماعية وقانونية وأخلاقية بشأن إمكانية الوصول إلى نتائج الفحص واستخدامها. [ 147 ] [ 148 ] تتضمن العديد من الإرشادات وإجراءات الفحص إجراءات صارمة للكشف عن النتائج والحفاظ على سريتها، مما يتيح للأفراد تحديد متى وكيف يتلقون نتائجهم، وكذلك لمن تُتاح لهم هذه النتائج. [ 29 ] تواجه شركات التأمين والشركات التجارية مسألة استخدام نتائج الاختبارات الجينية عند تقييم الأفراد، كما هو الحال في التأمين على الحياة أو التوظيف. وقد اتفقت شركات التأمين في المملكة المتحدة مع وزارة الصحة والرعاية الاجتماعية على أنه حتى عام 2017، لن يُطلب من العملاء الكشف عن نتائج الاختبارات الجينية التنبؤية، إلا أن هذا الاتفاق استثنى صراحةً الاختبار المعتمد حكوميًا لمرض هنتنغتون عند إصدار وثائق تأمين تزيد قيمتها عن 500,000 جنيه إسترليني . [ 149 ] [ 150 ] كما هو الحال مع الحالات الوراثية الأخرى غير القابلة للعلاج والتي تظهر أعراضها في وقت لاحق، يُعد إجراء اختبارات ما قبل ظهور الأعراض على طفل أو مراهق أمرًا مشكوكًا فيه من الناحية الأخلاقية، إذ لن يكون هناك أي فائدة طبية له. يوجد إجماع على إجراء الاختبارات فقط للأفراد الذين يُعتبرون ناضجين إدراكيًا، على الرغم من وجود رأي مخالف مفاده أن للوالدين الحق في اتخاذ القرار نيابةً عن طفلهم. ونظرًا لعدم وجود علاج فعال، يُعتبر إجراء الاختبارات على شخص دون السن القانونية ولا يُعتبر مؤهلًا إدراكيًا أمرًا غير أخلاقي في معظم الحالات. [ 55 ] [ 151 ] [ 152 ]

تُثار مخاوف أخلاقية بشأن الفحص الجيني قبل الولادة أو التشخيص الجيني قبل الزرع لضمان عدم ولادة الطفل مصابًا بمرض معين. [ 153 ] فعلى سبيل المثال، يثير الفحص قبل الولادة مسألة الإجهاض الانتقائي، وهو خيار يعتبره البعض غير مقبول. [ 153 ] ولأنه مرض وراثي سائد، تنشأ صعوبات في الحالات التي لا يرغب فيها أحد الوالدين بمعرفة تشخيصه. وهذا يتطلب إبقاء بعض جوانب العملية سرية عنه. [ 153 ]

منظمات الدعم

صورة فوتوغرافية بالأبيض والأسود التُقطت في مكان مغلق لوودي غوثري، يرتدي بنطالًا مخططًا وقميصًا منقوشًا بنقشة الترتان مع زرّه العلوي مفتوحًا، وقبعة. يجلس وهو يعزف على غيتار صوتي بستة أوتار، مستندًا على ركبته، ويبدو أنه يغني. كُتبت عبارة "هذه الآلة تقتل الفاشيين" بأحرف كبيرة على ملصق مستطيل مُلصق على الغيتار.
أدى رحيل وودي غوثري إلى تأسيس لجنة مكافحة مرض هنتنغتون .

في عام ١٩٦٨، وبعد أن شهد الدكتور ميلتون ويكسلر إصابة أحد أفراد عائلة زوجته بمرض هنتنغتون، استلهم فكرة تأسيس مؤسسة الأمراض الوراثية (HDF)، بهدف علاج الأمراض الوراثية من خلال تنسيق ودعم الأبحاث. [ ١٩ ] وكانت المؤسسة وابنة ويكسلر، نانسي ويكسلر ، من العناصر الأساسية في فريق البحث في فنزويلا الذي اكتشف جين مرض هنتنغتون. [ ١٩ ]

في نفس الوقت تقريبًا الذي تشكلت فيه مؤسسة HDF، ساعدت مارجوري جوثري في تأسيس لجنة مكافحة مرض هنتنغتون (التي أصبحت الآن جمعية مرض هنتنغتون الأمريكية )، بعد وفاة زوجها، المغني وكاتب الأغاني الشعبي وودي جوثري، بسبب مضاعفات مرض هنتنغتون. [ 20 ]

منذ ذلك الحين، تشكلت منظمات الدعم والبحث في العديد من دول العالم، وساهمت في زيادة الوعي العام بمرض هنتنغتون. ويتعاون عدد من هذه المنظمات ضمن منظمات جامعة، مثل الجمعية الدولية لمرض هنتنغتون وشبكة هنتنغتون الأوروبية. [ 154 ] وتقيم العديد من منظمات الدعم فعاليات توعية سنوية بمرض هنتنغتون، وقد حظي بعضها بدعم حكوماتها. فعلى سبيل المثال، خصص مجلس الشيوخ الأمريكي يوم 6 يونيو/حزيران "يوم التوعية الوطني بمرض هنتنغتون" . [ 155 ] وتوجد العديد من المنظمات التي تُعنى بدعم وتوعية المصابين بمرض هنتنغتون، بما في ذلك جمعية هنتنغتون في المملكة المتحدة. وتُعد مؤسسة مبادرة علاج مرض هنتنغتون (CHDI) أكبر ممول للأبحاث . [ 156 ]

اتجاهات البحث

يركز البحث في آلية مرض هنتنغتون على تحديد وظيفة بروتين الهنتنغتين (Htt)، وكيف يختلف بروتين الهنتنغتين المتحور (mHtt) عنها أو يتداخل معها، بالإضافة إلى دراسة الأمراض الدماغية التي يُسببها المرض. [ 157 ] تُجرى الأبحاث باستخدام طرق المختبر ، والحيوانات المعدلة وراثيًا (المعروفة أيضًا بنماذج الحيوانات المعدلة وراثيًا )، والمتطوعين من البشر. تُعد النماذج الحيوانية بالغة الأهمية لفهم الآليات الأساسية المُسببة للمرض، ولدعم المراحل المبكرة من تطوير الأدوية . [ 141 ] وقد مكّن تحديد الجين المُسبب من تطوير العديد من الكائنات المعدلة وراثيًا، بما في ذلك الديدان الأسطوانية ، وذباب الفاكهة (دروسوفيلا) ، والثدييات المعدلة وراثيًا كالفئران والجرذان والأغنام والخنازير والقرود، التي تُنتج بروتين الهنتنغتين المتحور وتُصاب بتنكس عصبي تدريجي وأعراض تُشبه أعراض مرض هنتنغتون. [ 141 ]

تُجرى أبحاثٌ باستخدام مناهجَ عديدةٍ إما للوقاية من مرض هنتنغتون أو لإبطاء تطوره. [ 157 ] ويمكن تصنيف استراتيجيات تعديل مسار المرض إلى ثلاث فئات رئيسية: خفض مستوى بروتين هنتنغتون الطافر (بما في ذلك التضفير الجيني وكبت الجينات )؛ ومناهج تهدف إلى تحسين بقاء الخلايا العصبية عن طريق الحد من الضرر الذي يُسببه البروتين لمسارات وآليات خلوية محددة (بما في ذلك استتباب البروتين وتثبيط إنزيم هيستون دي أسيتيلاز )؛ واستراتيجيات لاستبدال الخلايا العصبية المفقودة. إضافةً إلى ذلك، يجري تطوير علاجات جديدة لتحسين وظائف الدماغ؛ وتسعى هذه العلاجات إلى تخفيف الأعراض بدلاً من تعديل مسار المرض ، وتشمل مثبطات إنزيم فوسفودايستراز . [ 158 ] [ 159 ]

تموّل مؤسسة CHDI مبادرات بحثية تُسهم في نشر العديد من الأبحاث. [ 160 ] تُعدّ مؤسسة CHDI أكبر ممول لأبحاث مرض هنتنغتون على مستوى العالم، وتهدف إلى إيجاد وتطوير أدوية تُبطئ من تطور المرض. [ 156 ] [ 161 ] كانت CHDI تُعرف سابقًا باسم مؤسسة High Q. في عام 2006، أنفقت 50  مليون دولار على أبحاث مرض هنتنغتون. [ 156 ] تتعاون CHDI مع العديد من المختبرات الأكاديمية والتجارية حول العالم، وتُشارك في الإشراف على المشاريع البحثية وإدارتها، بالإضافة إلى تمويلها. [ 162 ]

تقليل إنتاج الهنتنغتين

يهدف إسكات الجينات إلى تقليل إنتاج البروتين الطافر، إذ أن مرض هنتنغتون ينتج عن جين سائد واحد يُشفّر بروتينًا سامًا. وقد أظهرت تجارب إسكات الجينات في نماذج الفئران أن انخفاض التعبير عن بروتين mHtt يُحسّن الأعراض. ​​[ 163 ] كما ثبتت سلامة طريقتي إسكات الجينات باستخدام تداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi ) والأوليغونوكليوتيدات النوعية للأليل (ASO) في الفئران والقرود. [ 164 ] [ 165 ] وتسعى طرق إسكات الجينات النوعية للأليل إلى استهداف بروتين mHTT مع الحفاظ على بروتين HTT الطبيعي سليمًا، وذلك بالاستفادة من تعدد الأشكال الموجودة على الأليل الطافر فقط. [ 166 ]

بدأت أول تجربة لتثبيط الجينات لدى البشر المصابين بمرض هنتنغتون في عام 2015، لاختبار سلامة دواء IONIS-HTTRx، الذي تنتجه شركة Ionis Pharmaceuticals ويقوده معهد علم الأعصاب بجامعة لندن . [ 167 ] [ 168 ] تم الكشف عن بروتين هنتنغتون الطافر وتحديد كميته لأول مرة في السائل النخاعي الشوكي لحاملي طفرة هنتنغتون في عام 2015 باستخدام فحص مناعي جديد يعتمد على "عد الجزيئات المفردة" ، [ 169 ] مما يوفر طريقة مباشرة لتقييم ما إذا كانت علاجات خفض مستوى هنتنغتون تحقق التأثير المطلوب. [ 170 ] [ 171 ] بدأت المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لهذا المركب، الذي أعيدت تسميته إلى تومينرسين وبرعاية شركة Roche Pharmaceuticals ، في عام 2019، ولكنها توقفت في عام 2021 بعد أن خلص مجلس مراقبة السلامة إلى أن ميزان المخاطر والفوائد غير مواتٍ. [ 172 ] بدأت شركة الأدوية الهولندية uniQure Biopharma تجربةً للعلاج الجيني لخفض مستوى الهنتنغتين في عام 2019، وأُعلن عن عدة تجارب لمركبات مُعدِّلة للتضفير تُعطى عن طريق الفم لخفض مستوى الهنتنغتين؛ [ 173 ] ومن بين هذه التجارب، وصل دواء فوتوبلام إلى المرحلة الثانية من التجارب السريرية في عام 2025. [ 174 ] يجري البحث في تقنيات تضفير الجينات لمحاولة إصلاح الجينوم الذي يحمل الجين الخاطئ المُسبِّب لمرض هنتنغتون، باستخدام أدوات مثل CRISPR/Cas9 . [ 159 ] تُقيِّم شركة PTC Therapeutics جزيئات صغيرة تُحفِّز تضمين الإكسون السام في نسخة HTT كاستراتيجية علاجية لخفض مستوى تعبير HTT . [ 175 ] [ 176 ]

في عام 2025، نشر باحثون في جامعة كوليدج لندن نتائج أولية من تجربة AMT-130، وهي تجربة سريرية من المرحلة الأولى/الثانية للعلاج الجيني uniQure لخفض مستوى بروتين الهنتنغتين، والتي أظهرت تباطؤًا بنسبة 75% في تطور المرض على مدى ثلاث سنوات؛ ولم تُنشر بيانات الدراسة الكاملة بعدُ بعد مراجعتها من قِبل النظراء أو في أي مجلة علمية. [ 177 ] [ 178 ] [ 179 ] يُعد AMT-130 علاجًا جينيًا يستخدم ناقلًا من الفيروس الغدي المرتبط من النمط المصلي 5 (AAV5) يحمل جزيء microRNA اصطناعيًا لكبح الجين، مما يؤدي إلى خفض مستوى بروتين الهنتنغتين. [ 180 ] يُعطى العلاج مباشرةً إلى تراكيب الدماغ العميقة في النواة المذنبة والبطامة عبر إجراء جراحي عصبي موجه بالتصوير بالرنين المغناطيسي. [ 181 ] [ 182 ]

زيادة التخلص من هنتنغتون

تتمثل إحدى الاستراتيجيات الأخرى لخفض مستوى بروتين الهنتنغتين الطافر في زيادة معدل قدرة الخلايا على التخلص منه. [ 183 ] ​​وبما أن بروتين الهنتنغتين الطافر (والعديد من تجمعات البروتين الأخرى ) قد يتحلل عن طريق الالتهام الذاتي ، فإن زيادة معدل الالتهام الذاتي من شأنه أن يقلل من مستويات بروتين الهنتنغتين الطافر، وبالتالي يخفف من حدة المرض. [ 184 ] وقد تم اختبار المحفزات الدوائية والوراثية للالتهام الذاتي في نماذج مختلفة من مرض هنتنغتون؛ وقد أظهر العديد منها قدرة على خفض مستويات بروتين الهنتنغتين الطافر وتقليل سميته في الفئران. [ 183 ]

تحسين بقاء الخلايا

من بين الأساليب التي تهدف إلى تحسين بقاء الخلايا في وجود بروتين الهنتنغتين الطافر، تصحيح تنظيم النسخ باستخدام مثبطات هيستون دي أسيتيلاز ، وتعديل تجمع بروتين الهنتنغتين، وتحسين عملية التمثيل الغذائي ووظيفة الميتوكوندريا ، واستعادة وظيفة المشابك العصبية . [ 163 ]

استبدال الخلايا العصبية

يُستخدم العلاج بالخلايا الجذعية لاستبدال الخلايا العصبية التالفة عن طريق زرع الخلايا الجذعية في المناطق المصابة من الدماغ. وقد أسفرت التجارب على نماذج الفئران والجرذان المصابة بمرض هنتنغتون عن نتائج إيجابية. [ 185 ] كما تُستخدم الخلايا الجذعية لدراسة مرض هنتنغتون في المختبر. [ 186 ]

موت الخلايا الحديدي

موت الخلايا الحديدي هو شكل من أشكال موت الخلايا المنظم، يتميز بتراكم بيروكسيدات الدهون المعتمدة على الحديد إلى مستويات قاتلة. يعمل موت الخلايا الحديدي بوساطة ALOX5 كمسار لموت الخلايا عند التعرض للإجهاد التأكسدي في مرض هنتنغتون. [ 187 ] تُعد مثبطات موت الخلايا الحديدي وقائية في نماذج اضطرابات الدماغ التنكسية، بما في ذلك مرض باركنسون، ومرض هنتنغتون، ومرض الزهايمر. [ 187 ]

التجارب السريرية

في عام 2020، بلغ عدد التجارب السريرية المتعلقة بعلاجات ومؤشرات حيوية متنوعة لمرض هنتنغتون 197 تجربة، مصنفة إما جارية أو في مرحلة تجنيد المشاركين أو مكتملة حديثًا. [ 188 ] تشمل المركبات التي خضعت للتجربة ولم تنجح في منع أو إبطاء تطور مرض هنتنغتون: ريماسيميد ، والإنزيم المساعد Q10 ، وريلوزول ، والكرياتين ، ومينوسيكلين ، وإيثيل- EPA ، وفينيل بوتيرات ، وديميبون . [ 189 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 دايالو ب، ألبين ر.ل. (فبراير 2015). "مرض هنتنغتون: التسبب في المرض والعلاج". العيادات العصبية . 33 (1): 101-114 . doi : 10.1016/j.ncl.2014.09.003 . PMID 25432725 . 
  2. 1 2 3 4 5 6 7 كارون إن إس، رايت جي إي، هايدن إم آر (2020). آدم إم بي، أردينجر إتش إتش، باجون آر إيه، والاس إس إي، بين إل جيه، ستيفنز كيه، أميميا إيه (محررون). "مرض هنتنغتون". جين ريفيوز . PMID 20301482 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 فرانك س (يناير 2014). "علاج مرض هنتنغتون" . العلاجات العصبية . 11 (1): 153-160 . doi : 10.1007/s13311-013-0244-z . PMC 3899480. PMID 24366610 .  
  4. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ "صفحة معلومات عن مرض هنتنغتون" . المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية . مؤرشف من الأصل بتاريخ ١٣ ديسمبر ٢٠٢٠. تم الاطلاع عليه بتاريخ ١٤ ديسمبر ٢٠٢٠ .
  5. 1 2 دور أ، غارغيولو م، فينغولد ج (نوفمبر 2012). "المرحلة ما قبل ظهور الأعراض لمرض هنتنغتون". مجلة علم الأعصاب . 168 (11): 806-808 . doi : 10.1016/j.neurol.2012.07.003 . PMID 22902173 . 
  6. ↑ فيري، ف. ف. (2010). التشخيص التفريقي لفيري: دليل عملي للتشخيص التفريقي للأعراض والعلامات والاضطرابات السريرية (الطبعة الثانية ). فيلادلفيا، بنسلفانيا: إلسيفير/موسبي. ص. الفصل ح. رقم ISBN   978-0-323-07699-9.
  7. ↑ "مرض هنتنغتون - العلاج والدعم" . هيئة الخدمات الصحية الوطنية في المملكة المتحدة . 23 أكتوبر 2017. مؤرشف من الأصل في 6 مايو 2023. تم الاطلاع عليه في 6 مايو 2023 .
  8. 1 2 إيلاريوشكين إس إن، كليوشنيكوف إس إيه، فيجونت في إيه، سيليفرستوف يا، كازناتشيفا إي في (سبتمبر 2018). “الإمراض الجزيئي في مرض هنتنغتون”. الكيمياء الحيوية (موسكو) . 83 (9): 1030-1039 . دوى : 10.1134 / S0006297918090043 . بميد 30472941 . 
  9. ↑ "مرض هنتنغتون - الأعراض والأسباب" . مايو كلينك . تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 أبريل 2025 .
  10. سودهاكار ف ، ريتشاردسون ر.م. (يناير 2019). " العلاج الجيني للأمراض التنكسية العصبية" . العلاجات العصبية . 16 (1): 166-175 . doi : 10.1007/s13311-018-00694-0 . PMC 6361055. PMID 30542906 .  
  11. ↑ راينر أ، دراغاتسيس إ، ديتريش ب (2011). "علم الوراثة وعلم الأمراض العصبية لمرض هنتنغتون". الفيزيولوجيا المرضية، وعلم الأدوية، والكيمياء الحيوية لخلل الحركة . المجلة الدولية لعلم الأحياء العصبية. المجلد 98. الصفحات 325-372 . doi : 10.1016/B978-0-12-381328-2.00014-6 . ISBN   978-0-12-381328-2ISSN 2162-5514 . PMC 4458347. PMID 21907094 .​​   
  12. 1 2 3 كومار، عباس أ، أستر ج (2018). علم الأمراض الأساسي لروبنز ( الطبعة العاشرة). فيلادلفيا، بنسلفانيا: إلسيفير. ص 879. ISBN   978-0-323-35317-5.
  13. ↑ بورفيس د (2012). علم الأعصاب ( الطبعة الخامسة). سندرلاند، ماساتشوستس: سيناور أسوشيتس. ص 415. ISBN   978-0-87893-695-3.
  14. 1 2 3 سعودو ف، همبرت س (مارس 2016). "بيولوجيا الهنتنغتين" . نيرون . 89 (5): 910-926 . doi : 10.1016/ j.neuron.2016.02.003 . PMID 26938440. S2CID 8272667 .  
  15. 1 2 3 4 5 Bates GP, Dorsey R, Gusella JF, Hayden MR, Kay C, Leavitt BR, et al. (أبريل 2015). "مرض هنتنغتون". Nature Reviews. Disease Primers . 1 15005. doi : 10.1038/ nrdp.2015.5 . PMID 27188817. S2CID 25759303 .   
  16. ↑ "التهاب الرئة الاستنشاقي: ماهيته، أسبابه، تشخيصه، علاجه" . كليفلاند كلينك . مؤرشف من الأصل في 12 يونيو 2023. تم الاطلاع عليه في 12 يونيو 2023 .
  17. 1 2 فالي تي سي ، كاردوسو إف (2015). " الرقص: رحلة عبر التاريخ" . الرعاش والحركات المفرطة الأخرى . 5. doi : 10.7916/D8WM1C98 . PMC 4454991. PMID 26056609 .  
  18. ١ ٢ "حول مرض هنتنغتون" . Genome.gov . مؤرشف من الأصل في ٩ يناير ٢٠٢١. تم الاطلاع عليه في ١٣ يناير ٢٠٢١ .
  19. ١ ٢ ٣ ٤ "تاريخ مؤسسة الأمراض الوراثية" . hdf . مؤسسة الأمراض الوراثية. مؤرشف من الأصل في ١٩ نوفمبر ٢٠١٥. تم الاطلاع عليه في ١٨ نوفمبر ٢٠١٥ .
  20. ١ ٢ "تاريخ وجينات مرض هنتنغتون | جمعية مرض هنتنغتون الأمريكية" . مارس ٢٠١٩. مؤرشف من الأصل في ١ ديسمبر ٢٠٢٠. تم الاطلاع عليه في ١٤ ديسمبر ٢٠٢٠ .
  21. 1 2 Jensen RN، Bolwig T، Sørensen SA (مارس 2018). “[الأعراض النفسية لدى مرضى مرض هنتنغتون]”. Ugeskrift لـ Laeger (باللغة الدنماركية). 180 (13). بميد 29587954 . 
  22. ١ ٢ "مرض هنتنغتون - الأعراض والأسباب" . مايو كلينك . مؤرشف من الأصل في ٥ مارس ٢٠١٨. تم الاطلاع عليه في ١٣ ديسمبر ٢٠٢٢ .
  23. ↑ غان إس، ديل إم، أوفاسكا-ستافورد إن، مالتبي جيه (أبريل 2023). "أعراض الصحة النفسية لدى المصابين بمرض هنتنغتون: دراسة مقطعية" . الدماغ والسلوك . 13 (4) e2954. doi : 10.1002/brb3.2954 . ISSN 2162-3279 . PMC 10097147. PMID 36880126 .   
  24. ↑ الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية: DSM-5 ( الطبعة الخامسة). أرلينغتون، فرجينيا: الجمعية الأمريكية للطب النفسي. 2013. ص 639. ISBN   978-0-89042-554-1.
  25. ↑ "مرض هنتنغتون" . www.nhsinform.scot. مؤرشف من الأصل بتاريخ 12 يوليو 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 يوليو 2020 .
  26. 1 2 3 كارون، ن. س.، رايت، ج. إ.، هايدن، م. ر. (يونيو 2020). "مرض هنتنغتون" . مكتبة جين ريفيوز . جامعة واشنطن. PMID 20301482. مؤرشف من الأصل في 10 فبراير 2009. تم الاطلاع عليه في 22 نوفمبر 2020 . 
  27. ↑ كريمر ب (2002). "علم الأعصاب السريري لمرض هنتنغتون". في: بيتس ج، هاربر ب، جونز ل (محررون). مرض هنتنغتون - الطبعة الثالثة . أكسفورد: مطبعة جامعة أكسفورد. ص 28-53 . ISBN  978-0-19-851060-4.
  28. ↑ واغل إيه سي، واغل إس إيه، ماركوفا آي إس، بيرريوس جي إي (2000). "الاعتلال النفسي في مرض هنتنغتون". علم الأعصاب، والطب النفسي، وأبحاث الدماغ (8): 5-16 .
  29. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 ووكر، ف. أو . (يناير 2007). "مرض هنتنغتون". لانسيت . 369 (9557): 218– 228. doi : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1 . PMID 17240289 . S2CID 46151626 .  
  30. ↑ كريمر ب (2002). "علم الأعصاب السريري لمرض هنتنغتون". في: بيتس ج، هاربر ب، جونز ل (محررون). مرض هنتنغتون - الطبعة الثالثة . أكسفورد: مطبعة جامعة أكسفورد. ص 28-53 . ISBN  978-0-19-851060-4.
  31. ١ ٢ ٣ ٤ مونتويا أ، برايس ب هـ، مينير م، ليباج م (يناير ٢٠٠٦). "التصوير الدماغي والاختلالات الإدراكية في مرض هنتنغتون" ( ملف PDF) . مجلة الطب النفسي وعلم الأعصاب . ٣١ (١): ٢١-٢٩ . doi : 10.1139/jpn.0603 . PMC 1325063. PMID 16496032. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في ٢٣ مارس ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه في ١٧ سبتمبر ٢٠٠٨ .  
  32. ↑ سنيدون، ن. ج.، دي روزاريو، أ. ل.، تيكسيرا-بينتو، أ.، لوي، س. ت. (أبريل 2026). "ما مدى انتشار اضطرابات النوم بين المصابين بداء هنتنغتون وحاملي التوسع الجيني قبل ظهور الأعراض؟ مراجعة منهجية وتحليل تجميعي". مجلة مراجعات طب النوم . 86 102258. doi : 10.1016/j.smrv.2026.102258 . PMID 41722529 . 
  33. ديكي إيه إس، لا سبادا إيه آر (أبريل 2018). "تطوير العلاج لمرض هنتنغتون: من الاستراتيجيات الحالية إلى الفرص الناشئة" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية. الجزء أ . 176 (4): 842-861 . doi : 10.1002/ajmg.a.38494 . PMC 5975251. PMID 29218782 .  
  34. ^ عزيز NA، فان دير مارك MA، Pijl H، Olde Rikkert MG، Bloem BR، Roos RA (ديسمبر 2008). “فقدان الوزن في الاضطرابات التنكسية العصبية”. مجلة علم الأعصاب . 255 (12): 1872–1880 . دوى : 10.1007 / s00415-009-0062-8 . بميد 19165531 . S2CID 26109381 .  
  35. ↑ كتيب صادر عن جمعية هنتنغتون الكندية (ملف PDF) . دليل مقدمي الرعاية لمرضى هنتنغتون في مراحله المتقدمة . جمعية هنتنغتون الكندية. ١١ أبريل ٢٠٠٧. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ ٢٥ يونيو ٢٠٠٨. تم الاطلاع عليه بتاريخ ١٠ أغسطس ٢٠٠٨ .
  36. 1 2 3 فان دويجن إي، كينغما إي إم، فان دير ماست آر سي (2007). "علم الأمراض النفسية لدى حاملي جين مرض هنتنغتون المؤكدين". مجلة علم النفس العصبي والعلوم العصبية السريرية . 19 (4): 441-448 . doi : 10.1176/appi.neuropsych.19.4.441 . PMID 18070848 . 
  37. ↑ موراي إي دي، بوتنر إن، برايس بي إتش (2012). "الاكتئاب والذهان في الممارسة العصبية". في برادلي دبليو جي، داروف آر بي، فينكيل جي إم، يانكوفيتش جيه (محررون). طب الأعصاب لبرادلي في الممارسة السريرية (الطبعة السادسة ). فيلادلفيا، بنسلفانيا: إلسيفير/سوندرز. ص 108. ISBN   978-1-4377-0434-1.
  38. ↑ كاتسونو م، بانو هـ، سوزوكي ك، تاكيوتشي ي، كاواشيما م، تاناكا ف، وآخرون . (مايو 2008). "الوراثة الجزيئية والمؤشرات الحيوية لأمراض البولي جلوتامين". الطب الجزيئي الحالي . 8 (3): 221-234 . doi : 10.2174/156652408784221298 . PMID 18473821 .  
  39. ↑ ويلر، في سي، بيرسيكيتي، إف، ماكنيل، إس إم، ميسور، جيه إس، ميسور، إس إس، ماكدونالد، إم إي، وآخرون . (2007). " العوامل المرتبطة بعدم استقرار تكرار CAG في مرض هنتنغتون" . مجلة علم الوراثة الطبية . 44 (11): 695-701 . doi : 10.1136/jmg.2007.050930 . ISSN 0022-2593 . PMC 2705129. PMID 17660463 .    
  40. ↑ سكويتيري ف، فراتي ل، سيارمييلو أ، لاستوريا س، كواريل أ (فبراير 2006). "مرض هنتنغتون لدى الأحداث: هل تختلف آلية تأثير الجرعة المسببة للمرض عن المرض الكلاسيكي لدى البالغين؟". آليات الشيخوخة والتطور . 127 (2): 208-212 . doi : 10.1016/j.mad.2005.09.012 . PMID 16274727. S2CID 20523093 .  
  41. ↑ نانس إم إيه، مايرز آر إتش (2001). "مرض هنتنغتون ذو البداية المبكرة - وجهات نظر سريرية وبحثية". مراجعات بحوث التخلف العقلي والإعاقات النمائية . 7 (3): 153-157 . doi : 10.1002/mrdd.1022 . PMID 11553930 . 
  42. ^ باسارج إي (2001). أطلس الألوان لعلم الوراثة (الطبعة الثانية ). ثيم. ص. 142 . رقم ISBN   978-0-86577-958-7.
  43. ↑ "مرتبط بالجنس" . Genome.gov . مؤرشف من الأصل في 14 أبريل 2022. تم الاطلاع عليه في 13 ديسمبر 2022 .
  44. ↑ ريدلي آر إم، فريث سي دي، كرو تي جيه، كونالي بي إم (سبتمبر 1988). "يُورث التوقع في مرض هنتنغتون عبر السلالة الذكرية، ولكنه قد ينشأ في السلالة الأنثوية" . مجلة علم الوراثة الطبية . 25 (9): 589-595 . doi : 10.1136/jmg.25.9.589 . PMC 1051535. PMID 2972838 .  
  45. ↑ سيماكا أ، كريتون س، واربي س، هايدن إم آر (أكتوبر 2006). "الاختبار التنبؤي لمرض هنتنغتون: تفسير وأهمية الأليلات الوسيطة". علم الوراثة السريرية . 70 (4): 283-294 . doi : 10.1111/j.1399-0004.2006.00668.x . PMID 16965319. S2CID 26007984 .  
  46. ↑ ويكسلر، ن. س.، يونغ، أ. ب.، تانزي، ر. إ.، ترافرز، هـ.، ستاروستا-روبنشتاين، س.، بيني، ج. ب.، وآخرون . (1987). "متماثلو الزيجوت لمرض هنتنغتون". مجلة نيتشر . 326 (6109): 194-197 . Bibcode : 1987Natur.326..194W . doi : 10.1038/326194a0 . hdl : 2027.42/62543 . PMID 2881213. S2CID 4312171 .   
  47. ↑ سكويتيري إف، جيلرا سي، كانيلا إم، ماريوتي سي، سيسلاغي جي، روبينشتاين دي سي، وآخرون . (أبريل 2003). "يرتبط التماثل الجيني لطفرة CAG في مرض هنتنغتون بمسار سريري أكثر حدة" . الدماغ . 126 (الجزء 4): 946-955 . doi : 10.1093/brain/awg077 . PMID 12615650 .  
  48. ↑ غوهلر هـ، لالوفسكي م، ستيلزل يو، ويلتر س، ستروديك م، وورم يو، وآخرون . (سبتمبر 2004). "شبكة تفاعل بروتيني تربط GIT1، وهو مُحسِّن لتجمع الهنتنغتين، بمرض هنتنغتون" . الخلية الجزيئية . 15 (6): 853-865 . doi : 10.1016/j.molcel.2004.09.016 . PMID 15383276 .  
  49. ↑ جلايتش ك. إي، صدري-فاكيلي ج (2015). "الآليات فوق الجينية المتورطة في مرض هنتنغتون" . مجلة مرض هنتنغتون . 4 (1): 1-15 . doi : 10.3233/JHD-159001 . PMID 25813218 . 
  50. ↑ هاندساكر ، ر. إي. (6 فبراير 2025). "توسع تكرار الحمض النووي الجسدي الطويل يُحفز التنكس العصبي في مرض هنتنغتون" . مجلة Cell . 188 (3): 623–629.e19. doi : 10.1016/j.cell.2024.11.038 . PMC 11822645. PMID 39824182 .  
  51. 1 2 ليو ز، تشو ت، زيغلر أ.س، ديميتريون ب، زو ل (2017). "الإجهاد التأكسدي في الأمراض التنكسية العصبية: من الآليات الجزيئية إلى التطبيقات السريرية" . الطب التأكسدي وطول عمر الخلايا . 2017 2525967. doi : 10.1155/2017/2525967 . PMC 5529664. PMID 28785371 .  
  52. 1 2 3 كاتانيو إي، زوكاتو سي، تارتاري إم (ديسمبر 2005). “وظيفة هنتنغتين الطبيعية: نهج بديل لمرض هنتنغتون”. مراجعات الطبيعة. علم الأعصاب . 6 (12): 919-930 . دوى : 10.1038 / nrn1806 . بميد 16288298 . S2CID 10119487 .  
  53. ↑ فان دير بورغ، جيه إم، بيوركفيست، إم، بروندين، بي (أغسطس 2009). "ما وراء الدماغ: انتشار الأمراض في مرض هنتنغتون". مجلة لانسيت. علم الأعصاب . 8 (8): 765-774 . doi : 10.1016/S1474-4422(09)70178-4 . PMID 19608102. S2CID 14419437 .  
  54. 1 2 3 4 5 روبينشتاين دي سي، كارمايكل جيه (أغسطس 2003). "مرض هنتنغتون: الأساس الجزيئي للتنكس العصبي". مراجعات الخبراء في الطب الجزيئي . 5 (20): 1-21 . doi : 10.1017/S1462399403006549 . PMID 14585171. S2CID 28435830 .  
  55. 1 2 بلوخ م، هايدن إم آر (يناير 1990). " رأي: الاختبارات التنبؤية لمرض هنتنغتون في مرحلة الطفولة: التحديات والآثار المترتبة" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 46 (1): 1-4 . PMC 1683548. PMID 2136787 .  
  56. ↑ ماتلاهوف، إي.، وفان دير ويل، بي. سي. (ديسمبر 2019). "دراسات بنيوية لترسبات بروتين البولي جلوتامين المتوسع المسببة لمرض هنتنغتون" . علم الأحياء التجريبي والطب . 244 (17): 1584-1595 . doi : 10.1177/1535370219856620 . PMC 6920524. PMID 31203656. S2CID 189944779 .   
  57. 1 2 3 صدري-فاكيلي ج، تشا جيه إتش (يونيو 2006). "آليات المرض: تعديلات الهيستون في مرض هنتنغتون". مجلة نيتشر كلينيكال براكتس. علم الأعصاب . 2 (6): 330-338 . doi : 10.1038/ncpneuro0199 . PMID 16932577. S2CID 12474262 .  
  58. ↑ كومار أ، راتان ر ر (أكتوبر 2016). "الإجهاد التأكسدي ومرض هنتنغتون: الجوانب الإيجابية والسلبية والمُقلقة" . مجلة مرض هنتنغتون . 5 (3): 217-237 . doi : 10.3233/JHD-160205 . PMC 5310831. PMID 27662334 .  
  59. ↑ هاندساكر، ر. إي.، كاشين، س.، ريد، ن. م.، تان، س.، لي، و. س.، ماكدونالد، ت. م.، وآخرون . (فبراير 2025). "توسع تكرار الحمض النووي الجسدي الطويل يحفز التنكس العصبي في مرض هنتنغتون" . مجلة Cell . 188 (3): 623–639.e19. doi : 10.1016/j.cell.2024.11.038 . PMC 11822645. PMID 39824182 .   
  60. ↑ نوبولوس ، بي سي (مارس 2016). "مرض هنتنغتون: اضطراب تنكسي أحادي الجين في الجسم المخطط" . حوارات في علم الأعصاب السريري . 18 (1): 91-98 . doi : 10.31887/DCNS.2016.18.1/pnopoulos . PMC 4826775. PMID 27069383 .  
  61. ↑ ماكولغان ب، تبريزي إس جيه (يناير 2018). "مرض هنتنغتون: مراجعة سريرية" . المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب . 25 (1): 24-34 . doi : 10.1111/ene.13413 . PMID 28817209 . 
  62. ↑ بورفيس د، أوغسطين جي إيه، فيتزباتريك د، هول دبليو، لامانتيا إيه إس، ماكنمارا جي أو، وآخرون (2001). "تعديل الحركة بواسطة العقد القاعدية - الدوائر داخل نظام العقد القاعدية" . في بورفيس د (محرر). علم الأعصاب ( الطبعة الثانية). سندرلاند، ماساتشوستس: سيناور أسوشيتس. ISBN   978-0-87893-742-4أُرشف من الأصل في 18 فبراير 2009. تم الاطلاع عليه في 1 أبريل 2009 .
  63. ↑ لوبسيجر سي إس، وكليفلاند دي دبليو (نوفمبر 2007). "الخلايا الدبقية كمكونات جوهرية للأمراض التنكسية العصبية غير الخلوية الذاتية" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 10 (11): 1355-1360 . doi : 10.1038/nn1988 . PMC 3110080. PMID 17965655 .  
  64. 1 2 كروسمان ، أ. ر. (مايو 2000). "التشريح الوظيفي لاضطرابات الحركة" . مجلة التشريح . 196 (الجزء 4): 519-525 . doi : 10.1046/j.1469-7580.2000.19640519.x . PMC 1468094. PMID 10923984 .  
  65. ↑ دافي ج (2013). اضطرابات النطق الحركي: الركائز، والتشخيص التفريقي، والإدارة ( الطبعة الثالثة). سانت لويس، ميزوري: إلسيفير. ص 196-197 .  
  66. ↑ ستيفان جيه إس، بوداي إل، بالوس جيه، بولمان إم، ماك كامبل إيه، أبوستول بي إل، وآخرون . (أكتوبر 2001). "مثبطات هيستون دي أسيتيلاز توقف التنكس العصبي المعتمد على البولي جلوتامين في ذبابة الفاكهة". نيتشر . 413 (6857): 739-743 . Bibcode : 2001Natur.413..739S . doi : 10.1038/35099568 . PMID 11607033 .  
  67. ↑ بيتروسكا ج، هارتنستين إم جيه، غودمان إم إف (فبراير 1998). "تحليل انزلاق السلسلة في تمددات بوليميراز الحمض النووي لتكرارات ثلاثية CAG/CTG المرتبطة بالأمراض التنكسية العصبية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (9): 5204-5210 . doi : 10.1074/jbc.273.9.5204 . PMID 9478975 . 
  68. ↑ غايارد ف (1 مايو 2007). "مرض هنتنغتون" . صورة الأشعة اليومية . www.radpod.org. مؤرشف من الأصل في 22 أكتوبر 2007. تم الاطلاع عليه في 24 يوليو 2009 .
  69. ↑ راو إيه كيه، موراتوري إل، لويس إي دي، موسكويتز سي بي، ماردر كيه إس (أبريل 2009). "القياس السريري لاضطرابات الحركة والتوازن في مرض هنتنغتون: الصلاحية والاستجابة". المشية والوضعية . 29 (3): 433-436 . doi : 10.1016/j.gaitpost.2008.11.002 . PMID 19111470 . 
  70. ↑ "مقياس التقييم الموحد لمرض هنتنغتون (UHDRS)" . UHDRS وقاعدة البيانات . HSG. 1 فبراير 2009. مؤرشف من الأصل في 11 أغسطس 2015. تم الاطلاع عليه في 14 أبريل 2009 .
  71. ↑ مايرز، ر. هـ. (أبريل 2004). " علم وراثة مرض هنتنغتون" . NeuroRx . 1 (2): 255-262 . doi : 10.1602/neurorx.1.2.255 . PMC 534940. PMID 15717026 .  
  72. 1 2 3 4 5 6 7 دي دي-سمولدرز سي إي، دي ويرت جي إم، ليبايرز آي، تيبن إيه، إيفرز-كيبومز جي (مايو 2013). "خيارات الإنجاب للآباء المحتملين في العائلات التي لديها تاريخ مرضي لداء هنتنغتون: تأملات سريرية ونفسية وأخلاقية" . تحديث التكاثر البشري . 19 (3): 304-315 . doi : 10.1093/humupd/dms058 . PMID 23377865 . دي دي-سمولدرز، سي إي، دي ويرت، جي إم، ليبايرز، آي، تيبن، إيه، إيفرز-كيبومز، جي (2013). "خيارات الإنجاب للآباء المحتملين في العائلات التي لديها تاريخ مرضي لداء هنتنغتون: تأملات سريرية ونفسية وأخلاقية" . تحديثات التكاثر البشري . 19 (3): 304-315 . doi : 10.1093/humupd/dms058 . PMID 23377865 . 
  73. ↑ بايغ إس إس، سترونغ إم، روسر إي، تافرنر إن في، غليو آر، ميدزبرودزكا زد، وآخرون . (أكتوبر 2016). "22 عامًا من الاختبارات التنبؤية لمرض هنتنغتون: تجربة اتحاد التنبؤ بمرض هنتنغتون في المملكة المتحدة" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية . 24 (10): 1396-1402 . doi : 10.1038/ejhg.2016.36 . PMC 5027682. PMID 27165004 .   
  74. ↑ فورست كينان ك، سيمبسون إس إيه، ميدزبرودزكا زد، ألكسندر دي إيه، سيمبر جيه (يونيو 2013). "كيف يكتشف الشريكان خطر الإصابة بمرض هنتنغتون في العلاقات الزوجية؟". مجلة الاستشارة الوراثية . 22 (3): 336-344 . doi : 10.1007/s10897-012-9562-2 . PMID 23297124. S2CID 15447709 .  
  75. ↑ إروين سي، ويليامز جيه كيه، جول إيه آر، مينجلينج إم، ميلز جيه إيه، بومبارد واي، وآخرون . (يوليو 2010). "الإدراك والتجربة والاستجابة للتمييز الجيني في مرض هنتنغتون: دراسة RESPOND-HD الدولية" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية. الجزء ب، علم الوراثة العصبية والنفسية . 153ب ( 5): 1081-1093 . doi : 10.1002/ajmg.b.31079 . PMC 3593716. PMID 20468061 .   
  76. ↑ بيرسون سي إم، ماركي كيه آر (سبتمبر 2001). "قضايا الاستشارة الوراثية في الاختبارات الجينية التنبؤية للأمراض العصبية العائلية التي تظهر في مرحلة البلوغ". ندوات في طب أعصاب الأطفال . 8 (3): 177-186 . doi : 10.1053/spen.2001.26451 . PMID 11575847 . 
  77. ↑ سميث، جيه. إيه.، ميتشي، إس.، ستيفنسون، إم.، كواريل، أو. (مارس 2002). "إدراك المخاطر وعمليات اتخاذ القرار لدى المرشحين للاختبار الجيني لمرض هنتنغتون: تحليل ظاهراتي تفسيري". مجلة علم النفس الصحي . 7 (2): 131-144 . doi : 10.1177/1359105302007002398 . PMID 22114233. S2CID 40182214 .  
  78. 1 2 هايدن إم آر (مارس 2003). "الاختبار التنبؤي لمرض هنتنغتون: نموذج شامل؟". مجلة لانسيت لعلم الأعصاب . 2 (3): 141-142 . doi : 10.1016 / S1474-4422(03)00317-X . PMID 12849232. S2CID 39581496 .  
  79. ↑ "إرشادات لاختبار التنبؤ الجيني الجزيئي لمرض هنتنغتون. الجمعية الدولية لهنتنغتون (IHA) ومجموعة أبحاث الاتحاد العالمي لطب الأعصاب (WFN) حول رقص هنتنغتون". مجلة علم الأعصاب . 44 (8): 1533-1536 . أغسطس 1994. doi : 10.1212/WNL.44.8.1533 . PMID 8058167. S2CID 28018134 .  
  80. ↑ لوسيكوت م، فان بيلزن م ج، سينيكا س، باور ب، ستينهاوس س أ، بارتون د إ (مايو 2013). " إرشادات أفضل الممارسات الصادرة عن الشبكة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية/المركز الأوروبي لعلم الوراثة الجزيئية للاختبارات الجينية الجزيئية لمرض هنتنغتون" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية . 21 (5): 480-486 . doi : 10.1038/ejhg.2012.200 . PMC 3641377. PMID 22990145 .  
  81. ↑ شولمان، جيه دي، بلاك، إس إتش، هانديسايد، إيه، نانس، دبليو إي (فبراير 1996). "الفحص الجيني قبل الزرع لمرض هنتنغتون وبعض الاضطرابات الوراثية السائدة الأخرى". علم الوراثة السريرية . 49 (2): 57-58 . doi : 10.1111/j.1399-0004.1996.tb04327.x . PMID 8740912. S2CID 45703511 .  
  82. ↑ ستيرن إتش جيه، هارتون جي إل، سيسون إم إي، جونز إس إل، فالون إل إيه، ثورسيل إل بي، وآخرون . (يونيو 2002). "التشخيص الجيني قبل الزرع لمرض هنتنغتون دون الكشف عن الإصابة". التشخيص قبل الولادة . 22 (6): 503-507 . doi : 10.1002 / pd.359 . PMID 12116316. S2CID 33967835 .   
  83. ↑ "الاختبار التنبؤي لمرض هنتنغتون" . 2011. مؤرشف من الأصل في 22 يناير 2013. تم الاطلاع عليه في 7 مايو 2013 .
  84. ↑ كولييف أ، فيرلينسكي ي (أبريل 2005). "التشخيص قبل الزرع: خيار واقعي للتلقيح الاصطناعي والممارسة الجينية". الرأي الحالي في طب التوليد وأمراض النساء . 17 (2 ) : 179-183 . doi : 10.1097/01.gco.0000162189.76349.c5 . PMID 15758612. S2CID 9382420 .  
  85. ↑ "إرشادات الفحص الجيني لمرض هنتنغتون" . مؤسسة الأمراض الوراثية. مؤرشف من الأصل بتاريخ 26 يونيو 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 7 مايو 2013 .
  86. 1 2 شنايدر إس إيه، ووكر آر إتش، بهاتيا كيه بي (سبتمبر 2007). "متلازمات شبيهة بمرض هنتنغتون: ما يجب مراعاته لدى المرضى الذين لديهم نتيجة سلبية لاختبار جين مرض هنتنغتون". مجلة نيتشر كلينيكال براكتس. علم الأعصاب . 3 (9): 517-525 . doi : 10.1038/ncpneuro0606 . PMID 17805246. S2CID 9052603 .  
  87. ↑ فرانك إس، يانكوفيتش جيه (مارس 2010). "التطورات في الإدارة الدوائية لمرض هنتنغتون". الأدوية . 70 (5): 561-571 . doi : 10.2165/11534430-000000000-00000 . PMID 20329804 . 
  88. بونيلي آر إم ، وينينغ جي كي، كابفامر إتش بي (مارس 2004). "مرض هنتنغتون: العلاجات الحالية والأساليب العلاجية المستقبلية". علم الأدوية النفسية السريرية الدولي . 19 (2): 51-62 . doi : 10.1097/00004850-200403000-00001 . PMID 15076012. S2CID 1956458 .  
  89. ↑ بانايوتاكيس، بي. إتش.، دي ساريو، جيه. إيه.، هيلدن، ك.، أوغارا، إم.، فانغ، جيه. سي. (2008). "وضع أنبوب التغذية المعوية عبر المريء والصائم يمنع الالتهاب الرئوي الاستنشاقي لدى المرضى المعرضين للخطر". التغذية في الممارسة السريرية . 23 (2): 172-175 . doi : 10.1177/0884533608314537 . PMID 18390785 . 
  90. 1 2 "وثيقة إرشادية للعلاج الطبيعي لشبكة هنتنغتون الأوروبية" (ملف PDF) . فريق عمل العلاج الطبيعي التابع لشبكة هنتنغتون الأوروبية. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 4 مارس 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 15 نوفمبر 2015 .
  91. ↑ كوين إل، بوس إم (فبراير 2012). "الإرشادات السريرية للعلاج الطبيعي لمرض هنتنغتون". إدارة الأمراض التنكسية العصبية . 2 (1): 21-31 . doi : 10.2217/nmt.11.86 .
  92. ↑ خليل ح، كوين ل، فان ديورسن ر، مارتن ر، روسر أ، بوس م (يناير 2012). "الالتزام باستخدام قرص DVD للتمارين المنزلية لدى مرضى هنتنغتون: وجهات نظر المشاركين" . العلاج الطبيعي . 92 (1): 69-82 . doi : 10.2522/ptj.20100438 . PMID 21960468 . 
  93. ↑ ترافرز إي، جونز ك، نيكول ج (مارس 2007). "تقديم الرعاية التلطيفية في مرض هنتنغتون" . المجلة الدولية للتمريض التلطيفي . 13 (3): 125-130 . doi : 10.12968/ijpn.2007.13.3.23274 . PMID 17505405 . 
  94. ↑ « إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على أول دواء لعلاج الرقص الكوري في مرض هنتنغتون» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 15 أغسطس 2008. مؤرشف من الأصل في 21 أغسطس 2008. تم الاطلاع عليه في 10 أغسطس 2008 .
  95. ↑ مركز أبحاث تقييم الأدوية (17 يوليو 2019). "في سبيل علاج خلل الحركة المتأخر: التصنيف الرائد والموافقة على فالبينازين" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل في 3 ديسمبر 2020. تم الاطلاع عليه في 15 نوفمبر 2020 .
  96. ↑ "تاريخ موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء إنجريزا (فالبينازين)" . Drugs.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 أبريل 2025 .
  97. ↑ تاراكاد أ، خيمينيز-شاهد ج (ديسمبر 2018). "مثبطات VMAT2 في الاضطرابات النفسية العصبية". أدوية الجهاز العصبي المركزي . 32 (12): 1131-1144 . doi : 10.1007/s40263-018-0580-y . ISSN 1179-1934 . PMID 30306450 .  
  98. ↑ مرسي س، خليل س م، دوهيم م ف، كامل م ج، البسيوني د س، أحمد حسن ح إ، وآخرون . (أغسطس 2019). "فعالية إيثيل-EPA كعلاج لمرض هنتنغتون: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي". مجلة أكتا نيوروبسيكياتريكا . 31 (4): 175-185 . doi : 10.1017/neu.2019.11 . hdl : 10069/39427 . PMID 30890195. S2CID 84183892 .   
  99. ↑ كوبن إي إم، روس آر إيه (يناير 2017). "الأساليب الدوائية الحالية للحد من الرقص الكوري في مرض هنتنغتون" . مجلة الأدوية . 77 (1): 29-46 . doi : 10.1007/s40265-016-0670-4 . PMC 5216093. PMID 27988871 .  
  100. ↑ ياماس إي، كويونكو إس، لي إتش جيه، ويرمان إم، غوتيريز-غارسيا آر، دنكن إن، وآخرون . (نوفمبر 2023). "التعبير داخل النبات عن جزء من بروتين هنتنغتين البشري المتوسع متعدد الغلوتامين يكشف عن آليات لمنع تراكم البروتينات المرتبطة بالأمراض" . مجلة نيتشر إيجينغ . 3 (11): 1345-1357 . doi : 10.1038/s43587-023-00502-1 . PMC 10645592. PMID 37783816 .   
  101. ^ A'Campo LE، Spliethoff-Kamminga NG، Roos RA (2012). "برنامج تثقيف المرضى بشأن مرض هنتنغتون (PEP-HD)" . ي هنتنغتون ديس . 1 (1): 47-56 . دوى : 10.3233/JHD-2012-120002 . بميد 25063190 . 
  102. ↑ هاربر، ب. (2002). "الاستشارة الوراثية والفحص قبل ظهور الأعراض". في: بيتس، ج.، هاربر، ب.، جونز، ل. (محررون). مرض هنتنغتون - الطبعة الثالثة . أكسفورد: مطبعة جامعة أكسفورد. الصفحات 198-242 . ISBN  978-0-19-851060-4.
  103. ↑ هاربر، ب. س. (يونيو 1999). "مرض هنتنغتون: نموذج سريري وجيني وجزيئي لاضطرابات تكرار البولي جلوتامين" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 354 (1386): 957-961 . doi : 10.1098/rstb.1999.0446 . PMC 1692597. PMID 10434293 .  
  104. ↑ أندرو إس إي، غولدبيرغ واي بي، كريمر بي، تيلينيوس إتش، ثيلمان جيه، آدم إس، وآخرون . (أغسطس 1993). "العلاقة بين طول تكرار ثلاثي النوكليوتيدات (CAG) والخصائص السريرية لمرض هنتنغتون". علم الوراثة الطبيعية . 4 (4): 398-403 . doi : 10.1038/ng0893-398 . PMID 8401589. S2CID 20645822 .   
  105. ↑ صن إي، كانغ إم، ويباوا بي، تسوكرا في، تشن زي، فراند إس، وآخرون . (نوفمبر 2022). “مرض هنتنغتون: الوفيات وعوامل الخطر في مجموعة أسترالية”. مجلة العلوم العصبية . 442 120437. دوى : 10.1016/j.jns.2022.120437 . بميد 36179426 .  
  106. ↑ رودريغز إف بي، أبريو دي، داماسيو جيه، غونسالفيس إن، كوريا-غيديس إل، كويلو إم، وآخرون (2017). "البقاء على قيد الحياة، والوفيات، وأسباب وأماكن الوفاة في مجموعة أوروبية مستقبلية لمرض هنتنغتون" . ممارسة اضطرابات الحركة السريرية . 4 (5): 737-742 . doi : 10.1002/mdc3.12502 . ISSN 2330-1619 . PMC 6174515. PMID 30363513 .    
  107. ↑ سولبرغ أو كيه، فيلكوكوفا بي، فريش جيه سي، فيراجين كيه جيه (2018). "العمر عند الوفاة وأسباب الوفاة لدى مرضى داء هنتنغتون في النرويج في الفترة 1986-2015" . مجلة داء هنتنغتون . 7 (1): 77-86 . doi : 10.3233/JHD-170270 . ISSN 1879-6400 . PMC 5870025. PMID 29480207 .   
  108. 1 2 ووكر ، ف. أو. (يناير 2007). "مرض هنتنغتون". لانسيت . 369 (9557): 218-228 . doi : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1 . PMID 17240289. S2CID 46151626 .  
  109. ↑ كروفورد د، سنودن ج (2002). "الجوانب العصبية والنفسية لمرض هنتنغتون". في بيتس ج، هاربر ب، جونز ل (محررون). مرض هنتنغتون - الطبعة الثالثة . أكسفورد: مطبعة جامعة أكسفورد. ص 62-87 . ISBN  978-0-19-851060-4.
  110. ^ دي مايو إل، سكويتييري إف، نابوليتانو جي، كامبانيلا جي، تروفاتر جا، كونيلي بي إم (أبريل 1993). "خطر الانتحار في مرض هنتنغتون" . مجلة علم الوراثة الطبية . 30 (4): 293-5 . دوى : 10.1136/jmg.30.4.293 . بمك 1016335 . بميد 8487273 .  
  111. 1 2 3 4 5 6 هاربر، ب. (2002). "علم أوبئة مرض هنتنغتون". في: بيتس، ج.، هاربر، ب.، جونز، ل. (محررون). مرض هنتنغتون - الطبعة الثالثة . أكسفورد: مطبعة جامعة أكسفورد. ص 159-189 . ISBN  978-0-19-851060-4.
  112. ↑ شارون آي، شارون آر، ويلكنز جيه بي، إرسان تي (2010). "خرف داء هنتنغتون" . إي ميديسين، ويب إم دي . ميدسكيب. مؤرشف من الأصل في 5 مارس 2010. تم الاسترجاع في 16 مايو 2010 .
  113. ↑ درايفر-دانكلي إي، كافينيس جيه إن (2007). "مرض هنتنغتون". في شابيرا إيه إتش (محرر). علم الأعصاب وعلم الأعصاب السريري . موسبي إلسيفير. ص 879-885 . ISBN  978-0-323-03354-1.
  114. ↑ إيفانز إس جيه، دوغلاس آي، راولينز إم دي، ويكسلر إن إس، تبريزي إس جيه، سميث إل (أكتوبر 2013). " انتشار مرض هنتنغتون لدى البالغين في المملكة المتحدة بناءً على التشخيصات المسجلة في سجلات الممارسات العامة" . مجلة علم الأعصاب وجراحة الأعصاب والطب النفسي . 84 (10): 1156-1160 . doi : 10.1136/jnnp-2012-304636 . PMC 3786631. PMID 23482661 .  
  115. ↑ أفيلا-جيرو ر (1973). "الجوانب الطبية والاجتماعية لداء هنتنغتون في ولاية زوليا، فنزويلا". التقدم في علم الأعصاب . 1 : 261-266 . ISSN 0091-3952 . NAID 10021247802. 
  116. 1 2 غوسيلا جيه إف، ويكسلر إن إس، كونالي بي إم، نايلور إس إل، أندرسون إم إيه، تانزي آر إي، وآخرون (1983) . "علامة الحمض النووي متعددة الأشكال مرتبطة وراثيًا بمرض هنتنغتون". نيتشر . 306 (5940): 234-238 . Bibcode : 1983Natur.306..234G . doi : 10.1038/306234a0 . PMID 6316146. S2CID 4320711 .   
  117. ↑ سكويتيري إف، أندرو إس إي، غولدبيرغ واي بي، كريمر بي، سبنس إن، زايسلر جيه، وآخرون . (ديسمبر 1994). "تحليل النمط الفرداني للحمض النووي لمرض هنتنغتون يكشف عن أدلة حول أصول وآليات تمدد تكرار CAG وأسباب الاختلافات الجغرافية في الانتشار". علم الوراثة الجزيئية البشرية . 3 (12): 2103-14 . doi : 10.1093/hmg/3.12.2103 . PMID 7881406 .  
  118. ↑ سفينسون أو، هالدورسون إس ، أولافسون إي (يوليو 2012). "انتشار منخفض بشكل غير معتاد لمرض هنتنغتون في أيسلندا". علم الأعصاب الأوروبي . 68 (1): 48-51 . doi : 10.1159/000337680 . PMID 22722209. S2CID 207551998 .  
  119. ^ Sipilä JO، Hietala M، Siitonen A، Päivärinta M، Majamaa K (يناير 2015). “وبائيات مرض هنتنغتون في فنلندا”. مرض باركنسون والاضطرابات ذات الصلة . 21 (1): 46-9 . دوى : 10.1016/j.parkreldis.2014.10.025 . بميد 25466405 . 
  120. ↑ ألمكفيست إي دبليو، إلترمان دي إس، ماكلويد بي إم، هايدن إم آر (سبتمبر 2001). "ارتفاع معدل الإصابة وغياب التاريخ العائلي لدى ربع المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم حديثًا بمرض هنتنغتون في كولومبيا البريطانية". علم الوراثة السريرية . 60 (3): 198-205 . doi : 10.1034/j.1399-0004.2001.600305.x . PMID 11595021. S2CID 19786394 .  
  121. 1 2 هانتينغتون جي (13 أبريل 1872). "حول الرقص الكوري" . المراسل الطبي والجراحي لفيلادلفيا . 26 (15): 317-321 .
  122. ↑ دانغليسون ر (1842). ممارسة الطب ... المجلد 2. فيلادلفيا، بنسلفانيا، الولايات المتحدة الأمريكية: ليا وبلانشارد. الصفحات 312-313 . مؤرشف من الأصل في 20 أبريل 2022. تم الاسترجاع في 20 أبريل 2022 .  
  123. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 هاربر، ب. (2002). "مرض هنتنغتون: خلفية تاريخية". في: بيتس، ج.، هاربر، ب.، جونز، ل. (محررون). مرض هنتنغتون - الطبعة الثالثة . أكسفورد: مطبعة جامعة أكسفورد. ص 3-24 . ISBN  978-0-19-851060-4.
  124. ↑ جورمان سي آر (1846). حول شكل من أشكال الرقص الكوري، المعروف شعبياً باسم ماجروم (أطروحة دكتوراه في الطب). فيلادلفيا: كلية جيفرسون الطبية.
    • "كتالوج كلية جيفرسون الطبية في فيلادلفيا: دورة 1846-1847" . صفحة  14. مؤرشف من الأصل في 26 يونيو 2022.
    • دونغليسون ر (1848). ممارسة الطب ... المجلد  2 (  الطبعة الثالثة). فيلادلفيا، بنسلفانيا، الولايات المتحدة الأمريكية: ليا وبلانشارد. ص  218.
    • بويد، دبليو إيه (6 نوفمبر 1913). "الرقص الوراثي مع تقرير حالة" . مجلة بوسطن الطبية والجراحية . 169 (19): 680-685 . doi : 10.1056/NEJM191311061691904 . مؤرشف من الأصل في 2 أغسطس 2023. تم الاطلاع عليه في 21 أبريل 2022 .انظر الصفحة 680.
  125. 1 2 3 4 ويكسلر أ، ويكسلر ن (2008). المرأة التي سارت في البحر: هنتنغتون ونشأة مرض وراثي . مطبعة جامعة ييل. ص 288. ISBN  978-0-300-10502-5تم الاطلاع عليه بتاريخ 15 نوفمبر 2015 .
  126. ^ لوند جي سي (1860). "Chorea Sti Viti i Sætersdalen. Uddrag af Distriktslæge JC Lunds Medicinalberetning لعام 1860". بيريتنينج أم سوندهدستيلستاندين : 137- 138.
  127. ↑ لانسكا دي جيه (أبريل 2000). "جورج هنتنغتون (1850-1916) والرقص الوراثي". مجلة تاريخ علم الأعصاب . 9 (1): 76-89 . doi : 10.1076 / 0964-704X(200004)9:1 ; 1-2 ; FT076 . PMID 11232352. S2CID 22659368 .  
  128. ↑ أوسلر دبليو (1908). "ملاحظات تاريخية حول الرقص الوراثي" . مجلة نيوروغرافز . 1 (2): 113-116 . مؤرشف من الأصل في 21 أبريل 2022. تم الاسترجاع في 21 أبريل 2022 .انظر الصفحة 115.
  129. ↑ برودي آي إيه، ويلكنز آر إتش (سبتمبر 1967). "رقص هنتنغتون". أرشيف علم الأعصاب . 17 (3): 331. doi : 10.1001/archneur.1967.00470270109013 . PMID 4228262 . 
  130. ↑ بيتسون دبليو (1909). مبادئ مندل في الوراثة . كامبريدج، إنجلترا: مطبعة جامعة كامبريدج. ص 229.  يشير بيتسون إلى "مرض هنتنغتون" باسم "الرقص الوراثي".
  131. ↑ جيليف إس إي، مونسي إي بي، دافنبورت سي بي (1913). "رقص هنتنغتون: دراسة في الوراثة" . مجلة الأمراض العصبية والعقلية . 40 (12): 796-799 . doi : 10.1097/00005053-191312000-00010 . مؤرشف من الأصل في 5 أبريل 2022. تم الاطلاع عليه في 19 سبتمبر 2020 .
  132. 1 2 دافنبورت سي بي، مونسي إي بي (1916). "رقص هنتنغتون وعلاقته بالوراثة وعلم تحسين النسل" . المجلة الأمريكية للجنون . 73 (2): 195-222 . doi : 10.1176/ajp.73.2.195 .
  133. ↑ فيسي، بي آر (1932). "حول انتقال داء هنتنغتون على مدى 300 عام - مجموعة عائلة بوريس". الأمراض العصبية والعقلية . 76 (6): 553-573 . doi : 10.1097/00005053-193212000-00001 .
  134. 1 2 ويكسلر ، أ. ر. (2002). "الرقص الكوري والمجتمع في بلدة من القرن التاسع عشر". نشرة تاريخ الطب . 76 (3): 495-527 . doi : 10.1353/bhm.2002.0150 . PMID 12486915. S2CID 30791504 .  
  135. ↑ كونالي ، ب.م. (مايو 1984). "مرض هنتنغتون: علم الوراثة وعلم الأوبئة" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 36 (3): 506-26 . PMC 1684448. PMID 6233902 .  
  136. ↑ ويكسلر، ن. س. (2012). "مرض هنتنغتون: الدعوة تقود البحث العلمي" . المجلة السنوية للطب . 63 : 1-22 . doi : 10.1146/annurev-med-050710-134457 . PMID 22248319 . 
  137. ١ ٢ "مشروع مرض هنتنغتون في فنزويلا" . موقع مؤسسة الأمراض الوراثية . مؤسسة الأمراض الوراثية. ٢٠٠٨. مؤرشف من الأصل في ١٠ أغسطس ٢٠١٥. تم الاطلاع عليه في ٨ سبتمبر ٢٠٠٨ .
  138. 1 2 "جين جديد يحتوي على تكرار ثلاثي النوكليوتيدات متوسع وغير مستقر على كروموسومات مرض هنتنغتون. مجموعة أبحاث مرض هنتنغتون التعاونية". مجلة Cell . 72 (6): 971-983 . مارس 1993. doi : 10.1016/0092-8674(93)90585-E . hdl : 2027.42/30901 . PMID 8458085. S2CID 802885 .  
  139. ↑ بيرترام إل، تانزي آر إي (يونيو 2005). " علم الأوبئة الوراثي للأمراض التنكسية العصبية" . مجلة التحقيقات السريرية . 115 (6): 1449-1457 . doi : 10.1172/JCI24761 . PMC 1137006. PMID 15931380 .  
  140. ↑ لا سبادا إيه آر، رولينغ دي بي، هاردينغ إيه إي، وارنر سي إل، شبيغل آر، هاوسمانوفا-بيتروسيفيتش آي ، وآخرون (ديسمبر 1992). "استقرار الانقسام الاختزالي وارتباط النمط الجيني بالنمط الظاهري لتكرار النيوكليوتيدات الثلاثية في ضمور العضلات الشوكي والبصلي المرتبط بالكروموسوم X". علم الوراثة الطبيعية . 2 (4): 301-304 . doi : 10.1038/ng1292-301 . PMID 1303283. S2CID 6603129 .   
  141. روس ، سي. أ . ، وتبريزي، إس. ج. (يناير 2011). "مرض هنتنغتون: من التسبب الجزيئي إلى العلاج السريري". مجلة لانسيت لعلم الأعصاب . 10 (1): 83-98 . doi : 10.1016/S1474-4422(10)70245-3 . PMID 21163446. S2CID 17488174 .  
  142. 1 2 سميث جيه إي، كورديرو سي (23 مايو 2023). "بحث عنها العلم، ثم نُسيت" . صحيفة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 23 مايو 2023. تم الاسترجاع في 23 مايو 2023 .
  143. ↑ "ما هو مرض هنتنغتون؟" . جمعية مرض هنتنغتون . مؤرشف من الأصل في 13 ديسمبر 2011. تم الاطلاع عليه في 18 ديسمبر 2011 .
  144. ↑ دافنبورت، سي. بي. (مايو 1915). "داء هنتنغتون وعلاقته بالوراثة وعلم تحسين النسل" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 1 (5): 283-285 . Bibcode : 1915PNAS....1..283D . doi : 10.1073 / pnas.1.5.283 . PMC 1090803. PMID 16575999 .  
  145. ↑ رولين، ب. إي. (2006). "تنظيم البحوث على الحيوانات ونشوء أخلاقيات الحيوان: تاريخ مفاهيمي" (ملف PDF) . الطب النظري والأخلاقيات الحيوية . 27 (4): 285-304 . doi : 10.1007/s11017-006-9007-8 . PMID 16937023. S2CID 18620094. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 8 أكتوبر 2020. تم الاطلاع عليه في 1 ديسمبر 2019 .  
  146. ↑ دورفلينجر ، آر إم (فبراير 2008). "مشكلة الخداع في أبحاث الخلايا الجذعية الجنينية" . تكاثر الخلايا . 41 (ملحق 1): 65-70 . doi : 10.1111/j.1365-2184.2008.00492.x . PMC 6496399. PMID 18181947 .  
  147. ↑ تشابمان، م. أ. (يوليو 1990). "الاختبار التنبؤي للأمراض الوراثية التي تظهر في مرحلة البلوغ: الآثار الأخلاقية والقانونية لاستخدام تحليل الارتباط لمرض هنتنغتون" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 47 (1): 1-3 . PMC 1683745. PMID 2140926 .  
  148. ↑ هوغينز م، بلوخ م، كاناني س، كواريل أو دبليو، ثيلمان ج، هيدريك أ، وآخرون . (يوليو 1990). " المعضلات الأخلاقية والقانونية الناشئة أثناء الاختبارات التنبؤية للأمراض التي تظهر في مرحلة البلوغ: تجربة مرض هنتنغتون" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 47 (1): 4-12 . PMC 1683755. PMID 1971997 .   
  149. ↑ «تمديد تعليق التأمين على علم الوراثة حتى عام 2017» (بيان صحفي). رابطة شركات التأمين البريطانية. 5 أبريل 2011. مؤرشف من الأصل في 4 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 13 يناير 2016 .
  150. ↑ "خبير يؤيد الكشف عن نتائج الاختبارات الجينية" . مقال من بي بي سي. 7 يونيو 2007. مؤرشف من الأصل في 26 فبراير 2008.
  151. ↑ بينديل جيه، سولدان جيه آر، سكورفيلد جيه، هاربر بي إس (نوفمبر 1996). "الاختبار التنبؤي لمرض هنتنغتون: ضرورة اتباع نهج تقييمي لطلبات المراهقين" . مجلة علم الوراثة الطبية . 33 (11): 912-918 . doi : 10.1136/jmg.33.11.912 . PMC 1050784. PMID 8950670 .  
  152. ↑ بوري، ب.، جوفين، ت.، نايس، هـ.، ديريكس، ك. (2008). "الاختبارات الجينية التنبؤية لدى القاصرين للأمراض الوراثية التي تظهر في مرحلة البلوغ" . مجلة ماونت سيناي الطبية، نيويورك . 75 (3): 287-296 . doi : 10.1002/msj.20038 . PMID 18704981 . 
  153. 1 2 3 براود، بي آر، دي ويرت، جي إم، إيفرز-كيبومز، جي، بيتيغرو، آر إيه، غيرايدتس، جي بي (ديسمبر 1998). "التشخيص الجيني قبل الزرع لمرض هنتنغتون دون الكشف عن التشخيص: معضلات عملية وأخلاقية". التشخيص قبل الولادة . 18 (13): 1422-1426 . doi : 10.1002/(SICI)1097-0223(199812)18:13 < 1422::AID-PD499 > 3.0.CO ; 2 -R . PMID 9949442. S2CID 39977672 .  
  154. ↑ «الرابطة الدولية لمرض هنتنغتون» . الرابطة الدولية لمرض هنتنغتون. 2013. مؤرشف من الأصل في 18 أبريل 2009. تم الاطلاع عليه في 3 أبريل 2009 .
  155. ↑ "قرار مجلس الشيوخ الأمريكي رقم 531" . قرار مجلس الشيوخ رقم 531. مجلس الشيوخ الأمريكي. 6 أبريل 2008. مؤرشف من الأصل في 17 نوفمبر 2015. تم الاطلاع عليه في 10 أغسطس 2008 .
  156. 1 2 3 أودلينغ-سمي، ل. (17 مايو 2007). "العمل الخيري في مجال الطب الحيوي: شجرة المال" . مجلة نيتشر . 447 (7142): 251. Bibcode : 2007Natur.447..251. doi : 10.1038 /447251a . S2CID 4357517 . 
  157. ١ ٢ "مرض هنتنغتون: الأمل من خلال البحث" . www.ninds.nih.gov . مؤرشف من الأصل بتاريخ ٢٥ أكتوبر ٢٠٢٠. تم الاطلاع عليه بتاريخ ١٦ نوفمبر ٢٠٢٠ .
  158. ↑ وايلد إي جيه، تبريزي إس جيه (سبتمبر 2014). "أهداف التجارب السريرية المستقبلية لمرض هنتنغتون: ما هي المشاريع قيد التنفيذ؟" . اضطرابات الحركة . 29 (11): 1434-1445 . doi : 10.1002/mds.26007 . PMC 4265300. PMID 25155142 .  
  159. 1 2 سولومون س (3 مايو 2017). "تاوب تموّل أبحاث مرض هنتنغتون في الولايات المتحدة بمبلغ 3 ملايين دولار" . صحيفة تايمز أوف إسرائيل . مؤرشف من الأصل في 3 مايو 2017. تم الاطلاع عليه في 5 مايو 2017 .
  160. ↑ "المنشورات العلمية | مؤسسة CHDI" . chdifoundation.org . مؤرشف من الأصل بتاريخ 12 ديسمبر 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 ديسمبر 2021 .
  161. ↑ مؤسسة CHDI . chdifoundation.org . مؤرشف من الأصل بتاريخ 14 نوفمبر 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 نوفمبر 2020 .
  162. ↑ راجع E (مايو 2007). "العمل الخيري في مجال الطب الحيوي: الحب أم المال؟" . مجلة نيتشر . 447 (7142): 252-253 . Bibcode : 2007Natur.447..252C . doi : 10.1038/447252a . PMID 17507955. S2CID 4318384 .  
  163. 1 2 مونوز-سان خوان، آي، وباتس، جي بي (فبراير 2011). "أهمية دمج البحوث الأساسية والسريرية لتطوير علاجات جديدة لمرض هنتنغتون" . مجلة التحقيقات السريرية . 121 (2): 476-483 . doi : 10.1172/JCI45364 . PMC 3026740. PMID 21285520 .  
  164. ↑ ماكبرايد جيه إل، بيتزر إم آر، بودرو آر إل، دوفور بي، هوبز تي، أوجيدا إس آر، وآخرون . (ديسمبر 2011). " السلامة ما قبل السريرية لتثبيط جين HTT بوساطة RNAi في قرد الريسوس كعلاج محتمل لمرض هنتنغتون" . العلاج الجزيئي . 19 (12): 2152-2162 . doi : 10.1038/mt.2011.219 . PMC 3242667. PMID 22031240 .   
  165. ↑ كورداسيفيتش إتش بي، ستانيك إل إم، وانسيفيتش إي في، مازور سي، ماكالونيس إم إم، بيتيل كيه إيه، وآخرون . (يونيو 2012). "انعكاس علاجي مستدام لمرض هنتنغتون عن طريق كبح مؤقت لتخليق الهنتنغتين" . نيرون . 74 (6): 1031-44 . doi : 10.1016 / j.neuron.2012.05.009 . PMC 3383626. PMID 22726834 .   
  166. ↑ بارنز، د. و.، وويتلي، ر. ج. (فبراير 1987). "العلاج المضاد للفيروسات وأمراض الرئة". مجلة الصدر . 91 (2): 246-251 . doi : 10.1378/chest.91.2.246 . PMID 3026739 . 
  167. ↑ غالاغر ج (19 أكتوبر 2015). "بدء محاكمة تاريخية لمرض هنتنغتون" . بي بي سي نيوز . مؤرشف من الأصل في 21 أكتوبر 2015. تم الاطلاع عليه في 19 أكتوبر 2015 .
  168. ↑ "السلامة، والتحمل، والحركية الدوائية، والديناميكية الدوائية لدواء IONIS-HTTRx لدى مرضى داء هنتنغتون المبكر - عرض النص الكامل" . ClinicalTrials.gov. مؤرشف من الأصل بتاريخ 29 سبتمبر 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 أبريل 2016 .
  169. ↑ وايلد إي جيه، بوجيو آر، لانغبهن دي، روبرتسون إن، حيدر إس، ميلر جيه آر، وآخرون . (مايو 2015). "قياس كمية بروتين الهنتنغتين الطافر في السائل النخاعي الشوكي لمرضى داء هنتنغتون" . مجلة التحقيقات السريرية . 125 (5): 1979-1986 . doi : 10.1172 / jci80743 . PMC 4463213. PMID 25844897 .   
  170. ↑ تشيس أ (مايو 2015). "مرض هنتنغتون: المؤشرات الحيوية في السائل النخاعي والتصوير بالرنين المغناطيسي لمرحلة ما قبل ظهور أعراض مرض هنتنغتون". مجلة نيتشر ريفيوز لعلم الأعصاب . 11 (5): 245. doi : 10.1038/nrneurol.2015.63 . PMID 25896083. S2CID 38300571 .  
  171. ↑ كايزر إم إس، كورداسيفيتش إتش بي، ماكبرايد جيه إل (أبريل 2016). "استراتيجيات كبت الجينات للأمراض التنكسية العصبية الموروثة بشكل سائد: دروس مستفادة من مرض هنتنغتون ورنح المخيخ" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 25 (R1): R53–64. doi : 10.1093/hmg/ddv442 . PMC 4802374. PMID 26503961 .  
  172. ↑ كوون د (6 أبريل 2021). "العلاجات الجينية تُقدم أملاً جديداً ضد أمراض الدماغ المستعصية". مجلة نيتشر . 592 (7853): 180-183 . Bibcode : 2021Natur.592..180K . doi : 10.1038/d41586-021-00870-x . PMID 33824521. S2CID 233173862 .  
  173. ↑ هاردينغ ر (26 أبريل 2021). فوكس ل (محرر). "ملخص التجارب السريرية لمرض هنتنغتون" . HDBuzz . مؤرشف من الأصل في 5 مايو 2021. تم الاسترجاع في 5 مايو 2021 .
  174. ↑ «دراسة PTC518 PIVOT-HD تحقق الهدف الرئيسي» (بيان صحفي). شركة PTC Therapeutics. 5 مايو 2025. مؤرشف من الأصل في 20 مايو 2025. تم الاطلاع عليه في 21 يوليو 2025 .
  175. ↑ بهاتاشاريا أ، تروتا سي آر، ناراسيمهان ج، ويدينجر كيه جيه، لي دبليو، إيفنبرجر كيه إيه، وآخرون . (15 ديسمبر 2021). "معدلات التضفير الجزيئية الصغيرة ذات النشاط الجهازي لخفض مستوى HTT" . نيتشر كوميونيكيشنز . 12 (1): 7299. Bibcode : 2021NatCo..12.7299B . doi : 10.1038/s41467-021-27157- z . ISSN 2041-1723 . PMC 8674292. PMID 34911927 .    
  176. ↑ "دراسة لتقييم سلامة وفعالية PTC518 لدى المشاركين المصابين بمرض هنتنغتون (HD)" . 19 فبراير 2025.
  177. ↑ بوكيني واي (26 سبتمبر 2025). "مرض هنتنغتون: شرح العلاج الجيني الجديد". المجلة الطبية البريطانية . 390 r2029. doi : 10.1136/bmj.r2029 . PMID 41005963 . 
  178. ↑ جامعة لندن (24 سبتمبر 2025). "يبدو أن العلاج الجيني يبطئ من تطور مرض هنتنغتون" . أخبار جامعة لندن . تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 سبتمبر 2025 .
  179. ↑ غالاغر ج (24 سبتمبر 2025). "علاج مرض هنتنغتون بنجاح لأول مرة" . بي بي سي نيوز . تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 سبتمبر 2025 .
  180. ↑ "تعرّف على المركب: AMT-130" . مجموعة دراسة هنتنغتون . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 نوفمبر 2025 .
  181. ↑ كريمر إس (22 أكتوبر 2025). "علاج جيني جديد لمرض هنتنغتون يُظهر انخفاضًا بنسبة 75% في تطور المرض" . ميدسنترال . تم الاطلاع عليه في 2 نوفمبر 2025 .
  182. ↑ "علاج جيني رائد لمرض هنتنغتون يبطئ من تطور المرض" . ABC News . 24 سبتمبر 2025. تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 نوفمبر 2025 .
  183. 1 2 دجاجاديكيرتا أ، كيشري س، بافيل م، بريستيل ر، رايان ل، روبينشتاين د.س. (أبريل 2020). " تحفيز الالتهام الذاتي كاستراتيجية علاجية للأمراض التنكسية العصبية" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . الالتهام الذاتي في الأمراض التنكسية العصبية. 432 (8): 2799-2821 . doi : 10.1016/j.jmb.2019.12.035 . PMID 31887286. S2CID 209518157. مؤرشف من الأصل في 23 مايو 2022. تم الاسترجاع في 20 يونيو 2023 .  
  184. ↑ رافيكومار ب، فاشر س، بيرغر ز، ديفيز جيه إي، لو س، أوروز إل جي، وآخرون . (يونيو 2004). " تثبيط mTOR يحفز الالتهام الذاتي ويقلل من سمية تمددات البولي جلوتامين في نماذج ذبابة الفاكهة والفأر لمرض هنتنغتون" . علم الوراثة الطبيعية . 36 (6): 585-595 . doi : 10.1038/ng1362 . PMID 15146184. S2CID 7749825 .   
  185. ↑ هولي إس إم، كامدجو تي، ريدلينج جي سي، فيوري بي، كوليل-بيرجوم دي، باور جي، وآخرون . (أبريل 2018). " التأثيرات العلاجية للخلايا الجذعية في نماذج القوارض لمرض هنتنغتون: مراجعة ونتائج فيزيولوجية كهربائية" . علم الأعصاب والعلاجات في الجهاز العصبي المركزي . 24 (4). وايلي: 329-342 . doi : 10.1111/cns.12839 . PMC 6489814. PMID 29512295 .   
  186. ↑ كونديف، بي. إي.، وأندرسون، إس. إيه. (يونيو 2011). "تأثير الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات على دراسة أمراض الجهاز العصبي المركزي" . الرأي الحالي في علم الوراثة والتطور . 21 (3): 354-361 . doi : 10.1016/j.gde.2011.01.008 . PMC 3932563. PMID 21277194 .  
  187. 1 2 ستوكويل بي آر، فريدمان أنجيلي جيه بي، باير إتش، بوش إيه آي، كونراد إم، ديكسون إس جيه، وآخرون . (أكتوبر 2017). "موت الخلايا الحديدي: محور موت خلوي منظم يربط بين الأيض، وبيولوجيا الأكسدة والاختزال، والمرض" . مجلة الخلية . 171 (2): 273-285 . doi : 10.1016/j.cell.2017.09.021 . PMC 5685180. PMID 28985560 .   
  188. ↑ "بحث عن: مرض هنتنغتون - قائمة النتائج - ClinicalTrials.gov" . clinicaltrials.gov . مؤرشف من الأصل بتاريخ 11 نوفمبر 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 نوفمبر 2020 .
  189. ↑ "التجارب السريرية المكتملة" . مجموعة دراسة هنتنغتون. مؤرشف من الأصل في 28 يونيو 2012. تم الاطلاع عليه في 4 فبراير 2012 .