ألفا-بنجاروتوكسين

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

ألفا -بنجاروتوكسين
مخطط تخطيطي للبنية ثلاثية الأبعاد لـα-bungarotoxin. تظهر الروابط ثنائية الكبريتيد في الذهب. من PDB : 1IDI ​. [1]
المعرفات
الكائن الحيبونغاروس مولتيسينكتوس
رمز؟
رقم CAS11032-79-4
قاعدة بيانات البروتين1ATB
يونيبروتب60616
بحث عن
الهياكلالنموذج السويسري
المجالاتانتربرو
ألفا-بنجاروتوكسين
ألفا-بنجاروتوكسين
الأسماء
أسماء أخرى
ألفا-بي جي تي، ألفا-بي تي إكس
المعرفات
  • 11032-79-4
المختبر الكيميائي الأوروبي
  • الكيمياء الحيوية والكيمياء الحيوية والبيولوجية216458
كيم سبايدر
  • 23107257
بطاقة معلومات وكالة المواد الكيميائية الأوروبية 100.031.139
معرف PubChem
  • 44264212
  • رقم تعريف DTXSID10897185
ملكيات
ج 50 ح 70 أ 14
الكتلة المولية 895.1 جرام/مول
مظهر الحل واضح
>10 ملغ/مل
المخاطر
السلامة والصحة المهنية (OHS/OSH):
المخاطر الرئيسية
 سامة
تصنيف GHS :
GHS06: سامة
خطر
باستثناء ما هو مذكور خلافًا لذلك، يتم تقديم البيانات للمواد في حالتها القياسية (عند 25 درجة مئوية [77 درجة فهرنهايت]، 100 كيلو باسكال).
مراجع صندوق المعلومات

α-Bungarotoxin هو أحد سموم البنجاروتوكسين ، وهي مكونات سم ثعبان الكرايت التايواني المخطط ( Bungarus multicinctus ). وهو نوع من السموم العصبية α ، وهو بروتين سام للأعصاب معروف بأنه يرتبط بشكل تنافسي وبطريقة غير قابلة للعكس نسبيًا بمستقبل الأستيل كولين النيكوتيني الموجود عند الوصلة العصبية العضلية ، مما يسبب الشلل وفشل الجهاز التنفسي والوفاة لدى الضحية. [2] وقد ثبت أيضًا أنه يلعب دورًا معاديًا في ربط مستقبل الأستيل كولين النيكوتيني α7 في الدماغ، وبالتالي له تطبيقات عديدة في أبحاث علم الأعصاب.

تاريخ

سموم البنجاروتوكسين هي مجموعة من السموم التي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالبروتينات السامة للأعصاب الموجودة بشكل أساسي في سم الأفعى الكرايتية . ترتبط هذه السموم ارتباطًا مباشرًا بعائلة السموم ثلاثية الأصابع . ومن بينها، يبرز α-bungarotoxin (α-BTX)، وهو سم ببتيدي ينتجه ثعبان الكرايت التايواني المخطط Elapid، والمعروف أيضًا باسم الكرايت متعدد الأشرطة أو الكرايت التايواني أو الصيني. [3]

ثعبان الكرايت التايواني المخطط ( Bungarus multicinctus ) هو جزء من عائلة الثعابين Elapide . يتضمن سم الكرايت، مثل غالبية سموم الثعابين، مزيجًا من البروتينات التي تؤدي معًا إلى مجموعة ملحوظة من العواقب العصبية. تشتهر عائلة الثعابين Elapid بسُمها العصبي القوي α، والذي له آلية عمل ما بعد المشبك. [ بحاجة لمصدر ] تؤثر هذه السموم العصبية في المقام الأول على الجهاز العصبي ، وتمنع انتقال النبضات العصبية، [4] مما يؤدي إلى الشلل والوفاة المحتملة إذا لم يتم علاجها. [5] [6]

تم وصف الأفعى متعددة الأشرطة لأول مرة في عام 1861 من قبل العالم إدوارد بليث. وقد تميزت بنمطها المميز من الخطوط السوداء والبيضاء على طول جسمها، حيث يبلغ أقصى طول لها 1.85 متر. تم العثور على هذا النوع السام للغاية في وسط وجنوب الصين وجنوب شرق آسيا. يحتوي سمها على سموم عصبية مختلفة ، حيث يعد α-BTX أحدها. وفقًا لأبحاث لاحقة حول آلية عملها، يرتبط α-bungarotoxin بشكل لا رجعة فيه بمستقبل الأستيل كولين النيكوتيني بعد المشبك (nAChR) عند الوصلة العصبية العضلية . وبهذه الطريقة، فإنه يثبط عمل الأستيل كولين بشكل تنافسي، مما يؤدي إلى فشل الجهاز التنفسي والشلل وحتى الموت. [ 6] [7] [8]

في جنوب وجنوب شرق آسيا، يعد التسمم الناتج عن لدغة الأفعى متعددة الأشرطة حالة طبية شائعة وتهدد الحياة عندما لا يتم علاجها على الفور. عند لدغة الثعبان ، يتم حقن السم في أنسجة الضحية. يبدأ في الانتشار والانتشار في جميع أنحاء الأنسجة المحيطة عبر مجرى الدم . بمجرد دخول السم إلى الجهاز الدوري ، يمكن أن يصل إلى الأعضاء والأنسجة المستهدفة. في هذه الحالة، يستهدف ألفا بونجاروتوكسين الجهاز العصبي على وجه التحديد ، مما يتداخل مع انتقال النبضات العصبية. ومع ذلك، تحدث لدغات الأفعى عادة في الليل ولا تظهر أي أعراض محلية ، لذلك لا يدرك الضحايا اللدغة. هذا يؤخر تلقي الرعاية الطبية ، مما يجعله السبب الرئيسي للوفاة المرتبطة بتسمم الأفعى . [9] [10]

الهدف الأساسي للسموم العصبية هو الوصلة العصبية العضلية للعضلات الهيكلية ، حيث تكون المحطة العصبية الحركية ومستقبل الأستيل كولين النيكوتيني هما المواقع المستهدفة الرئيسية. [11] غالبًا ما يشار إلى تأثيرها العصبي السام باسم السمية العصبية المقاومة . هذا بسبب الضرر الذي يلحق بالنهايات العصبية مما يؤدي إلى استنفاد الأستيل كولين عند الوصلة العصبية العضلية. يمكن أن يستغرق تجديد المشابك أيامًا، مما يطيل عملية الشلل والتعافي للضحية. [12] بالإضافة إلى ذلك، تتراوح شدة الشلل من خفيفة إلى مهددة للحياة اعتمادًا على درجة التسمم وتكوينه والتدخل العلاجي المبكر. [13]

العلاج بمضادات السموم هو العلاج القياسي الحالي لتسمم الثعابين. في الصين، يتم إنتاج مضاد سموم Bungarus multicinctus أحادي التكافؤ (BMMAV)، وفي تايوان يتم إنتاج مضاد سموم ثنائي التكافؤ العصبي (NBAV). كلا المضادين للسموم مناعيان ضد السموم العصبية الموجودة في السم، بما في ذلك α-BTX، والتي تحيد سمية السم . تم تصميم BMMAV خصيصًا لتحييد سم Bungarus multicinctus ، وبالتالي يكون أكثر فعالية مقارنة بـ NBAV. من ناحية أخرى، يستهدف NBAV السم من أنواع متعددة من الثعابين التي تنتج تأثيرات عصبية سامة، بما في ذلك Bungarus multicinctus. قد يختلف استخدام BMMAV أو NBAV بناءً على التوافر والبروتوكولات الإقليمية والثعبان السام المحدد الموجود في المنطقة. [12]

البنية والأشكال المتاحة

يتكون α-Bungarotoxin من سلسلة بولي ببتيدية واحدة يبلغ وزنها 8 كيلو دالتون وتحتوي على 74 بقايا حمض أميني . ترتبط سلسلة البولي ببتيد هذه بخمسة جسور ثنائية الكبريتيد ، مما يصنف α-bungarotoxin على أنه نوع II من السموم العصبية α ضمن عائلة السموم ثلاثية الأصابع . تتشكل جسور ثنائي الكبريتيد هذه بين بقايا السيستين المحددة وهي مهمة لاستقرار ووظيفة السم. علاوة على ذلك، يحتوي α-bungarotoxin على عشرة بقايا من نصف السيستين لكل جزيء. تؤدي الترتيبات المحددة لجسور ثنائي الكبريتيد التي تشكلها بقايا السيستين هذه إلى بنية مكونة من 11 حلقة داخل جزيء السم. هذه البنية المكونة من 11 حلقة ضرورية بشكل خاص لتفاعلات السم مع مستقبلات الهدف وتعديل انتقال الإشارات العصبية عند الوصلة العصبية العضلية . [14] [15] [16]

تحتوي تسلسل الأحماض الأمينية لـ α-bungarotoxin على تواتر عالٍ من ثنائيات الببتيد المتجانسة، مع وجود عشرة أزواج حيث توجد ثنائيات الببتيد السيرين والبرولين مرتين في التسلسل. يقع الموقع النشط للسم في المنطقة من الموضع 24 إلى الموضع 45 داخل التسلسل. هناك بعض الأحماض الأمينية الرئيسية الموجودة عادةً في هذه المنطقة والتي تشمل السيستين والأرجينين والجلايسين والليسين والفالين . كما ذكرنا سابقًا ، فإن السيستين ضروري لتكوين جسور ثاني كبريتيد في البروتينات. يمكن للأرجينين والليسين المشاركة في التفاعلات مع الجزيئات أو البقايا المشحونة سلبًا، لذلك قد يلعبان دورًا في الارتباط بمستقبلات أو ركائز محددة . قد يساهم الجلايسين في مرونة وديناميكيات التكوين للـ α-bungarotoxin. أخيرًا، قد تساعد بقايا الفالين في الحفاظ على النواة الكارهة للماء للسم. [15]

على غرار السموم العصبية α الأخرى ضمن عائلة السموم ثلاثية الأصابع، يُظهر α-bungarotoxin بنية ثالثية تتميز بثلاث حلقات "إصبع" بارزة، وذيل طرفي C ، ونواة كروية صغيرة مثبتة بأربع روابط ثاني كبريتيد . والجدير بالذكر أن هناك رابطة ثاني كبريتيد إضافية موجودة في الحلقة الثانية، مما يسهل الارتباط المناسب من خلال حركة أطراف الأصابع الأولى والثانية. علاوة على ذلك، تساهم الروابط الهيدروجينية في تكوين صفيحة بيتا متوازية ، مما يحافظ على الاتجاه الموازي للحلقتين الثانية والثالثة. يتم الحفاظ على السلامة البنيوية للسم ثلاثي الأصابع من خلال أربعة من جسور ثاني كبريتيد، بينما يمكن تقليل الجسر الخامس، الموجود على طرف الحلقة الثانية، دون المساس بالسمية.

تظهر سلسلة البولي ببتيد α-bungarotoxin تشابهًا تسلسليًا كبيرًا مع السموم العصبية الأخرى من سموم الكوبرا والثعبان البحري ، وخاصةً مع السم α من Naja nivea . وبمقارنة α-bungarotoxin بهذه السموم المتجانسة من سموم الكوبرا والثعبان البحري، تبين أن هناك درجة عالية من الحفظ في بعض البقايا. على سبيل المثال، هناك 18 بقايا ثابتة، والتي تشمل ثمانية أنصاف سيستين، والتي لوحظت في جميع تسلسلات السموم. لذلك، يشترك α-bungarotoxin في الزخارف البنيوية المشتركة مع السموم الأخرى من عائلة الأصابع الثلاثة. على سبيل المثال، يحتوي سم α-cobra ، وerabutoxin A، [17] وcandoxin [18] على ثلاث حلقات متجاورة تخرج من قلب كروي صغير وكاره للماء ومرتبط بأربعة جسور ثاني كبريتيد محفوظة. يشير هذا الحفظ إلى وجود عناصر وظيفية أساسية مشتركة بين هذه السموم العصبية . [15] [16]

وأخيرًا، فإن وفرة الروابط ثاني الكبريتيد والبنية الثانوية المحدودة التي لوحظت في α-bungarotoxin تفسر استقرارها الاستثنائي، مما يجعلها مقاومة للتحلل حتى في ظل الظروف القاسية مثل الغليان والتعرض للأحماض القوية .

توليف

التركيب الكيميائي

نظرًا لبنيتها الكبيرة والمعقدة للغاية، فإن تخليق α-bungarotoxin يمثل تحديًا كبيرًا للكيميائيين التخليقيين. [16] اقترحت دراسة أجراها O. Brun et al . آلية للتخليق الكيميائي لهذا السم العصبي . [19] يتضمن استراتيجية تستخدم شظايا الببتيد والربط الكيميائي الأصلي (NCL). نظرًا لطوله، فإن تخليق ببتيد خطي كامل باستخدام تخليق الببتيد في الطور الصلب (SPPS) غير قابل للتحقيق، وبالتالي، تم إجراء التخليق عن طريق اختيار ثلاث شظايا ببتيد يمكن أن تخضع بشكل أكبر للربط الكيميائي الأصلي. تنتج هذه الطريقة رابطة ببتيدية أصلية بين شظيتين عن طريق تفاعل الثيوإستر (الطرف الطرفي C) مع السيستين (الطرف الطرفي N). [20] كانت استراتيجية التخليق المستخدمة من الطرف C نحو الطرف N. أولاً، يتم تخليق شظايا الببتيد الأقصر عبر SPPS الآلي. يحتوي أول ببتيدين على نقطة ربط Trp-Cys، بينما يحدث الربط مع الجزء الأخير في نقطة ربط Gly-Cys. بالإضافة إلى ذلك، في هذه الدراسة، تم تقديم وظيفة ألكاين عند الطرف الأميني لسلسلة الببتيد. يسمح هذا باقتران جزيئات مختلفة مثل الفلوروفور عبر تفاعلات متعامدة بيولوجيًا . من خلال وضع علامات فلورية على الببتيد المصنّع كيميائيًا، فقد تبين أنه له نفس التأثير والوظيفة على مستقبلات النيكوتين مثل α-bungarotoxin الطبيعي. [19]

طهارة

نظرًا للتركيب الكيميائي الصعب للسموم العصبية، أجريت معظم الدراسات باستخدام شكل نقي. للتحقيق في تأثيرات α-bungarotoxin، يجب عزل السم من سم الثعبان elapid. تتم تنقية البولي ببتيد عبر كروماتوغرافيا العمود . أولاً، يتم إذابة السم في محلول أسيتات الأمونيوم ثم تحميله على عمود CM-Sephadex. يتم استيلال المركب في خطوتين مختلفتين باستخدام محلول أسيتات الأمونيوم بمعدل تدفق 35 نانولتر / ساعة. تتضمن الخطوات استخدام تدرجين خطيين من المحاليل العازلة مع زيادة الرقم الهيدروجيني. [21]

التخليق الحيوي

α-Bungarotoxin هو ببتيد، وبالتالي فهو يخضع لمسار تخليق البروتين، والذي يتضمن النسخ والترجمة. يتم نسخ الجينات المحددة التي تشفر البروتين إلى mRNA، والتي يتم ترجمتها بعد ذلك عبر الريبوسومات، مما يؤدي إلى تخليق الببتيد الأولي. أخيرًا، يحدث التعديل والطي بعد الترجمة. يتم تخزين الببتيد الناضج في غدة السم حتى يتم إطلاقه بعد التسمم.

آلية العمل

بنية ألفا بونجاروتوكسين (أزرق) في مجمع مع وحدة مستقبلات الأسيتيل كولين ألفا 9 (برتقالية)، توضح التفاعلات مع الحلقات الأولى والثانية. [22]

يحتوي سم الثعابين على العديد من البروتينات والسموم الببتيدية التي تظهر تقاربًا وخصوصية عالية لمجموعة أكبر من المستقبلات. [23] α-Bungarotoxin هو مضاد لمستقبلات النيكوتين يرتبط بشكل لا رجعة فيه بالمستقبل، مما يثبط عمل الأستيل كولين عند الوصلات العصبية العضلية. المستقبلات النيكوتينية هي أحد النوعين الفرعيين من المستقبلات الكولينية، والتي تستجيب للناقل العصبي الأستيل كولين . [24]

مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية (nAChRs) عبارة عن قنوات أيونية موصولة بالربيطة ، وهي جزء من المستقبلات الأيونوتروبية . عندما يرتبط الربيطة بها، فإنها تنظم الاستثارة من خلال التحكم في تدفق الأيونات أثناء جهد الفعل أثناء النقل العصبي، في المقام الأول من خلال تنشيط القنوات الأيونية الموصولة بالجهد عند استقطاب الغشاء البلازمي. يتم تحريض الاستقطاب من خلال تدفق الكاتيونات، وخاصة أيونات الصوديوم. للتعديل العام للاستثارة الخلوية، يكون تدفق أيونات الصوديوم وتدفق أيونات البوتاسيوم إلى الحيز داخل الخلايا ضروريًا. [25]

في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي ، يعمل α-bungarotoxin عن طريق إحداث شلل في العضلات الهيكلية عن طريق الارتباط بنوع فرعي من مستقبلات النيكوتين α7. تُعرف السموم العصبية α باسم "السموم المحاكية للكورار" بسبب تأثيراتها المشابهة لسم السهم توبوكورارين . الفرق بين السموم العصبية α وقلويدات الكورار هو أنها ترتبط بشكل لا رجعة فيه وبشكل عكسي على وجه التحديد. تمنع السموم العصبية α عمل الأستيل كولين (ACh) في الغشاء ما بعد المشبكي عن طريق تثبيط تدفق الأيونات بشكل لا رجعة فيه. [26]

من نفس عائلة سموم Bungarotoxins (BTX)، تم إثبات أن κ-BTX تعمل بعد المشبك على مستقبلات النيكوتين العصبية α3 وα4 مع تأثير ضئيل على مستقبلات الأسيتيل كولين العضلية المستهدفة بواسطة α-BTX. على النقيض من ذلك، تعمل β وγ-BTX قبل المشبك عن طريق تقليل إطلاق الأسيتيل كولين. من المهم ملاحظة أن السموم العصبية يتم تسميتها بناءً على نوع المستقبل الذي تستهدفه. [26]

تتكون المستقبلات النيكوتينية من خمس وحدات فرعية لكل منها وتحتوي على موقعين لربط السموم العصبية لسم الثعبان.[20] إن مستقبل ألفا 7-nAChR عبارة عن متماثل خماسي يتكون من خمس وحدات فرعية متطابقة ألفا 7. ومن المعروف أن مستقبل ألفا 7 يتمتع بنفاذية Ca2+ أعلى مقارنة بمستقبلات النيكوتين الأخرى. يمكن للتغيرات في Ca2+ داخل الخلايا أن تنشط مسارات خلوية مهمة مثل مسار STAT أو إشارات NF-κB . [27]

يتضح الاتساق مع البيانات التجريبية حول كمية السم لكل مستقبل في الملاحظة التي تفيد بأن جزيءًا واحدًا من السم كافٍ لمنع فتح القناة. [28] تشير بعض الدراسات الحسابية لآلية التثبيط باستخدام ديناميكيات الوضع الطبيعي [29] إلى أن الحركة الشبيهة بالالتواء الناتجة عن ارتباط الأستيل كولين قد تكون مسؤولة عن فتح المسام وأن هذه الحركة مثبطة عن طريق ارتباط السم. [29] [30]

الاسْتِقْلاب

يصف القسم التالي عملية امتصاص وتوزيع واستقلاب وإخراج α-bungarotoxin. ومن المهم ملاحظة أن المعلومات المتاحة عن الحركية الدوائية لهذا السم العصبي محدودة . وهناك حاجة إلى مزيد من البحث لكي نتمكن من فهم عملية استقلاب هذا السم العصبي داخل الجسم بشكل كامل.

الامتصاص : يدخل سم ألفا بونجاروتوكسين إلى الجسم بعد التسمم في مجرى الدم في موقع اللدغة. ومن خلال السم، يدخل خليط من البروتينات والجزيئات المختلفة إلى الجسم.  

التوزيع : بمجرد دخوله إلى مجرى الدم، يدور α-bungarotoxin في جميع أنحاء الجسم. قد يتأثر توزيعه بعوامل مثل تدفق الدم ونفاذية الأنسجة ووجود بروتينات الربط. بالإضافة إلى ذلك، من خلال معرفة ارتباطه بمستقبلات الأسيتيل كولين، يمكن التنبؤ بمكان وجود السم العصبي: الوصلات العصبية العضلية ، والعقد اللاإرادية ، والأعصاب الطرفية ، ونخاع الغدة الكظرية . سيكون أحد المواقع الرئيسية أيضًا الجهاز العصبي المركزي (CNS)، بما في ذلك الدماغ. تحتوي مناطق معينة مثل الحُصين والقشرة والعقد القاعدية على هذه المستقبلات . [31]

الأيض : لم يتم فهم المسارات الأيضية لهذه السموم العصبية بشكل كامل حتى الآن، ومع ذلك، يُعتقد أنها تُستقلب في الكبد . يعد البحث في استقلاب السم أمرًا صعبًا بسبب المكونات المتعددة الموجودة فيه. قد تخضع السموم غير المرتبطة بالتخلص منها من خلال التطفير بواسطة الجهاز الشبكي البطاني، والذي يشمل الكبد والكلى بشكل أساسي، أو قد تخضع للتحلل من خلال الاستيعاب الخلوي الذي يسهله الليزوزومات . [32]

الإخراج : من الشائع أن يتم إخراج البروتينات والببتيدات عبر المسارات الكبدية والكلوية . في الكبد، تخضع الأحماض الأمينية الموجودة للتحويل. بهذه الطريقة يتم تحويل الأحماض الأمينية إلى الأمونيا والأحماض الكيتونية . وأخيرًا، يتم إخراج هذه المواد عبر الكلى. [33]

ومع ذلك، من المهم أن نأخذ في الاعتبار أن α-bungarotoxin يرتبط بشكل لا رجعة فيه بالمستقبلات، مما يؤدي إلى معدل أيضي وإخراج منخفض للغاية، حيث أن معظم السم العصبي سيكون موجودًا في مواقع المستقبلات. [24]

دواعي الاستعمال، التوافر، الفعالية، الآثار الجانبية

دواعي الاستعمال

يُعد α-bungarotoxin من بين أكثر سموم الثعابين تميزًا، حيث يتميز بتقاربه العالي وخصوصيته لمستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية. وهو خصم تنافسي في مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية، حيث يمنع بشكل لا رجعة فيه وتنافسي المستقبلات في مواقع ربط الأستيل كولين. [34] ويرتبط بالوحدة الفرعية α1 الموجودة في مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية العضلية، بالإضافة إلى مجموعات فرعية من مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية العصبية مثل α7-α10. بالإضافة إلى ذلك، فقد تبين أن α-bungarotoxin يرتبط بمجموعة فرعية من مستقبلات GABA A حيث تتصل وحدات β3 ببعضها البعض ويمنعها. مع وضع هذه المعرفة في الاعتبار، يمكن للباحثين استخدام α-bungarotoxin كأداة تجريبية لدراسة خصائص المستقبلات الكولينية . [26]

بالإضافة إلى ذلك، من خلال معرفة مواقع الارتباط المختلفة والمحددة ، يتمكن الباحثون من تصور وتتبع توطين المستقبلات وديناميكياتها داخل الخلايا. وقد ثبت أن هذه التقنية سهلة باستخدام ميموتوب مكون من 13 حمضًا أمينيًا (WRYYESSLEPYPD) [35] ، والذي يشكل موقع ارتباط عالي الألفة بـ α-bungarotoxin مع المستقبلات. [36]

وقد تم استخدامه على نطاق واسع في الأبحاث لدراسة توطين وتوزيع هذه المستقبلات. من خلال تقنيات مثل الفلوروفور أو اقتران الإنزيم متبوعًا بالفحص المجهري أو التلوين المناعي الكيميائي ، على التوالي، يمكن أن تعطي رؤى حول التنظيم المعقد ووظيفة الجهاز العصبي. باستخدام التقنيات المذكورة، يمكن للباحثين العمل نحو تطوير الأدوية وفهم آلية المرض. يمكنهم تحديد أهداف الدواء المحتملة من خلال تنظيم نشاط مستقبلات معينة بشكل انتقائي. لذلك، لاحظ كيف تتصرف المستقبلات عند ملامستها لسموم ألفا بونجاروتوكسين مقارنةً بعدم وجود سم، يمكن للباحثين دراسة آلية السم.

التوفر

يتوفر α-Bungarotoxin للشراء من العديد من شركات التكنولوجيا الحيوية، مثل Sigma-Aldrich أو Biotium. ويمكن للباحثين شراؤه من هناك لإجراء مجموعة متنوعة من الأبحاث على السم.

فيما يتعلق بالتوافر البيولوجي ، أجرى الباحثون دراسة في النخاع الشوكي أثناء التطور الجنيني في أجنة الكتاكيت. ووجدوا أن ارتباط ألفا-بونجاروتوكسين كان محددًا وقابلًا للتشبع ضمن نطاق تركيز 1-34 مليمول. وهذا يعني أنه مع زيادة تركيز ألفا-بونجاروتوكسين، أصبح موقع الارتباط محدودًا أكثر فأكثر. ووصل إلى الحد الأقصى عند 34 مليمول. وبمجرد عدم توفر أي مواقع ارتباط بعد الآن، تصرف النيكوتين بطريقة تنافسية ودفع ألفا-بونجاروتوكسين المرتبط بالفعل. ومن الأشياء الأخرى التي وجدوها أن ثابت التفكك (Kd) كان 8.0 نانومول - وهو تركيز ألفا-بونجاروتوكسين حيث تم احتلال نصف موقع الارتباط. وعلاوة على ذلك، وجد أن الحد الأقصى لسعة الارتباط (Bmax) هو 106 +/- 12 fmol/mg - وهو الحد الأقصى لعدد مواقع الارتباط المتاحة لكل وحدة من البروتين. أخيرًا، أظهر α-bungarotoxin المُعطى خارجيًا قدرته على اختراق أنسجة الحبل الشوكي والارتباط بمواقعه المحددة بعد 7 أيام. [37]

فعالية

يمكن تقييم فعالية α-bungarotoxin من خلال تحليل تقارب ارتباطه . فهو يؤثر على كيفية انتقال الإشارة عند الوصلة العصبية العضلية الهيكلية من خلال الارتباط بمستقبلات الأسيتيل كولين ما بعد المشبكية بتقارب عالٍ. يتم قياس تقارب السم لهذا المستقبل بثابت تفكك (Kd)، يتراوح من 10-11 إلى 10-9 M. بالإضافة إلى الارتباط بالوصلات العصبية العضلية الهيكلية، فإنه يمكن أن يرتبط بشكل خاص بمجموعات فرعية عصبية مختلفة، مثل α7. هذا التقارب الارتباطي أقل قليلاً فقط مع Kd المقاس في نطاق من 10-9 إلى 10-8 M. [38]

يمكن تحليله أيضًا من خلال تثبيط المستقبلات، وتحديدًا تثبيط عمل الأستيل كولين على مستقبلات الأسيتيل كولين غير الأسيتيل كولين. وجدت إحدى الدراسات أن 5 ميكروجرام/مل من السم تمنع تمامًا جهد الصفيحة النهائية وحساسية الأستيل كولين خارج الوصلة للألياف السطحية، في غضون 35 دقيقة تقريبًا في العضلات الطبيعية والمصابة بفقدان العصب بشكل مزمن. قاموا بإجراء فترة غسيل لمدة 6.5 ساعة، مما أدى إلى استعادة جزئية لجهد الصفيحة النهائية، بسعة 0.72 ± 0.033 مللي فولت في العضلات الطبيعية. في العضلات المصابة بفقدان العصب ، لوحظ استعادة جزئية لحساسية الأستيل كولين، بسعة 41.02 ± 3.95 مللي فولت/nC مقارنة بسعة التحكم 1215 ± 197 مللي فولت/nC. كما وجدت نفس الدراسة أيضًا عددًا صغيرًا من مستقبلات الأسيتيل كولين (1% من إجمالي السكان) يتفاعل مع α-bungarotoxin بشكل عكسي. مع السم، تم استخدام 20 ميكرومول من الكارباميل كولين أو الديكاميثونيوم في وقت واحد في العضلات الطبيعية. بمجرد غسل السم والدواء، استعادت العضلات ارتعاشها للتحكم في المستويات في غضون ساعتين. [39]

تختلف حساسية الأنواع المختلفة لسم ثعبان الكرايت، الذي يحتوي على ألفا-بونجاروتوكسين، بناءً على تركيبها الجيني . يرتبط ألفا-بونجاروتوكسين بشكل أفضل بالوحدة الفرعية ألفا الأسيتيل هولين التي تحتوي على بقايا الأحماض الأمينية العطرية في المواضع 187 و189 - على سبيل المثال الزبابة والقطط والفئران. في الأنواع مثل البشر والقنافذ، التي تحتوي على بقايا الأحماض الأمينية غير العطرية في نفس المواضع، يكون لديها تقارب ارتباط منخفض لألف-بونجاروتوكسين. أخيرًا، تحتوي الثعابين والنمس على استبدالات محددة للأحماض الأمينية في الوحدات الفرعية ألفا 187 و189 و194، مما يجعل ارتباط السم غير موجود. [40]

الآثار السلبية

في البشر، يمكن أن يؤدي التعرض لـ α-bungarotoxin إلى أعراض مختلفة، مثل الصداع والدوار وفقدان الوعي واضطرابات الرؤية والكلام، وأحيانًا النوبات. ظهور آلام شديدة في البطن وشلل عضلي في غضون 10 ساعات وقد يستمر لمدة 4 أيام. أخيرًا، يمكن أن يؤدي شلل الجهاز التنفسي إلى الوفاة. [41] بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي أيضًا إلى أعراض خفيفة مثل التهاب الجلد وردود الفعل التحسسية، أو أعراض أقوى مثل تخثر الدم وتخثر الدم المنتشر داخل الأوعية الدموية وإصابة الأنسجة والنزيف . [42]

أجريت دراسات على الحيوانات لتحليل تأثير سم ألفا بونجاروتوكسين على الحيوانات. أظهرت إحدى الدراسات أن هذا السم يسبب الشلل في الدجاج عن طريق منع انتقال النبضات العصبية العضلية عند الصفيحة الطرفية الحركية. أدى هذا إلى ضعف العضلات وفي النهاية الشلل. [43]

في الأيام القديمة، كانت هذه السموم منتشرة بالفعل في جميع أنحاء العالم. ثم استخدم الطب الشعبي مركبات مثبطة نباتية وحيوية لعلاج لدغات الحيوانات السامة مثل الثعابين والعقارب. أثبت هذا النهج نجاحه في منع التسمم ، والتخفيف بشكل فعال من الآثار الضارة للسم على الضحايا. اليوم، يتضمن علاج لدغات الأفعى استخدام مضاد للسم ، والذي يمكن أن يؤدي إلى آثار جانبية مختلفة غير مرغوب فيها ومهددة للحياة، مثل الغثيان، والشرى ، وانخفاض ضغط الدم ، والزرقة ، وردود الفعل التحسسية الشديدة. [42]

سمية

ينتمي α-Bungarotoxin إلى مجموعة من سموم البنجاروتوكسين، وهي نوع من البروتينات السامة الموجودة في سم الثعابين الكرايتية - من بين الثعابين الستة الأكثر فتكًا في آسيا. يمكن أن تؤدي لدغتها إلى شلل الجهاز التنفسي والوفاة. [42] يرتبط α-Bungarotoxin بشكل لا رجعة فيه وتنافسي بمستقبلات الأستيل كولين العضلية والعصبية. يحدث الشلل بسبب انسداد النقل العصبي العضلي في موقع ما بعد المشبك.

تمت دراسة قيم LD 50 ، التي تمثل الجرعة المميتة المطلوبة للتسبب في الوفاة بنسبة 50٪، في الفئران باستخدام طرق مختلفة للإدارة. أظهر الإعطاء تحت الجلد أن 0.108 مجم / كجم كانت مطلوبة لقتل 50٪ من الفئران. أدى الإعطاء الوريدي إلى قيمة LD50 أعلى قليلاً تبلغ 0.113 مجم / كجم. ومع ذلك، عندما تم إعطاؤه داخل الصفاق ، كانت قيمة LD50 0.08 مجم / كجم. يمكن أن تساعد هذه القيم في تقييم مخاطر السم. [44]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ Zeng H, Moise L, Grant MA, Hawrot E (يونيو 2001). "بنية المحلول للمركب المتكون بين ألفا-بونجاروتوكسين وببتيد متجانس مكون من 18 مركبًا مشتقًا من الوحدة الفرعية ألفا 1 لمستقبل الأستيل كولين النيكوتيني من Torpedo californica". مجلة الكيمياء الحيوية . 276 (25): 22930-22940. doi : 10.1074/jbc.M102300200 . PMID  11312275.
  2. ^ Young HS, Herbette LG, Skita V (أغسطس 2003). "دراسة ارتباط ألفا-بونجاروتوكسين بأغشية مستقبلات الأستيل كولين بواسطة حيود الأشعة السينية ذات الزاوية المنخفضة". مجلة بيوفيزيائية . 85 (2): 943-953. رمز Bibcode :2003BpJ....85..943Y. doi : 10.1016/s0006-3495(03)74533-0. PMC 1303215. PMID  12885641. 
  3. ^ Rajendran BK, Xavier Suresh M, Bhaskaran SP, Harshitha Y, Gaur U, Kwok HF (2018). "نهج المعلومات الدوائية لاستكشاف إمكانات الترياق للمواد الكيميائية النباتية على Bungarotoxin من Indian Krait، Bungarus caeruleus". مجلة التكنولوجيا الحيوية الحاسوبية والبنيوية . 16 : 450-461. doi :10.1016/j.csbj.2018.10.005. PMC 6231056. PMID  30455855. 
  4. ^ "مبادئ التواصل بين الخلايا العصبية". مجلة الصحة والبحث الكحولي العالمية . 21 (2): 107-108. 1997. PMC 6826821. PMID  15704344 . 
  5. ^ "التعرضات السامة". الطب البشري والحيواني . 2010. ص 50-104. doi :10.1016/B978-1-4160-6837-2.00008-7. ISBN 978-1-4160-6837-2.
  6. ^ أب كولمان FA، شيت دي غروت دبليو، أرتيم دي (2009). "البونجاروتوكسينات". توكسين البوتولينوم . ص 425-445. دوى :10.1016/B978-1-4160-4928-9.00035-4. رقم ISBN 978-1-4160-4928-9.
  7. ^ Samson A, Scherf T, Eisenstein M, Chill J, Anglister J (يوليو 2002). "آلية تثبيط مستقبلات الأستيل كولين بواسطة السموم العصبية ألفا ومقاومة الأنواع الخاصة للألفا بونجاروتوكسين التي كشفت عنها الرنين المغناطيسي النووي". Neuron . 35 (2): 319–332. doi : 10.1016/s0896-6273(02)00773-0 . PMID  12160749.
  8. ^ "T3DB: alpha-Bungarotoxin". www.t3db.ca . تم الاسترجاع في 2024-03-14 .
  9. ^ Silva A، Maduwage K، Sedgwick M، Pilapitiya S، Weerawansa P، Dahanayaka NJ، et al. (فبراير 2016). “التأثيرات العصبية والعضلية لتسمم الكريت الشائع (Bungarus caeruleus) في سريلانكا”. PLOS الأمراض الاستوائية المهملة . 10 (2): e0004368. دوى : 10.1371/journal.pntd.0004368 . بمك 4734751 . بميد  26829229. 
  10. ^ Rajendran BK, Xavier Suresh M, Bhaskaran SP, Harshitha Y, Gaur U, Kwok HF (2018). "نهج المعلومات الدوائية لاستكشاف إمكانات الترياق للمواد الكيميائية النباتية على Bungarotoxin من Indian Krait، Bungarus caeruleus". مجلة التكنولوجيا الحيوية الحاسوبية والبنيوية . 16 : 450-461. doi :10.1016/j.csbj.2018.10.005. PMC 6231056. PMID  30455855. 
  11. ^ Silva A, Hodgson WC, Isbister GK (أبريل 2017). "مضاد السم للشلل العصبي العضلي الناتج عن تسمم الثعابين". Toxins . 9 (4): 143. doi : 10.3390/toxins9040143 . PMC 5408217. PMID  28422078 . 
  12. ^ ab Oh AM, Tan KY, Tan NH, Tan CH (سبتمبر 2021). "تحليل البروتينات وتحييد سم Bungarus multicinctus (Many-banded Krait): مقارنات داخلية بين العينات من الصين وتايوان". الكيمياء الحيوية المقارنة وعلم وظائف الأعضاء. علم السموم وعلم الأدوية . 247 : 109063. doi : 10.1016/j.cbpc.2021.109063. PMID  33910092.
  13. ^ Silva A, Hodgson WC, Isbister GK (أبريل 2017). "مضاد السم للشلل العصبي العضلي الناتج عن تسمم الثعابين". Toxins . 9 (4): 143. doi : 10.3390/toxins9040143 . PMC 5408217. PMID  28422078 . 
  14. ^ برون أو، زوكيميان سي، أوليفيرا مينديز ب، مونتناش جيه، لوزيير بي، رونجات إم، وآخرون. (يناير 2022). “التوليف الكيميائي للسموم الفلورية الوظيفية α-Bungarotoxin”. السموم . 14 (2): 79. دوى : 10.3390/سموم14020079 . بمك 8879871 . بميد  35202107. 
  15. ^ abc Mebs D، Narita K، Iwanaga S، Samejima Y، Lee CY (فبراير 1972). "تنقية وخصائص وتسلسل الأحماض الأمينية لـ -bungarotoxin من سم Bungarus multicinctus". Hoppe-Seyler's Zeitschrift für physiologische Chemie . 353 (2): 243-262. دوى :10.1515/bchm2.1972.353.1.243. بميد  5027709.
  16. ^ ab Furman BL (2018). "Alpha Bungarotxin". مرجع وحدة في العلوم الطبية الحيوية . doi :10.1016/b978-0-12-801238-3.97300-8. ISBN 978-0-12-801238-3.
  17. ^ Barber CM, Isbister GK, Hodgson WC (2013). "Alpha neurotoxins". Toxicon . 66 : 47–58. doi :10.1016/j.toxicon.2013.01.019. PMID  23416229.
  18. ^ Nirthanan S, Charpantier E, Gopalakrishnakone P, Gwee MC, Khoo HE, Cheah LS, et al. (مايو 2002). "Candoxin, a Novel Toxin from Bungarus candidus, Is a Reversible antagonist of Muscle (αβγδ) but a Poorly Reversible antagonist of Neuronal α7 Nicotinic Acetylcholine Receptors". مجلة الكيمياء الحيوية . 277 (20): 17811–17820. doi : 10.1074/jbc.M111152200 . PMID  11884390.
  19. ^ أ ب برون أو، زوكيميان سي، أوليفيرا مينديز ب، مونتناش جيه، لوزيير بي، رونجات إم، وآخرون. (يناير 2022). “التوليف الكيميائي للسموم الوظيفية α-Bungarotoxin ذات الفلورسنت”. السموم . 14 (2): 79. دوى : 10.3390/سموم14020079 . بمك 8879871 . بميد  35202107. 
  20. ^ Agouridas V, El Mahdi O, Diemer V, Cargoët M, Monbaliu JM, Melnyk O (يونيو 2019). "الربط الكيميائي الأصلي والطرق الممتدة: الآليات والتحفيز والنطاق والقيود". المراجعات الكيميائية . 119 (12): 7328–7443. doi :10.1021/acs.chemrev.8b00712. PMID  31050890.
  21. ^ Mebs D، Narita K، Iwanaga S، Samejima Y، Lee CY (فبراير 1972). "تنقية وخصائص وتسلسل الأحماض الأمينية لـ -bungarotoxin من سم Bungarus multicinctus". Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie . 353 (2): 243-262. دوى :10.1515/bchm2.1972.353.1.243. بميد  5027709.
  22. ^ Zouridakis M، Giastas P، Zarkadas E، Chroni-Tzartou D، Bregestovski P، Tzartos SJ (نوفمبر 2014). "الهياكل البلورية للحالات الحرة والمرتبطة بالمضادات لمجال مستقبلات النيكوتين البشرية α9 خارج الخلية". علم الأحياء البنيوي والجزيئي الطبيعي . 21 (11): 976-980. doi :10.1038/nsmb.2900. PMID  25282151. S2CID  30096256.
  23. ^ Rajendran BK, Xavier Suresh M, Bhaskaran SP, Harshitha Y, Gaur U, Kwok HF (2018). "نهج المعلومات الدوائية لاستكشاف إمكانات الترياق للمواد الكيميائية النباتية على Bungarotoxin من Indian Krait، Bungarus caeruleus". مجلة التكنولوجيا الحيوية الحاسوبية والبنيوية . 16 : 450-461. doi :10.1016/j.csbj.2018.10.005. PMC 6231056. PMID  30455855. 
  24. ^ ab Young HS, Herbette LG, Skita V (أغسطس 2003). "دراسة ارتباط ألفا-بونجاروتوكسين بأغشية مستقبلات الأستيل كولين بواسطة حيود الأشعة السينية بزاوية منخفضة". مجلة بيوفيزيائية . 85 (2): 943-953. doi :10.1016/s0006-3495(03)74533-0. PMC 1303215. PMID  12885641 . 
  25. ^ Hogg RC, Raggenbass M, Bertrand D (2003). "مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية: من البنية إلى وظيفة المخ". مراجعات علم وظائف الأعضاء والكيمياء الحيوية وعلم الأدوية . المجلد 147. ص 1-46. doi :10.1007/s10254-003-0005-1. ISBN 978-3-540-01365-5. PMID  12783266.
  26. ^ abc Kullmann FA، Chet de Groat W، Artim DE (2009)، “Bungarotoxins”، توكسين البوتولينوم ، إلسفير، الصفحات من 425 إلى 445، دوى :10.1016/b978-1-4160-4928-9.00035-4، ISBN 978-1-4160-4928-9
  27. ^ Stegemann A, Böhm M (سبتمبر 2020). "استهداف مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية α7-طريق جديد نحو العلاج المستقبلي لأمراض الجلد". الأمراض الجلدية التجريبية . 29 (9): 924-931. doi : 10.1111/exd.14173 . PMID  32780438.
  28. ^ Changeux JP، Kasai M، Lee CY (نوفمبر 1970). "استخدام سم الثعبان لتوصيف بروتين المستقبل الكوليني". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 67 (3): 1241-1247. doi : 10.1073/pnas.67.3.1241 . PMC 283343. PMID  5274453 . 
  29. ^ ab Levitt M, Sander C, Stern PS (فبراير 1985). "ديناميكيات الوضع الطبيعي للبروتين: مثبط التربسين، الكرامبين، الريبونوكلياز والليزوزيم". مجلة علم الأحياء الجزيئي . 181 (3): 423-447. doi :10.1016/0022-2836(85)90230-x. PMID  2580101.
  30. ^ Samson AO, Levitt M (أبريل 2008). "آلية تثبيط مستقبل الأستيل كولين بواسطة السموم العصبية ألفا كما كشفت عنها ديناميكيات الوضع الطبيعي". الكيمياء الحيوية . 47 (13): 4065-4070. doi :10.1021/bi702272j. PMC 2750825. PMID  18327915 . 
  31. ^ فينسنت أ، جاكوبسون ل، كوران ل (مايو 1998). "α-Bungarotoxin binding to human muscle acetylcholine receptor: measurement of affinity, delineation of AChR subunit residues critical to binding, and protection of AChR function by synthetic peptides". Neurochemistry International . 32 (5–6): 427–433. doi :10.1016/s0197-0186(97)00118-6. PMID  9676741.
  32. ^ "T3DB: alpha-Bungarotoxin". www.t3db.ca .
  33. ^ Bumbaca B, Li Z, Shah DK (فبراير 2019). "الحركية الدوائية لمقترنات البروتين والببتيد". استقلاب الدواء والحركية الدوائية . 34 (1): 42-54. doi :10.1016/j.dmpk.2018.11.001. PMC 6378135. PMID 30573392  . 
  34. ^ Young HS, Herbette LG, Skita V (أغسطس 2003). "دراسة ارتباط ألفا-بونجاروتوكسين بأغشية مستقبلات الأستيل كولين بواسطة حيود الأشعة السينية بزاوية منخفضة". مجلة بيوفيزيائية . 85 (2): 943-953. doi :10.1016/s0006-3495(03)74533-0. PMC 1303215. PMID  12885641 . 
  35. ^ Harel M, Kasher R, Nicolas A, Guss JM, Balass M, Fridkin M, et al. (أكتوبر 2001). "موقع ارتباط مستقبل الأستيل كولين كما تم تصوره في بنية الأشعة السينية لمركب بين ألفا بونجاروتوكسين وببتيد ميموتوب". Neuron . 32 (2): 265–275. doi : 10.1016/s0896-6273(01)00461-5 . PMID  11683996.
  36. ^ Hannan S, Mortensen M, Smart TG (يونيو 2015). "سم الأفعى العصبي α-bungarotoxin هو مضاد لمستقبلات GABA(A) الأصلية". Neuropharmacology . 93 : 28–40. doi :10.1016/j.neuropharm.2015.01.001. PMC 4398322. PMID  25634239 . 
  37. ^ Renshaw G, Rigby P, Self G, Lamb A, Goldie R (أبريل 1993). "يرتبط سم ألفا بونجاروتوكسين المُعطى خارجيًا بالحبل الشوكي للدجاجة الجنينية: الآثار المترتبة على إيقاف موت الخلايا العصبية الحركية الناجم عن السم بشكل طبيعي". علم الأعصاب . 53 (4): 1163-1172. doi :10.1016/0306-4522(93)90498-5. PMID  8506023.
  38. ^ Furman BL (يناير 2018). "Alpha Bungarotxin". وحدة مرجعية في العلوم الطبية الحيوية . Elsevier. doi :10.1016/b978-0-12-801238-3.97300-8. ISBN 978-0-12-801238-3.
  39. ^ Sarvey JM, Albuquerque EX, Eldefrawi AT, Eldefrawi M (يناير 1978). "تأثيرات ألفا بونجاروتوكسين والربيطات الكولينية العكسية على العضلات الهيكلية الطبيعية والمختلة عصبيًا لدى الثدييات". الكيمياء الحيوية للغشاء . 1 (1-2): 131-157. doi :10.3109/09687687809064163. PMID  756485.
  40. ^ Barchan D, Ovadia M, Kochva E, Fuchs S (يوليو 1995). "موقع ارتباط مستقبل الأستيل كولين النيكوتيني في الأنواع الحيوانية المقاومة للألفا بونجاروتوكسين". الكيمياء الحيوية . 34 (28): 9172-9176. doi :10.1021/bi00028a029. PMID  7619817.
  41. ^ Hodgson E (2012)، "السموم والسموم"، علم السموم والبيئات البشرية ، التقدم في علم الأحياء الجزيئي والعلوم الانتقالية، المجلد 112، Elsevier، ص 373-415، doi :10.1016/b978-0-12-415813-9.00014-3، ISBN 978-0-12-415813-9، رقم PMID  22974748
  42. ^ abc Rajendran BK, Xavier Suresh M, Bhaskaran SP, Harshitha Y, Gaur U, Kwok HF (2018). "نهج المعلومات الدوائية لاستكشاف إمكانات الترياق للمواد الكيميائية النباتية على Bungarotoxin من Indian Krait، Bungarus caeruleus". مجلة التكنولوجيا الحيوية الحاسوبية والبنيوية . 16 : 450-461. doi :10.1016/j.csbj.2018.10.005. PMC 6231056. PMID  30455855. 
  43. ^ Lee C, Yang E, Katz RL (مايو 1978). "تفاعلات التأثيرات العصبية العضلية للإيدروفونيوم وألفا-بونجاروتوكسين وبيتا-بونجاروتوكسين". التخدير . 48 (5): 311-314. doi :10.1097/00000542-197805000-00002. PMID  206168.
  44. ^ "alpha-Bungarotoxin". PubChem . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب . تم الاسترجاع في 2024-03-15 .
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Α-Bungarotoxin&oldid=1248170757"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate