العلاج الهرموني المؤنث

الإستروجينات هي الهرمونات الجنسية الرئيسية لدى النساء، وهي المسؤولة عن نمو وتطور الخصائص الجنسية الثانوية الأنثوية، مثل الثديين، والوركين العريضين، وتوزيع الدهون الأنثوي. ^{[ 5 ]} تعمل الإستروجينات عن طريق الارتباط بمستقبلات الإستروجين (ER) وتنشيطها، وهي هدفها البيولوجي في الجسم. ^{[ 15 ]} تتوفر أنواع مختلفة من الإستروجينات وتُستخدم طبيًا. ^{[ 15 ]} تشمل أكثر أنواع الإستروجينات شيوعًا لدى النساء المتحولات جنسيًا الإستراديول ، وهو الإستروجين الطبيعي السائد لدى النساء، وإسترات الإستراديول مثل فاليرات الإستراديول وسيبيونات الإستراديول ، وهي أدوية أولية للإستراديول. ^{[ 2 ] [ 5 ] [ 15 ]} استُخدمت الإستروجينات المقترنة (بريمارين)، المستخدمة في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث ، والإيثينيل إستراديول ، المستخدم في حبوب منع الحمل ، لدى النساء المتحولات جنسيًا في الماضي، ولكن لم يعد يُنصح باستخدامها، ونادرًا ما تُستخدم اليوم نظرًا لارتفاع مخاطر الإصابة بجلطات الدم ومشاكل القلب والأوعية الدموية . ^{[ 5 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 6 ]} يمكن إعطاء الإستروجينات عن طريق الفم ، أو تحت اللسان ، أو ^عبر الجلد / موضعيًا (عن طريق لصقة أو جل )، أو عن طريق المستقيم ، أو عن طريق الحقن العضلي أو تحت الجلد ، أو عن طريق غرسة . ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} تُفضل الطرق غير الفموية (عن طريق الحقن) عمليًا، نظرًا لانخفاض أو انعدام خطر الإصابة بجلطات الدم ومشاكل القلب والأوعية الدموية. ^{[ 6 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

تختلف حركية الإستراديول الدوائية باختلاف طرق إعطائه. يؤدي تناوله تحت اللسان أو عن طريق المستقيم إلى تركيزات قصوى أعلى بعشر مرات من تناوله عن طريق الفم، بالإضافة إلى تركيزات دنيا أعلى . وهذا يجعل الجرعات الصغيرة المتكررة تحت اللسان أو عن طريق المستقيم وسيلة فعالة للغاية لتحقيق زيادة ثابتة ومستقرة في مستويات الإستراديول الدنيا. يتم تحويل كمية كبيرة من الإستراديول المُتناول تحت اللسان، وخاصة عن طريق الفم، بواسطة الجهاز الهضمي إلى إسترون ومركبات أخرى، مما يؤدي إلى ارتفاع نسبة الإسترون إلى الإستراديول (E1:E2). ^{[ 23 ]} وهذا يعني أن الجرعات الفموية أكثر عرضة للاختلافات الفردية في الإنزيمات والكيمياء الفيزيولوجية. ترتبط نسبة الإسترون المرتفعة بانخفاض نمو الهيكل العظمي لدى الأولاد في سن البلوغ ومقاومة الأنسولين لدى المصابات بمتلازمة تكيس المبايض . ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} ومن المعروف أيضًا أن هذه النسبة تكون أعلى في بداية سن البلوغ لدى الإناث (حوالي 1:3)، وأقل في المراحل اللاحقة (حوالي 1:5). قد تختلف الجرعة المتوسطة للحقن العضلي من أعلى بكثير إلى أقل بكثير من المعدل الطبيعي لدى النساء على مدار أسبوع، وذلك تبعاً لطبيعة جسم كل فرد. ^{[ 27 ] [ 28 ]}

إضافةً إلى تأثيرها في إحداث التأنيث، تمتلك الإستروجينات تأثيرات مضادة للغدد التناسلية ، حيث تثبط هرمون التستوستيرون وغيره من الهرمونات الجنسية التناسلية . ^{[ 16 ] [ 29 ] [ 30 ]} تؤدي مستويات الإستراديول التي تبلغ 200 بيكوغرام/مل أو أكثر إلى تثبيط مستويات التستوستيرون بنحو 90%، بينما تؤدي مستويات الإستراديول التي تبلغ 500 بيكوغرام/مل أو أكثر إلى تثبيط مستويات التستوستيرون بنحو 95%، أي ما يعادل تأثير الخصاء الجراحي ومعدلات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية. ^{[ 31 ] [ 32 ]} كما يمكن للمستويات المنخفضة من الإستراديول أن تثبط إنتاج التستوستيرون بشكل ملحوظ، ولكن ليس بشكل كامل. ^{[ 29 ]} عندما لا يكفي الإستراديول وحده لتثبيط مستويات التستوستيرون، يمكن استخدام مضادات الأندروجينات لتثبيط أو منع تأثيرات التستوستيرون المتبقي. ^{[ 16 ]} غالبًا ما يواجه الإستراديول الفموي صعوبة في كبح مستويات التستوستيرون بشكل كافٍ، نظرًا لانخفاض مستويات الإستراديول التي يتم تحقيقها بواسطته. ^{[ 29 ] [ 33 ] [ 34 ]}  

قبل استئصال الخصيتين (الاستئصال الجراحي للغدد التناسلية) أو جراحة تغيير الجنس ، غالبًا ما تكون جرعات الإستروجين المستخدمة لدى النساء المتحولات جنسيًا أعلى من جرعات العلاج التعويضي المستخدمة لدى النساء غير المتحولات جنسيًا. ^{[ 68 ] [ 69 ] [ 70 ]} وذلك للمساعدة في خفض مستويات هرمون التستوستيرون. ^{[ 69 ]} توصي جمعية الغدد الصماء (2017) بالحفاظ على مستويات الإستراديول ضمن النطاق الطبيعي تقريبًا للنساء قبل انقطاع الطمث، أي ما بين 100 و200  بيكوغرام/مل. ^{[ 2 ]} ومع ذلك، تشير الجمعية إلى أن هذه المستويات الفسيولوجية من الإستراديول عادةً ما تكون غير قادرة على خفض مستويات التستوستيرون إلى النطاق الأنثوي. ^{[ 2 ]} وقد شكك اقتراح مراجعة كوكرين لعام 2018 في فكرة إبقاء مستويات الإستراديول منخفضة لدى النساء المتحولات جنسيًا، مما يؤدي إلى عدم اكتمال خفض مستويات التستوستيرون ويستلزم إضافة مضادات الأندروجين. ^{[ 71 ]} أشارت مقترحات المراجعة إلى أن جرعات الإستراديول العالية عن طريق الحقن الوريدي معروفة بأنها آمنة. ^{[ 71 ]} وتوصي جمعية الغدد الصماء نفسها بجرعات من إسترات الإستراديول المحقونة التي تؤدي إلى مستويات إستراديول تتجاوز بشكل ملحوظ النطاق الطبيعي لدى الإناث، على سبيل المثال 10  ملغ أسبوعيًا من فاليرات الإستراديول عن طريق الحقن العضلي. ^{[ 2 ]} ينتج عن حقنة واحدة من هذا النوع مستويات إستراديول تبلغ حوالي 1250  بيكوغرام/مل في ذروتها، ومستويات تبلغ حوالي 200  بيكوغرام/مل بعد 7  أيام. ^{[ 27 ] [ 28 ]} يمكن تقليل جرعات الإستروجينات بعد استئصال الخصيتين أو جراحة تغيير الجنس، عندما لا تعود هناك حاجة إلى تثبيط هرمون التستوستيرون في الغدد التناسلية. ^{[ 6 ]}

مضادات الأندروجينات هي أدوية تمنع تأثيرات الأندروجينات في الجسم. ^{[ 73 ] [ 74 ]} الأندروجينات، مثل التستوستيرون وديهيدروتستوستيرون (DHT)، هي الهرمونات الجنسية الرئيسية لدى الأفراد الذين لديهم خصيتان ، وهي مسؤولة عن نمو واستمرار الخصائص الجنسية الثانوية الذكورية ، مثل الصوت العميق ، والأكتاف العريضة ، ونمط الشعر والعضلات وتوزيع الدهون الذكوري . ^{[ 75 ] [ 76 ]} بالإضافة إلى ذلك، تحفز الأندروجينات الرغبة الجنسية وتواتر الانتصاب التلقائي ، وهي مسؤولة عن حب الشباب ، ورائحة الجسم الكريهة ، وتساقط شعر فروة الرأس المرتبط بالأندروجينات . ^{[ 75 ] [ 76 ]} كما أن للأندروجينات تأثيرات مضادة للإستروجين في الثديين، وتعارض نمو الثدي الناتج عن الإستروجين ، حتى عند المستويات المنخفضة. ^{[ 77 ]} تعمل الأندروجينات عن طريق الارتباط بمستقبلات الأندروجين وتنشيطها ، وهي هدفها البيولوجي في الجسم. ^{[ 78 ]} تعمل مضادات الأندروجين عن طريق منع الأندروجينات من الارتباط بمستقبلات الأندروجين و/أو عن طريق تثبيط أو كبح إنتاج الأندروجينات. ^{[ 73 ]}

تُعرف مضادات الأندروجين التي تحجب مستقبلات الأندروجين مباشرةً باسم مضادات أو حاصرات مستقبلات الأندروجين ، بينما تُعرف مضادات الأندروجين التي تثبط التخليق الحيوي الأنزيمي للأندروجين باسم مثبطات تخليق الأندروجين ، وتُعرف مضادات الأندروجين التي تكبح إنتاج الأندروجين في الغدد التناسلية باسم مضادات موجهات الغدد التناسلية . ^{[ 74 ]} الإستروجينات والبروجستوجينات هي مضادات موجهات الغدد التناسلية، وبالتالي فهي مضادات أندروجين وظيفية. ^{[ 16 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]} يهدف استخدام مضادات الأندروجين لدى النساء المتحولات جنسيًا إلى حجب أو كبح هرمون التستوستيرون المتبقي الذي لا يتم كبحه بواسطة الإستروجينات وحدها. ^{[ 16 ] [ 73 ] [ 30 ]} لا يلزم بالضرورة علاج إضافي بمضادات الأندروجين إذا كانت مستويات التستوستيرون ضمن النطاق الطبيعي للإناث أو إذا خضعت المرأة لعملية استئصال الخصيتين . ^{[ 16 ] [ 73 ] [ 30 ]} مع ذلك، قد يستفيد الأفراد الذين لديهم مستويات هرمون التستوستيرون ضمن المعدل الطبيعي للإناث، والذين يعانون من أعراض جلدية و/أو شعرية مستمرة مرتبطة بالأندروجينات، مثل حب الشباب، والتهاب الجلد الدهني ، والبشرة الدهنية ، أو تساقط شعر فروة الرأس، من إضافة مضادات الأندروجينات، حيث يمكن لهذه المضادات أن تقلل أو تقضي على هذه الأعراض. ^{​​[ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]}

مضادات الأندروجين الستيرويدية

مضادات الأندروجين الستيرويدية هي مضادات أندروجين تشبه في تركيبها الكيميائي الهرمونات الستيرويدية مثل التستوستيرون والبروجسترون . ^{[ 85 ]} وهي أكثر مضادات الأندروجين شيوعًا لدى النساء المتحولات جنسيًا. ^{[ 3 ]} يُعد سبيرونولاكتون (ألدكتون)، وهو آمن نسبيًا وغير مكلف، أكثر مضادات الأندروجين استخدامًا في الولايات المتحدة . ^{[ 86 ] [ 87 ]} أما أسيتات سيبروتيرون (أندروكور)، غير المتوفر في الولايات المتحدة، فيُستخدم على نطاق واسع في أوروبا وكندا وبقية أنحاء العالم. ^{[ 3 ] [ 73 ] [ 86 ] [ 88 ]} ويُستخدم أحيانًا أسيتات ميدروكسي بروجستيرون (بروفيرا، ديبو-بروفيرا)، وهو دواء مشابه، بدلاً من أسيتات سيبروتيرون في الولايات المتحدة. ^{[ 89 ] [ 90 ]}

السبيرونولاكتون هو مُدرّ للبول مُحافظ على البوتاسيوم ، ويعمل كمضاد لمستقبلات القشرانيات المعدنية ، ويُستخدم بشكل أساسي لعلاج ارتفاع ضغط الدم ، والوذمة ، وارتفاع مستويات الألدوستيرون ، وانخفاض مستويات البوتاسيوم الناتج عن استخدام مدرات البول الأخرى ، بالإضافة إلى استخدامات أخرى. ^{[ 92 ]} يُعد السبيرونولاكتون مضادًا للأندروجين كأثر جانبي غير مقصود في الأصل. ^{[ 92 ]} ويعمل كمضاد للأندروجين بشكل رئيسي من خلال عمله كمضاد لمستقبلات الأندروجين. ^{[ 93 ]} كما يُعد هذا الدواء مُثبطًا ضعيفًا لتكوين الستيرويدات ، ويُثبط التخليق الإنزيمي للأندروجينات. ^{[ 94 ] [ 93 ] [ 95 ]} ومع ذلك، فإن هذا التأثير ضعيف الفعالية ، وللسبيرونولاكتون تأثيرات مُختلطة وغير مُنتظمة على مستويات الهرمونات. ^{[ 94 ] [ 93 ] [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ]} على أي حال، لا تتأثر مستويات التستوستيرون عادةً بتناول سبيرونولاكتون. ^{[ 94 ] [ 93 ] [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ]} وقد وجدت دراسات أجريت على النساء المتحولات جنسيًا أن مستويات التستوستيرون لا تتغير مع تناول سبيرونولاكتون ^{[ 29 ]} أو أنها تنخفض. ^{[ 91 ]} يوصف سبيرونولاكتون بأنه مضاد أندروجين ضعيف نسبيًا. ^{[ 98 ] [ 99 ] [ 100 ]} ويُستخدم على نطاق واسع في علاج حب الشباب ، وفرط نمو الشعر ، وفرط الأندروجينية لدى النساء، اللواتي لديهن مستويات تستوستيرون أقل بكثير من الرجال. ^{[ 96 ] [ 97 ]} نظرًا لنشاطه المضاد للمينيرالوكورتيكويد، فإن للسبيرونولاكتون آثارًا جانبية مضادة للمينيرالوكورتيكويد ^{[ 101 ]} ويمكن أن يسبب ارتفاعًا في مستويات البوتاسيوم . ^{[ 102 ] [ 103 ]} وقد يؤدي ارتفاع مستويات البوتاسيوم الناتج عن السبيرونولاكتون إلى دخول المستشفى و/أو الوفاة.^{[ 102 ] [ 103 ] [ 104 ]} ولكن يبدو أن خطر ارتفاع مستويات البوتاسيوم لدى الأشخاص الذين يتناولون سبيرونولاكتون ضئيلٌ للغاية لدى أولئك الذين لا يعانون من عوامل الخطر. ^{[ 97 ] [ 105 ] [ 106 ]} ولذلك، قد لا تكون مراقبة مستويات البوتاسيوم ضرورية في معظم الحالات. ^{[ 97 ] [ 105 ] [ 106 ]} وقد وُجد أن سبيرونولاكتون يُقلل منالتوافر الحيويللجرعات العالية من إستراديول الفموي. ^{[ 29 ]} وعلى الرغم من شيوع استخدامه، فقد أُثيرت مؤخرًا تساؤلات حول استخدام سبيرونولاكتون كمضاد للأندروجين لدى النساء المتحولات جنسيًا، وذلك بسبب أوجه القصور المتعددة لهذا الدواء في مثل هذه الحالات. ^{[ 29 ]}

أسيتات سيبروتيرون هو مضاد للأندروجين وبروجستين يُستخدم في علاج العديد من الحالات المرتبطة بالأندروجين ، كما يُستخدم كبروجستوجين في حبوب منع الحمل . ^{[ 107 ] [ 108 ]} يعمل بشكل أساسي كمضاد للغونادوتروبين، بالإضافة إلى فعاليته البروجستيرونية القوية، ويُثبط إنتاج الأندروجينات في الغدد التناسلية بشكل كبير. ^{[ 107 ] [ 30 ]}  وُجد أن جرعة من أسيتات سيبروتيرون تتراوح بين 5 و10 ملغ/يوم تُخفض مستويات التستوستيرون لدى الرجال بنسبة تتراوح بين 50 و70%، ^{[ 109 ] [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ]}  بينما وُجد أن جرعة 100 ملغ/يوم تُخفض مستويات التستوستيرون لدى الرجال بنسبة 75%. ^{[ 113 ] [ 114 ]} وُجد أن الجمع بين 25  ملغ/يوم من أسيتات سيبروتيرون وجرعة معتدلة من الإستراديول يُثبط مستويات التستوستيرون لدى النساء المتحولات جنسيًا بنسبة 95% تقريبًا. ^{[ 115 ]} وعند استخدامه مع الإستروجين،  أظهرت جرعات 10 و25 و50 ملغ/يوم من أسيتات سيبروتيرون نفس درجة تثبيط التستوستيرون. ^{[ 116 ]} إضافةً إلى عمله كمضاد للغونادوتروبين، يُعد أسيتات سيبروتيرون مضادًا لمستقبلات الأندروجين. ^{[ 107 ] [ 73 ]} ومع ذلك، فإن هذا التأثير ضئيل نسبيًا عند الجرعات المنخفضة، ويكون أكثر أهمية عند الجرعات العالية من أسيتات سيبروتيرون المستخدمة في علاج سرطان البروستاتا (100-300  ملغ/يوم). ^{[ 117 ] [ 118 ]} قد يُسبب أسيتات سيبروتيرون ارتفاعًا في إنزيمات الكبد وتلفًا فيه ، بما في ذلك فشل الكبد . ^{[ 73 ] [ 119 ]} ومع ذلك، يحدث هذا غالبًا لدى مرضى سرطان البروستاتا الذين يتناولون جرعات عالية جدًا من أسيتات سيبروتيرون؛ ولم تُسجّل أي حالات تسمم كبدي لدى النساء المتحولات جنسيًا. ^{[ 73 ]} كما أن لأسيتات سيبروتيرون آثارًا جانبية أخرى متنوعة ، مثل التعب وزيادة الوزن ، ومخاطر أخرى، مثل الجلطات الدموية وأورام الدماغ الحميدة ، وغيرها. ^{[ 30 ] [ 73][ 120 ]} ارتبطت الجرعات العالية من الأدوية التي تحتوي على سيبروتيرون ^بالورم السحائي. ^{[ 121 ]} قد يكون من المستحسن إجراء مراقبة دورية لإنزيمات الكبدالبرولاكتينأثناء العلاج بأسيتات سيبروتيرون.

أسيتات ميدروكسي بروجستيرون هو بروجستين مرتبط بأسيتات سيبروتيرون، ويُستخدم أحيانًا كبديل له. ^{[ 89 ] [ 90 ]} ويُستخدم تحديدًا كبديل لأسيتات سيبروتيرون في الولايات المتحدة، حيث لا يُصرّح باستخدام أسيتات سيبروتيرون طبيًا، وهو غير متوفر. ^{[ 89 ] [ 90 ]} يُثبّط أسيتات ميدروكسي بروجستيرون مستويات التستوستيرون لدى النساء المتحولات جنسيًا بشكل مشابه لأسيتات سيبروتيرون. ^{[ 90 ] [ 29 ]} وقد وُجد أن أسيتات ميدروكسي بروجستيرون الفموية تُثبّط مستويات التستوستيرون لدى الرجال بنسبة تتراوح بين 30 و75% ضمن نطاق جرعات يتراوح بين 20 و100  ملغ/يوم. ^{[ 122 ] وعلى عكس أسيتات سيبروتيرون، فإن} أسيتات ميدروكسي بروجستيرون ليس مضادًا لمستقبلات الأندروجين. ^{[ 15 ] [ 123 ]} يُظهر أسيتات ميدروكسي بروجستيرون آثارًا جانبية ومخاطر مشابهة لأسيتات سيبروتيرون، ولكنه لا يرتبط بمشاكل في الكبد. ^{[ 124 ] [ 101 ]}

استُخدمت العديد من البروجستينات الأخرى، وبالتالي مضادات الغدد التناسلية، لكبح مستويات التستوستيرون لدى الرجال، ومن المرجح أن تكون مفيدةً لهذا الغرض لدى النساء المتحولات جنسيًا أيضًا. ^{[ 125 ]} تستطيع البروجستينات وحدها، بشكل عام، كبح مستويات التستوستيرون لدى الرجال بنسبة قصوى تتراوح بين 70 و80%، أو إلى ما يزيد قليلًا عن مستويات الإناث/ المخصيين عند استخدامها بجرعات عالية كافية. ^{[ 126 ] [ 127 ] [ 128 ]} إن الجمع بين جرعة كافية من البروجستين وجرعات صغيرة جدًا من الإستروجين (مثلًا، 0.5-1.5  ملغ/يوم من الإستراديول عن طريق الفم) يُحقق تأثيرًا تآزريًا مضادًا للغدد التناسلية، وهو قادر على كبح إنتاج التستوستيرون في الغدد التناسلية بشكل كامل، مما يُخفض مستويات التستوستيرون إلى نطاق الإناث/المخصيين. ^{[ 129 ] [ 130 ]}

البروجسترون ، وهو أحد البروجستوجينات ، هو الهرمون الجنسي الرئيسي الآخر لدى النساء. ^{[ 164 ]} ويشارك بشكل أساسي في تنظيم الجهاز التناسلي الأنثوي ، والدورة الشهرية ، والحمل ، والرضاعة . ^{[ 164 ]} أما تأثيرات البروجسترون غير التناسلية فهي ضئيلة للغاية. ^{[ 209 ]} وعلى عكس الإستروجينات، لا يُعرف أن البروجسترون يشارك في نمو الخصائص الجنسية الثانوية لدى الإناث ، وبالتالي لا يُعتقد أنه يُساهم في تأنيث المرأة. ^{[ 3 ] [ 90 ]} ومن المجالات التي تحظى باهتمام خاص فيما يتعلق بتأثيرات البروجسترون لدى النساء نمو الثدي. ^{[ 210 ] [ 211 ] [ 212 ]} فالإستروجينات مسؤولة عن نمو الأنسجة القنوية والضامة للثديين، وتراكم الدهون فيهما خلال فترة البلوغ لدى الفتيات. ^{[ 210 ] [ 211 ]} في المقابل، تُعزى نضوج فصوص الغدد الثديية أثناء الحمل إلى المستويات العالية من هرمون البروجسترون، بالإضافة إلى هرمونات أخرى مثل البرولاكتين . ^{[ 210 ] [ 211 ]} وهذا يُتيح الإرضاع الطبيعي بعد الولادة . [ ^{210 ] [ 211 ] ورغم} أن البروجسترون يُسبب تغيرات في الثديين أثناء الحمل، إلا أنهما يعودان إلى شكلهما الطبيعي بعد انتهاء فترة الرضاعة. [ ^{210 ] [ 213 ] [ 211 ] وفي} كل حمل، يتكرر نضوج فصوص الغدد الثديية. ^{[ 210 ] [ 211 ]}

يوجد نوعان من البروجستينات: البروجسترون، وهو الهرمون الطبيعي والمتطابق بيولوجيًا في الجسم؛ والبروجستينات ، وهي بروجستينات اصطناعية . ^{[ 15 ]} وهناك العشرات من البروجستينات المستخدمة سريريًا. ^{[ 15 ] [ 214 ] [ 215 ]} بعض البروجستينات، وتحديدًا أسيتات سيبروتيرون وأسيتات ميدروكسي بروجسترون ، كما ذُكر سابقًا، تُستخدم بجرعات عالية كمضادات وظيفية للأندروجينات نظرًا لتأثيراتها المضادة للغدد التناسلية، وذلك للمساعدة في خفض مستويات التستوستيرون لدى النساء المتحولات جنسيًا. ^{[ 89 ] [ 90 ]} وباستثناء الاستخدام المحدد لخفض التستوستيرون، لا توجد حاليًا أي دواعي أخرى لاستخدام البروجستينات لدى النساء المتحولات جنسيًا. ^{[ 3 ]} وبناءً على ذلك، يُعد استخدام البروجستينات لدى النساء المتحولات جنسيًا أمرًا مثيرًا للجدل، ولا يتم وصفها أو التوصية بها بشكل روتيني. ^{[ 3 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 197 ] [ 199 ] [ 216 ]} بالإضافة إلى البروجسترون، وأسيتات سيبروتيرون، وأسيتات ميدروكسي بروجسترون، تشمل البروجستينات الأخرى التي تم الإبلاغ عن استخدامها لدى النساء المتحولات جنسيًا: كابروات هيدروكسي بروجسترون ، وديدروجستيرون ، وأسيتات نوريثيستيرون ، ودروسبيرينون . ^{[ 217 ] [ 199 ] [ 218 ] [ 6 ]} ومع ذلك، فإن البروجستينات بشكل عام لها نفس التأثيرات البروجستينية إلى حد كبير، ومن الناحية النظرية، يمكن استخدام أي بروجستين لدى النساء المتحولات جنسيًا. ^{[ 15 ]}

الأبحاث السريرية حول استخدام البروجستينات لدى النساء المتحولات جنسيًا محدودة للغاية. ^{[ 3 ] [ 212 ]} يعتقد بعض المرضى والأطباء، استنادًا إلى تجارب شخصية وروايات غير موثقة، أن البروجستينات قد تُحسّن نمو الثدي و/أو الحلمة، والمزاج، والرغبة الجنسية لدى النساء المتحولات جنسيًا. ^{[ 5 ] [ 4 ] [ 212 ]} لا توجد دراسات سريرية تدعم هذه الادعاءات حاليًا. ^{[ 3 ] [ 5 ] [ 212 ]} لم تُجرَ أي دراسة سريرية لتقييم استخدام البروجسترون لدى النساء المتحولات جنسيًا، ولم تُجرَ سوى دراستان فقط لمقارنة استخدام البروجستينات (وتحديدًا أسيتات سيبروتيرون وأسيتات ميدروكسي بروجسترون) مقابل عدم استخدام أي بروجستين لدى النساء المتحولات جنسيًا. ^{[ 212 ] [ 219 ] [ 165 ]} على الرغم من محدودية جودة نتائج هذه الدراسات، إلا أنها لم تُظهر أي فائدة للبروجستوجينات على نمو الثدي لدى النساء المتحولات جنسيًا. ^{[ 212 ] [ 165 ] [ 197 ]} وينطبق هذا أيضًا على التجارب السريرية المحدودة. ^{[ 220 ]}

تُظهر البروجستوجينات بعض التأثيرات المضادة للإستروجين في الثدي، مثل تقليل التعبير عن مستقبلات الإستروجين وزيادة التعبير عن الإنزيمات المسؤولة عن استقلاب الإستروجين ، ^{[ 221 ]} ولهذا السبب، تُستخدم لعلاج آلام الثدي واضطرابات الثدي الحميدة . ^{[ 222 ] [ 223 ] [ 224 ] [ 225 ]} لا ترتفع مستويات البروجسترون بشكل ملحوظ خلال فترة البلوغ لدى الفتيات إلا قرب نهاية البلوغ، وهي المرحلة التي يكون فيها نمو الثدي قد اكتمل في الغالب. ^{[ 226 ]} بالإضافة إلى ذلك، أُثيرت مخاوف من أن التعرض المبكر للبروجستوجينات خلال عملية نمو الثدي غير طبيعي وقد يؤثر سلبًا على نمو الثدي النهائي، على الرغم من أن هذه الفكرة لا تزال نظرية. ^{[ 39 ] [ 212 ] [ 227 ]} على الرغم من أن دور البروجستوجينات في نمو الثدي خلال فترة البلوغ غير مؤكد، إلا أن البروجسترون ضروري لنضج الفصوص والحويصلات في الغدد الثديية أثناء الحمل. ^{[ 210 ]} لذا، فإن البروجستوجينات ضرورية لأي امرأة متحولة جنسيًا ترغب في الإرضاع. ^{[ 65 ] [ 228 ] [ 212 ]} وجدت دراسة اكتمال نضج الفصوص والحويصلات في الغدد الثديية عند الفحص النسيجي لدى النساء المتحولات جنسيًا اللاتي عولجن بالإستروجين وجرعة عالية من أسيتات سيبروتيرون. ^{[ 229 ] [ 230 ] [ 231 ]} ومع ذلك، فقد تراجع نمو الفصوص والحويصلات عند التوقف عن تناول أسيتات سيبروتيرون، مما يشير إلى أن استمرار التعرض للبروجستوجينات ضروري للحفاظ على الأنسجة. ^{[ 229 ]}

فيما يتعلق بتأثيرات البروجستوجينات على الرغبة الجنسية، قيّمت إحدى الدراسات استخدام ديدروجستيرون لتحسين الرغبة الجنسية لدى النساء المتحولات جنسيًا، ولم تجد أي فائدة. ^{[ 218 ]} وبالمثل، وجدت دراسة أخرى أن البروجسترون الفموي لم يُحسّن الوظيفة الجنسية لدى النساء غير المتحولات جنسيًا. ^{[ 232 ]}

قد تُسبب البروجستينات آثارًا جانبية . ^{[ 197 ] [ 199 ] [ 15 ] [ 214 ] [ 233 ] [ 18 ]} للبروجسترون الفموي تأثيرات مثبطة على الستيرويدات العصبية ، وقد يُسبب آثارًا جانبية مثل التخدير ، وتقلبات المزاج ، وتأثيرات شبيهة بتأثيرات الكحول . ^{[ 15 ] [ 234 ] [ 235 ]} للعديد من البروجستينات تأثيرات خارج الهدف ، مثل التأثيرات الأندروجينية ، والمضادة للأندروجينية ، والجلوكوكورتيكويدية ، والمضادة للمينيرالوكورتيكويدية ، وهذه التأثيرات بدورها قد تُساهم في ظهور آثار جانبية غير مرغوب فيها. ^{[ 15 ] [ 214 ]} علاوة على ذلك، وُجد أن إضافة البروجستين إلى العلاج بالإستروجين يزيد من خطر الإصابة بجلطات الدم ، وأمراض القلب والأوعية الدموية (مثل مرض الشريان التاجي والسكتة الدماغية )، وسرطان الثدي ، مقارنةً بالعلاج بالإستروجين وحده لدى النساء بعد انقطاع الطمث . ^{[ 236 ] [ 199 ] [ 197 ] [ 237 ]} على الرغم من أنه من غير المعروف ما إذا كانت هذه المخاطر الصحية للبروجستينات تحدث لدى النساء المتحولات جنسيًا بشكل مماثل، إلا أنه لا يمكن استبعاد حدوثها. ^{[ 236 ] [ 199 ] [ 197 ]} كما أن الجرعات العالية من البروجستينات تزيد من خطر الإصابة بأورام الدماغ الحميدة ، بما في ذلك أورام البرولاكتين والأورام السحائية . ^{[ 238 ] [ 239 ]} نظرًا لآثارها الضارة المحتملة وعدم وجود فوائد مثبتة، فقد جادل بعض الباحثين بأنه، بصرف النظر عن غرض تثبيط هرمون التستوستيرون، لا ينبغي عمومًا استخدام البروجستينات أو التوصية بها لدى النساء المتحولات جنسيًا، أو ينبغي استخدامها لفترة محدودة فقط (مثلًا، 2-3 سنوات). ^{[ 236 ] [ 197 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 216 ]} في المقابل، يرى باحثون آخرون أن مخاطر البروجستوجينات لدى النساء المتحولات جنسيًا ضئيلة على الأرجح، وأنه في ضوء الفوائد المحتملة، وإن كانت افتراضية، ينبغي استخدامها عند الرغبة. ^{[ 4 ]} عمومًا، تستجيب بعض النساء المتحولات جنسيًا بشكل إيجابي لتأثيرات البروجستوجينات، بينما تستجيب أخريات بشكل سلبي. ^{[ 4 ]} وجدت دراسة أجريت عام 2025 أن 72% من مستخدمات البروجسترون كنّ راضيات عن استخدامه، وأن 73.5% منهن يُوصين به للآخرين. ^{[ 240 ]}

يُتناول البروجسترون عادةً عن طريق الفم. ^{[ 15 ] [ 237 ]} ومع ذلك، يتميز البروجسترون الفموي بانخفاض التوافر الحيوي ، ويُنتج تأثيرات بروجستيرونية ضعيفة نسبيًا حتى عند الجرعات العالية. ^{[ 241 ] [ 242 ] [ 237 ] [ 243 ] [ 244 ]} وبناءً على ذلك، وعلى عكس البروجستينات، لا يُظهر البروجسترون الفموي أي تأثيرات مضادة للغدد التناسلية لدى الذكور حتى عند الجرعات العالية. ^{[ 234 ] [ 245 ]} كما يُمكن تناول البروجسترون عبر طرق حقن مختلفة (غير فموية)، بما في ذلك تحت اللسان، والمستقيم، والحقن العضلي أو تحت الجلد. ^{[ 15 ] [ 224 ] [ 246 ]} لا تُعاني هذه الطرق من مشاكل التوافر الحيوي والفعالية التي يُعاني منها البروجسترون الفموي، وبالتالي، يُمكن أن تُنتج تأثيرات مضادة للغدد التناسلية وتأثيرات بروجستيرونية أخرى كبيرة. ^{[ 15 ] [ 243 ] [ 247 ]} يُعدّ البروجسترون عبر الجلد ضعيف الفعالية، نظرًا لمشاكل الامتصاص. ^{[ 15 ] [ 224 ] [ 244 ]} عادةً ما تُؤخذ البروجستينات عن طريق الفم. ^{[ 15 ]} على عكس البروجسترون، تتمتع معظم البروجستينات بتوافر حيوي فموي عالٍ، ويمكنها إحداث تأثيرات بروجستيرونية كاملة عند تناولها عن طريق الفم. ^{[ 15 ]} بعض البروجستينات، مثل أسيتات ميدروكسي بروجسترون وكابروات هيدروكسي بروجسترون، تُستخدم أو يمكن استخدامها عن طريق الحقن العضلي أو تحت الجلد. ^{[ 248 ] [ 224 ]} جميع البروجستينات تقريبًا، باستثناء ديدروجستيرون، لها تأثيرات مضادة للغدد التناسلية. ^{[ 15 ]}

يمكن استخدام مُدرّات الحليب، مثل مُضاد مستقبلات الدوبامين D2 الانتقائي المحيطي ومُحفّز إفراز البرولاكتين دومبيريدون، _لتحفيز إدرار الحليب لدى النساء المتحولات جنسيًا الراغبات في الرضاعة الطبيعية . ^{[ 249 ] [ 250 ] [ 65 ]} ويتطلب الأمر فترة طويلة من العلاج المُركّب بالإستروجين والبروجستيرون لنضج أنسجة فصوص الثدي قبل أن تنجح هذه العملية. ^{[ 228 ] [ 65 ] [ 251 ] [ 229 ]} وهناك العديد من التقارير المنشورة حول إدرار الحليب و/أو الرضاعة الطبيعية لدى النساء المتحولات جنسيًا. ^{[ 252 ] [ 228 ] [ 251 ] [ 65 ] [ 253 ]}

توصي معايير الرعاية الصحية للأشخاص المتحولين جنسيًا والمتنوعين جندريًا، الصادرة عن الرابطة العالمية للمهنيين الصحيين للمتحولين جنسيًا ( WPATH ) في سبتمبر 2022، بعدم اللجوء إلى استراتيجيات علاجية تشمل مستويات الإستراديول المرتفعة جدًا (>200 بيكوغرام/مل)، واستخدام البروجسترون (بما في ذلك البروجسترون الشرجي )، واستخدام البيكالوتاميد ، ومراقبة نسبة الإسترون إلى الإستراديول . ^{[ 170 ]} ويعود ذلك إلى نقص البيانات الداعمة لهذه الأساليب لدى المتحولين جنسيًا من الإناث إلى الذكور، فضلًا عن المخاطر المحتملة. ^{[ 170 ]} كما توصي معايير الرعاية الصحية للأشخاص المتحولين جنسيًا من الإناث إلى الذكور (WPATH SOC8) بعدم استخدام مثبطات إنزيم 5α-ريدوكتاز، مثل الفيناسترايد، لدى المتحولين جنسيًا من الإناث إلى الذكور. ^{[ 170 ]} 

يصعب تحديد الآثار النفسية للعلاج الهرموني المؤنث مقارنةً بالتغيرات الجسدية. ولأن العلاج الهرموني عادةً ما يكون الخطوة الجسدية الأولى في عملية التحول، فإن البدء به يُحدث أثراً نفسياً كبيراً، يصعب تمييزه عن التغيرات الناتجة عن الهرمونات.

تحدث تغيرات في المزاج والحالة الصحية العامة مع العلاج الهرموني لدى النساء المتحولات جنسياً. ^{[ 265 ]}

قد تؤثر الآثار الجانبية للعلاج الهرموني بشكل كبير على الوظيفة الجنسية، سواء بشكل مباشر أو غير مباشر من خلال آثار جانبية متنوعة، مثل اضطرابات الأوعية الدموية الدماغية، والسمنة، وتقلبات المزاج. ^{[ 266 ]} وتفيد بعض النساء المتحولات جنسيًا بانخفاض ملحوظ في الرغبة الجنسية ، وذلك تبعًا لجرعة مضادات الأندروجين. ^{[ 267 ]} ولم تُدرس آثار الأنظمة الهرمونية طويلة الأمد بشكل قاطع، ويصعب تقديرها لعدم وجود أبحاث موثقة حول استخدام العلاج الهرموني على المدى الطويل. ^{[ 236 ]} ووجدت إحدى الدراسات أن الرغبة الجنسية عادت إلى مستواها الطبيعي بعد ثلاث سنوات من العلاج الهرموني. ^{[ 255 ]} ويمكن تقريب نتائج هذه العلاجات على المتحولين جنسيًا بناءً على تأثيرها الملحوظ على الرجال والنساء غير المتحولين جنسيًا . ^{[ 266 ]} أولًا، إذا تم خفض مستوى هرمون التستوستيرون في عملية التحول الجنسي نحو الأنوثة، فمن المرجح أن يتم تثبيط الرغبة والإثارة الجنسية؛ بدلاً من ذلك، إذا أثرت الجرعات العالية من الإستروجين سلبًا على الرغبة الجنسية، كما وُجد في بعض الأبحاث التي أُجريت على النساء غير المتحولات جنسيًا ، يُفترض أن الجمع بين الأندروجينات ومستويات عالية من الإستروجين من شأنه أن يُفاقم هذه النتيجة. ^{[ 266 ]} حتى الآن، لم تُجرَ أي تجارب سريرية عشوائية لدراسة العلاقة بين نوع وجرعة العلاج الهرموني للمتحولين جنسيًا، لذا لا تزال هذه العلاقة غير واضحة. ^{[ 266 ]} عادةً، تكون جرعات الإستروجين المُعطاة لعملية التحول الجنسي الأنثوي أعلى بمرتين إلى ثلاث مرات من الجرعة الموصى بها للعلاج الهرموني البديل للنساء بعد انقطاع الطمث. ^{[ 236 ]} تشير الدراسات الدوائية الحركية إلى أن تناول هذه الجرعات المتزايدة قد يؤدي إلى ارتفاع أكبر في مستويات الإستراديول في البلازما؛ ومع ذلك، لم تُدرس الآثار الجانبية طويلة المدى، كما أن سلامة هذا المسار غير واضحة. ^{[ 236 ]}

أظهرت العديد من الدراسات أن العلاج الهرموني لدى النساء المتحولات جنسيًا يُحدث تغييرًا في بنية الدماغ باتجاه النسب الأنثوية. ^{[ 268 ] [ 269 ]} بالإضافة إلى ذلك، وجدت الدراسات أن العلاج الهرموني لدى النساء المتحولات جنسيًا يؤدي إلى تحول الأداء في المهام الإدراكية، بما في ذلك القدرات البصرية المكانية والذاكرة اللفظية والطلاقة اللفظية، نحو خصائص أنثوية أكثر. ^{[ 268 ] [ 265 ]}

في العلاج الهرموني، غالبًا ما تعاني النساء المتحولات جنسيًا من زيادة طفيفة في الوزن، حيث يمتلك الرجال عمومًا مستويات أعلى من الدهون الحشوية مقارنةً بالدهون تحت الجلد ، ومستويات أقل من الدهون بشكل عام مقارنةً بالنساء. على مدار شهور وسنوات، يتسبب العلاج الهرموني في تراكم دهون جديدة في الجسم بنمط أنثوي ( الدهون الأنثوية ). على عكس دهون البطن، لا تؤثر الدهون الأنثوية بشكل كبير على الصحة العامة إلا في حالات الزيادة المفرطة أو تغيرات وضعية الجسم. تتراكم الدهون الأنثوية في الوركين، وأسفل البطن، والفخذين، والأرداف، والعانة، وأعلى الذراعين، والثديين، بينما يحرق الجسم الدهون في القفص الصدري، وأعلى الخصر، والكتفين، والظهر. ^{[ 270 ]} مع ذلك، لا تنتقل الدهون ببساطة من مكان إلى آخر. يجب أن يكون هناك تناول كافٍ من السعرات الحرارية لتكوين الدهون الأنثوية، ونشاط بدني كافٍ لحرق الدهون الذكورية .

يبدأ نمو الثدي الملحوظ لدى النساء المتحولات جنسيًا في غضون شهرين إلى ثلاثة أشهر من بدء العلاج الهرموني، ويستمر لمدة تصل إلى عامين أو أكثر. ^{[ 271 ] [ 198 ]} ويبدو أن نمو الثدي يكون أفضل لدى النساء المتحولات جنسيًا ذوات مؤشر كتلة الجسم الأعلى . ^{[ 271 ] [ 198 ]} يشير هذا إلى أن زيادة الوزن في المراحل المبكرة من العلاج الهرموني قد تكون مفيدة ليس فقط لتوزيع الدهون، ولكن أيضًا لنمو الثدي. ^{[ 271 ] [ 198 ]} ويبدو أن أنواعًا مختلفة من الإستروجين، مثل إستراديول فاليرات ، والإستروجينات المقترنة ، وإيثينيل إستراديول ، تُعطي نتائج متكافئة من حيث أحجام الثدي لدى النساء المتحولات جنسيًا. ^{[ 271 ] [ 219 ] [ 165 ]} وقد ارتبط التوقف المفاجئ عن العلاج بالإستروجين بظهور إفراز الحليب ( الثر اللبني ). ^{[ 271 ] [ 198 ]}

يختلف نمو الثدي والحلمة والهالة المحيطة بها اختلافًا كبيرًا تبعًا للعوامل الوراثية والتغذية وسن بدء العلاج الهرموني البديل، بالإضافة إلى العديد من العوامل الأخرى. قد يستغرق النمو من بضع سنوات إلى ما يقارب عقدًا من الزمن لدى بعض النساء. ومع ذلك، تُشير العديد من النساء المتحولات جنسيًا إلى وجود "توقف" في نمو الثدي خلال فترة التحول، أو عدم تناسق ملحوظ في حجم الثديين . غالبًا ما تشهد النساء المتحولات جنسيًا اللواتي يتناولن العلاج الهرموني البديل نموًا أقل في الثدي مقارنةً بالنساء غير المتحولات (خاصةً إذا بدأن العلاج بعد سن البلوغ المبكر). لهذا السبب، تلجأ الكثيرات منهن إلى تكبير الثدي . أما النساء المتحولات جنسيًا اللواتي يخترن تصغير الثدي فنادرًا ما يفعلن ذلك. كما يلعب عرض الكتفين وحجم القفص الصدري دورًا في الحجم الظاهري للثديين؛ فكلاهما عادةً ما يكون أكبر لدى النساء المتحولات جنسيًا، مما يجعل الثديين يبدوان أصغر حجمًا نسبيًا. وبالتالي، عندما تختار امرأة متحولة جنسيًا إجراء عملية تكبير الثدي، تميل الغرسات المستخدمة إلى أن تكون أكبر من تلك المستخدمة لدى النساء غير المتحولات. ^{[ 270 ]}

لا يزال تأثير العلاج الهرموني الأنثوي على الخصوبة غير واضح، ولكن من المعروف أن تثبيط هرمون التستوستيرون قد يمنع إنتاج الحيوانات المنوية. ^{[ 272 ]} ويبدو أن سن بدء العلاج الهرموني وإيقافه عامل مهم، ولكن لم يتم العثور على علاقة سببية مباشرة بين مدة العلاج والقدرة على الإنجاب. ^{[ 273 ] [ 274 ]}

تُشير بعض الأبحاث إلى فعالية استعادة الخصوبة بوسائل بديلة عن التوقف عن العلاج الهرموني البديل وحده. وقد أثبت الدكتور ويل باورز فعالية عقار الكلوميفين في استعادة تكوين الحيوانات المنوية لدى النساء المتحولات جنسيًا. ^{[ 275 ]} كما تتضمن دراسته وصفًا مُفصلاً لطرق أخرى لاستعادة الخصوبة. ^{[ 275 ]}

تُسبب هرمونات الإستروجين تراكم الدهون تحت الجلد وزيادة سُمك البشرة، مما يُؤدي إلى تنعيمها. ^{[ 270 ] [ 276 ] [ 277 ]} تُلاحظ بعض الأمراض الجلدية، بما في ذلك الكلف ، لدى النساء المتحولات جنسيًا بنفس معدل انتشارها لدى النساء غير المتحولات جنسيًا. ^{[ 278 ]} يُغير العلاج بالهرمونات الأنثوية رائحة الجسم وأنماط التعرق ، ^{[ 276 ]} بينما يقل نشاط الغدد الدهنية ، مما يُقلل من إفراز الزيوت على الجلد وفروة الرأس . ونتيجةً لذلك، يُصبح الجلد أقل عرضةً لحب الشباب. كما يُصبح أكثر جفافًا، وقد يكون من الضروري استخدام المستحضرات أو الزيوت. ^{[ 270 ] [ 279 ]}

تلعب الهرمونات الجنسية دورًا هامًا في نمو العظام والحفاظ عليها. لم تُفهم آثار العلاج الهرموني على صحة العظام فهمًا كاملًا، وقد يعتمد ذلك على ما إذا كان العلاج الهرموني قد بدأ قبل البلوغ أو بعده. ^{[ 280 ]} تستمر كثافة العظام في النمو والتغير مع مرور الوقت.

لوحظت تغيرات كبيرة في بنية العظام، ^{[ 281 ] [ 282 ] [ 283 ]} وتعاني النساء المتحولات جنسياً من ضعف في صحة العظام إحصائياً حتى قبل بدء عملية التحول، ربما بسبب نقص التمارين البدنية ^{[ 284 ]} أو عوامل خطر أخرى مثل انخفاض فيتامين د، واضطرابات الأكل، وتعاطي المخدرات. ^{[ 285 ]}

تعاني حوالي 14% من النساء المتحولات جنسيًا من هشاشة العظام . ^{[ 285 ]} تُظهر النساء المتحولات جنسيًا دون سن الخمسين زيادة في خطر الإصابة بالكسور مقارنةً بالنساء غير المتحولات جنسيًا من نفس الفئة العمرية، وهو خطر يُعادل خطر الإصابة لدى الرجال غير المتحولين جنسيًا من نفس الفئة العمرية. أما النساء المتحولات جنسيًا فوق سن الخمسين، فيُعانين من خطر الإصابة بالكسور مماثل لخطر الإصابة لدى النساء بعد انقطاع الطمث، ولكنه أعلى من خطر الإصابة لدى الرجال غير المتحولين جنسيًا من نفس الفئة العمرية. في كلتا الحالتين، تتشابه أنماط الكسور لدى النساء المتحولات جنسيًا مع أنماط النساء غير المتحولات جنسيًا، حيث يُعانين من كسور إجهادية طويلة الأمد تتركز في الورك والعمود الفقري والذراعين، وهي أعراض نموذجية لانخفاض كثافة المعادن في العظام المزمن، بدلاً من أنماط الكسور النموذجية للإصابات الخارجية التي يُعاني منها الرجال غير المتحولين جنسيًا. ^{[ 286 ]} تُوصي الإرشادات السريرية الحالية بمراقبة صحة العظام بانتظام طوال فترة التحول، خاصةً في حال وجود عوامل خطر. ^{[ 280 ]} يُنصح الأفراد المتحولون جنسياً بتناول ما لا يقل عن 1 غرام من الكالسيوم و1000 وحدة دولية من فيتامين د يومياً، وممارسة النشاط البدني الذي يحمل الوزن بانتظام، والحد من استهلاك الكحول والتدخين. ^{[ 287 ]}

يمكن عكس تأثيرات العلاج الهرموني على صحة العظام في حال توقف العلاج. مع ذلك، قد يؤدي التوقف عن العلاج الهرموني بعد استئصال الغدد التناسلية إلى فقدان كثافة العظام، ^{[ 288 ]} وقد يُعزى جزء من خطر الكسور الملحوظ إلى عدم الالتزام بالعلاج الهرموني الموصوف بعد استئصال الغدد التناسلية. ^{[ 289 ]}

بما أن تساقط الشعر النمطي عند الرجال ينتج عن الأندروجينات، وخاصةً ثنائي هيدروتستوستيرون ، فإن العلاج بالهرمونات الأنثوية يؤدي إلى توقف سريع لتساقط الشعر وعكس مساره، مع العلم أن درجة نمو الشعر قد تختلف. في كثير من الحالات، يكون لاستخدام الإستروجينات ومضادات الأندروجينات تأثيرٌ أكبر على تساقط الشعر مقارنةً بالعلاجات المستخدمة عند الرجال، مثل الفيناسترايد، وذلك بسبب كبحها الأكبر لمستويات ثنائي هيدروتستوستيرون. ^{[ 290 ]} في بعض الأحيان، قد تؤثر الهرمونات أيضًا على ملمس شعر فروة الرأس، وذلك تبعًا لعوامل وراثية مختلفة.

لا تؤثر مضادات الأندروجين إلا بشكل طفيف على شعر الوجه الموجود ؛ فقد يلاحظ المرضى تباطؤًا في نموه وانخفاضًا طفيفًا في كثافته وتغطيته. ويعود هذا الانخفاض في الكثافة إلى تناقص قطر الشعرة وبطء معدل نموها النهائي. وقد لوحظت تأثيرات على حجم الشعر وكثافته خلال الأشهر الأربعة الأولى بعد بدء العلاج الهرموني، لكنها تلاشت لاحقًا، مع ثبات القياسات. ^{[ 278 ]} أما في المرضى في سن المراهقة أو أوائل العشرينات، فتمنع مضادات الأندروجين نمو شعر الوجه الجديد إذا كانت مستويات هرمون التستوستيرون ضمن المعدل الطبيعي للإناث. ^{[ 270 ] [ 279 ]}

يتحول شعر الجسم (على الصدر، والكتفين، والظهر، والبطن، والأرداف، والفخذين، وظهر اليدين، وظهر القدمين) مع مرور الوقت من شعر طبيعي إلى شعر زغبي أشقر صغير . يقل شعر الذراعين، والمنطقة المحيطة بالشرج، والعجان، ولكنه قد لا يتحول إلى شعر زغبي في المنطقتين الأخيرتين (بعض النساء غير المتحولات جنسيًا لديهن شعر في هاتين المنطقتين أيضًا). يتغير شعر الإبطين قليلاً في الملمس والطول، ويصبح شعر العانة أكثر نمطًا أنثويًا. يصبح شعر أسفل الساقين أقل كثافة. تعتمد كل هذه التغيرات إلى حد ما على العوامل الوراثية. ^{[ 270 ] [ 279 ]} لا تتغير الحواجب لأنها ليست شعرًا ذكوريًا. ^{[ 291 ]}

تتغير عدسة العين في انحنائها. ^{[ 292 ] [ 277 ]} وبسبب انخفاض مستويات الأندروجين، تُنتج غدد ميبوميوس (الغدد الدهنية الموجودة على الجفنين العلوي والسفلي والتي تفتح عند الحواف) كمية أقل من الزيت. ولأن الزيت يمنع تبخر طبقة الدموع ، فقد يُسبب هذا التغير جفاف العين. ^{[ 293 ]}

يُعدّ التأثير المُحفّز للتخثر (زيادة تجلط الدم ) لهرمون الإستروجين أخطر عامل خطر على صحة القلب والأوعية الدموية لدى النساء المتحولات جنسيًا . ويتجلى هذا التأثير بشكلٍ واضح في زيادة خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية ، وتحديدًا تجلط الأوردة العميقة والانسداد الرئوي ، الذي يحدث عندما تنفصل جلطات الدم من تجلط الأوردة العميقة وتنتقل إلى الرئتين . تشمل أعراض تجلط الأوردة العميقة ألمًا أو تورمًا في إحدى الساقين، وخاصةً ربلة الساق . أما أعراض الانسداد الرئوي فتشمل ألمًا في الصدر ، وضيقًا في التنفس ، وإغماءً ، وخفقانًا في القلب ، وقد لا يصاحب ذلك ألم أو تورم في الساق.

يحدث الانصمام الخثاري الوريدي بشكل متكرر خلال السنة الأولى من العلاج بالإستروجينات. ويزداد خطر الإصابة به مع الإستروجينات غير المتطابقة بيولوجيًا التي تُعطى عن طريق الفم، مثل إيثينيل إستراديول والإستروجينات المقترنة، مقارنةً بالتركيبات الوريدية للإستراديول، كالحقن، واللصقات الجلدية، والزرعات، والاستنشاق الأنفي. ^{[ 294 ] [ 154 ] [ 21 ]} ويُعتقد أن ازدياد خطر الإصابة بالانصمام الخثاري الوريدي مع الإستروجينات يعود إلى تأثيرها على تخليق البروتين في الكبد ، وتحديدًا على إنتاج عوامل التخثر . ^{[ 15 ]} وللإستروجينات غير المتطابقة بيولوجيًا، مثل الإستروجينات المقترنة، وخاصةً إيثينيل إستراديول، تأثيرات غير متناسبة بشكل ملحوظ على تخليق البروتين في الكبد مقارنةً بالإستراديول. ^{[ 15 ]} إضافةً إلى ذلك، فإن تأثير الإستراديول الذي يُعطى عن طريق الفم على تخليق البروتين في الكبد يزيد من 4 إلى 5 أضعاف مقارنةً بالإستراديول الذي يُعطى عن طريق الجلد، وغيره من طرق إعطاء الإستراديول عن طريق الحقن. ^{[ 15 ] [ 295 ]}

نظراً لأن مخاطر الوارفارين - الذي يُستخدم لعلاج الجلطات الدموية - منخفضة نسبياً لدى فئة الشباب الأصحاء، بينما يكون خطر حدوث آثار جسدية ونفسية سلبية مرتفعاً لدى المرضى المتحولين جنسياً غير المعالجين، فإن الطفرات المؤهبة للتخثر (مثل العامل الخامس لايدن ، ومضاد الثرومبين III ، ونقص البروتين C أو S ) لا تُعد موانع مطلقة للعلاج الهرموني. ^{[ 198 ]}

أظهرت دراسة جماعية أجريت عام 2018 على 2842  شخصًا متحولًا جنسيًا من أنثى إلى ذكر في الولايات المتحدة ، وخضعوا للعلاج بمتوسط ​​متابعة بلغ 4.0  سنوات، زيادة في خطر الإصابة بالجلطات الوريدية، والسكتة الدماغية ، والنوبة القلبية مقارنةً بمجموعة مرجعية من غير المتحولين جنسيًا. ^{[ 296 ] [ 297 ] [ 39 ] [ 20 ]} وشملت الإستروجينات المستخدمة الإستراديول الفموي (من 1 إلى 10  ملغ/يوم) وتركيبات إستروجينية أخرى. ^{[ 20 ]} كما استُخدمت أدوية أخرى مثل مضادات الأندروجين كالسبيرونولاكتون. ^{[ 20 ]}

أشارت دراسة هولندية استرجاعية أجريت عام 2025 إلى انخفاض أو تشابه مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية الشريانية، ولكن مع ارتفاع خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية. فقد وجدت الدراسة، التي شملت 2714 امرأة متحولة جنسيًا يتلقين العلاج الهرموني لتأكيد جنسهن، مع متابعة استمرت 23907 سنة شخصية خلال فترة الملاحظة، أنه بعد تعديل النتائج وفقًا للحالة الاجتماعية والاقتصادية، كان لدى النساء المتحولات جنسيًا خطر أقل للإصابة باحتشاء عضلة القلب، وخطر مماثل للإصابة بسكتة دماغية إقفارية، وخطر أعلى للإصابة بالجلطات الدموية الوريدية مقارنةً بالرجال من عامة السكان. ^{[ 298 ]}

أظهرت مراجعة منهجية وتحليل تجميعي أُجريا عام 2019 أن معدل الإصابة بالجلطات الوريدية العميقة يبلغ 2.3 لكل 1000 شخص-سنة لدى النساء المتحولات جنسيًا اللواتي يتلقين العلاج الهرموني الأنثوي. ^{[ 299 ]} وللمقارنة، وُجد أن المعدل في عموم السكان يتراوح بين 1.0 و1.8 لكل 1000 شخص-سنة، بينما يبلغ المعدل لدى النساء قبل انقطاع الطمث اللواتي يتناولن حبوب منع الحمل 3.5 لكل 1000 مريض-سنة. ^{[ 299 ] [ 300 ]} وقد لوحظ تباين كبير في معدلات الإصابة بالجلطات الوريدية العميقة بين الدراسات المشمولة، ولم يتمكن التحليل التجميعي من إجراء تحليلات فرعية بناءً على نوع الإستروجين، أو طريقة إعطائه، أو جرعته، أو الاستخدام المتزامن لمضادات الأندروجين أو البروجستوجين، أو خصائص المريض (مثل الجنس، والعمر، وحالة التدخين، والوزن) المرتبطة بعوامل الخطر المعروفة للإصابة بالجلطات الوريدية العميقة. ^{[ 299 ]} نظراً لتضمين بعض الدراسات التي استخدمت الإيثينيل إستراديول، وهو أكثر تسبباً للتخثر ولم يعد يُستخدم لدى النساء المتحولات جنسياً، لاحظ الباحثون أن خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية الذي تم التوصل إليه في دراستهم قد يكون مبالغاً فيه. ^{[ 299 ]}

في دراسة أجريت عام 2016 لتقييم تأثير الإستراديول الفموي تحديدًا، بلغت نسبة الإصابة بالجلطات الوريدية العميقة لدى 676  امرأة متحولة جنسيًا، خضعن للعلاج لمدة 1.9  سنة في المتوسط، حالة واحدة، أي ما يعادل 0.15% من المجموعة، بمعدل 7.8  حالة لكل 10,000  شخص-سنة. ^{[ 301 ] [ 302 ]} تراوحت جرعة الإستراديول الفموي المستخدمة بين 2 و8  ملغ/يوم. ^{[ 302 ]} كانت جميع النساء المتحولات جنسيًا تقريبًا يتناولن أيضًا سبيرونولاكتون (94%)، بينما تناولت مجموعة فرعية منهن فيناسترايد (17%)، وأقل من 5% منهن تناولن أيضًا بروجستيرون (عادةً بروجسترون فموي). ^{[ 302 ]} تشير نتائج هذه الدراسة إلى انخفاض معدل الإصابة بالجلطات الوريدية العميقة لدى النساء المتحولات جنسيًا اللواتي يتناولن الإستراديول الفموي. ^{[ 301 ] [ 302 ]}

تمت مراجعة صحة القلب والأوعية الدموية لدى النساء المتحولات جنسياً في منشورات حديثة. ^{[ 303 ] [ 19 ]}

قد تزيد هرمونات الإستروجين من خطر الإصابة بأمراض المرارة ، وخاصة لدى كبار السن والبدناء. ^{[ 277 ]}

تتباين نتائج الدراسات حول ما إذا كان العلاج الهرموني يزيد من خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء المتحولات جنسيًا. ^{[ 304 ] [ 305 ] [ 306 ] [ 307 ]} لم تجد دراستان جماعيتان أي زيادة في الخطر مقارنةً بالرجال غير المتحولين جنسيًا، ^{[ 305 ] [ 306 ]} بينما وجدت دراسة جماعية أخرى زيادة في الخطر تقارب 50 ضعفًا، بحيث أصبح معدل الإصابة بسرطان الثدي متوسطًا بين الرجال والنساء غير المتحولين جنسيًا. ^{[ 307 ] [ 304 ]} لا يوجد دليل على أن خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء المتحولات جنسيًا أكبر منه لدى النساء غير المتحولات جنسيًا. ^{[ 308 ]} تم الإبلاغ عن 20 حالة إصابة بسرطان الثدي لدى النساء المتحولات جنسيًا حتى عام 2019. ^{[ 304 ] [ 309 ]}

لم يُثبت أن الرجال غير المتحولين جنسيًا المصابين بالتثدي أكثر عرضة للإصابة بسرطان الثدي. ^{[ 310 ]} وقد أشارت بعض الدراسات إلى أن النمط النووي 46,XY ( كروموسوم X واحد وكروموسوم Y واحد ) قد يكون وقائيًا ضد سرطان الثدي مقارنةً بالنمط النووي 46,XX (كروموسومان X). ^{[ 310 ]} أما الرجال المصابون بمتلازمة كلاينفلتر (النمط النووي 47,XXY)، والتي تُسبب نقص الأندروجينية ، وفرط الإستروجينية ، وارتفاعًا كبيرًا في نسبة الإصابة بالتثدي (80%)، فإنهم أكثر عرضة للإصابة بسرطان الثدي بشكل كبير (من 20 إلى 58 ضعفًا) مقارنةً بالرجال ذوي النمط النووي الطبيعي (46,XY)، وتقترب نسبة إصابتهم من نسبة إصابة النساء ذوات النمط النووي الطبيعي (46,XX). ^{[ 310 ] [ 311 ] [ 312 ]} تبلغ نسبة الإصابة بسرطان الثدي لدى الرجال ذوي النمط النووي الطبيعي، والرجال المصابين بمتلازمة كلاينفلتر، والنساء ذوات النمط النووي الطبيعي، حوالي 0.1%، ^{[ 313 ]} و3%، ^{[ 311 ]} و12.5%، ^{[ 314 ]} على التوالي. لا تظهر على النساء المصابات بمتلازمة عدم حساسية الأندروجين الكاملة (النمط النووي 46،XY) أي خصائص جنسية ذكورية، ويتمتعن ببنية أنثوية طبيعية وكاملة ، بما في ذلك نمو الثدي، ^{[ 315 ]} ومع ذلك لم يُبلغ عن إصابتهن بسرطان الثدي. ^{[ 75 ] [ 316 ]} كما يبدو أن خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء المصابات بمتلازمة تيرنر (النمط النووي 45،XO) منخفض بشكل ملحوظ، على الرغم من أن هذا قد يكون مرتبطًا بفشل المبيض وقصور الغدد التناسلية أكثر من ارتباطه بالعوامل الوراثية. ^{[ 317 ]}

يُعد سرطان البروستاتا نادرًا للغاية لدى النساء المتحولات جنسيًا اللواتي خضعن لاستئصال الغدد التناسلية وتلقين علاجًا بالإستروجين لفترة طويلة. ^{[ 2 ] [ 318 ] [ 319 ]} في حين أن ما يصل إلى 70% من الرجال يُصابون بسرطان البروستاتا في العقد الثامن من العمر، ^{[ 143 ]} لم يُسجّل في الأدبيات الطبية سوى عدد قليل جدًا من حالات سرطان البروستاتا لدى النساء المتحولات جنسيًا. ^{[ 2 ] [ 318 ] [ 319 ]} وبناءً على ذلك، وتماشيًا مع حقيقة أن الأندروجينات مسؤولة عن تطور سرطان البروستاتا، يبدو أن العلاج الهرموني البديل يوفر حماية عالية ضد سرطان البروستاتا لدى النساء المتحولات جنسيًا. ^{[ 2 ] [ 318 ] [ 319 ]}

تزداد مخاطر الإصابة بأنواع معينة من أورام الدماغ الحميدة، بما في ذلك الورم السحائي وورم البرولاكتين، مع العلاج الهرموني لدى النساء المتحولات جنسياً. ^{[ 320 ]} وقد ارتبطت هذه المخاطر في الغالب باستخدام أسيتات سيبروتيرون . ^{[ 320 ]}

يمكن أن تُسبب هرمونات الإستروجين والبروجستين أورام البرولاكتين ، وهي أورام حميدة في الغدة النخامية تُفرز هرمون البرولاكتين . وقد يكون إفراز الحليب من الحلمات علامة على ارتفاع مستويات البرولاكتين . إذا نما ورم البرولاكتين بشكل كبير، فقد يُسبب تغيرات بصرية (خاصةً انخفاض الرؤية المحيطية )، وصداعًا ، واكتئابًا أو تقلبات مزاجية أخرى، ودوارًا ، وغثيانًا ، وقيئًا ، وأعراض قصور الغدة النخامية ، مثل قصور الغدة الدرقية .

لا تتأثر التغيرات الراسخة في بنية عظام الوجه بالعلاج الهرموني البديل. تحدث غالبية التغيرات القحفية الوجهية خلال فترة المراهقة . أما النمو بعد المراهقة فهو أبطأ بكثير وأقل حدة بالمقارنة. ^{[ 321 ]}

ينمو شعر الوجه خلال فترة البلوغ ولا يتأثر إلا قليلاً بالعلاج الهرموني البديل. ^{[ 279 ]}

لا يتأثر صوت الشخص بالعلاج الهرموني الأنثوي. غالبًا ما يختار المتحولون جنسيًا الذين مروا بمرحلة البلوغ الذكرية التدريب الصوتي ، والذي قد يستغرق سنوات من الممارسة لتحقيق النتائج المرجوة. قد يلجأ البعض أيضًا إلى جراحة الأحبال الصوتية ، مع أن الجراحين يوصون بها بالإضافة إلى التدريب الصوتي، وليس كبديل عنه. ^{[ 322 ] [ 323 ] [ 324 ]}