تيوغوانين

الموسوعة الحرة
تيوغوانين
الصيغة الهيكلية للتيوغوانين
نموذج ملء الفراغ لجزيء التيوجوانين
البيانات السريرية
الأسماء التجاريةلانفيس، تابلويد، وآخرون
AHFS / Drugs.comأسماء الأدوية الدولية
ميدلاين بلسأ682099
بيانات الترخيص
طرق
الإدارة		بالفم
رمز ATC
  • L01BB03 ( منظمة الصحة العالمية )
الوضع القانوني
الوضع القانوني
  • CA : ℞ فقط [1]
  • بشكل عام: ℞ (وصفة طبية فقط)
بيانات الحركية الدوائية
التوافر البيولوجي30% (نطاق 14% إلى 46%)
الاسْتِقْلابداخل الخلايا
نصف عمر الإزالة80 دقيقة (المدى 25-240 دقيقة)
المعرفات
  • 2-أمينو-1H-بورين-6(7H)-ثيون
رقم CAS
  • 154-42-7 يفحصي
معرف PubChem
  • 2723601
IUPHAR/BPS
  • 6845
بنك المخدرات
  • DB00352 يفحصي
كيم سبايدر
  • 2005804 يفحصي
جامعة يوني
  • ويكس31ZPX66
كيج
  • د08603 يفحصي
تشيبي
  • تشيبي:9555 ☒ن
المختبر الكيميائي الأوروبي
  • الكيمياء الحيوية الأوروبية 727 يفحصي
لوحة معلومات CompTox ( EPA )
  • رقم تعريف DTXSID6023652
بطاقة معلومات وكالة المواد الكيميائية الأوروبية100.005.299
البيانات الكيميائية والفيزيائية
صيغةج 5 ح 5 ن 5 ث
الكتلة المولية167.19  جرام مول -1
نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol )
  • صورة تفاعلية
  • Nc2nc(=S)c1[nH]cnc1[nH]2
  • InChI=1S/C5H5N5S/c6-5-9-3-2(4(11)10-5)7-1-8-3/h1H,(H4,6,7,8,9,10,11) يفحصي
  • المفتاح: WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N يفحصي
 ☒نيفحصي (ما هذا؟) (تأكد)  

تيوغوانين ، المعروف أيضًا باسم ثيوغوانين أو 6-ثيوغوانين ( 6-TG ) أو التابلويد هو دواء يستخدم لعلاج سرطان الدم النخاعي الحاد (AML)، وسرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL)، وسرطان الدم النخاعي المزمن (CML). [2] لا ينصح بالاستخدام طويل الأمد. [2] يتم إعطاؤه عن طريق الفم . [2]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة تثبيط نخاع العظم ومشاكل الكبد والتهاب الفم . [2] [3] يوصى بفحص إنزيمات الكبد أسبوعيًا عند تناول الدواء. [2] الأشخاص الذين يعانون من نقص وراثي في ​​ثيوبورين S-ميثيل ترانسفيراز هم أكثر عرضة للآثار الجانبية. [ 3] يوصى بتجنب الحمل عند تناول الدواء. [2] ينتمي تيوغوانين إلى عائلة الأدوية المضادة للأيض . [3] إنه نظير البيورين للغوانين ويعمل عن طريق تعطيل الحمض النووي والحمض النووي الريبي . [4]

تم تطوير تيوغوانين بين عامي 1949 و1951. [5] [6] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [7]

الاستخدامات الطبية

تأثيرات جانبية

مرض الانسداد الوريدي الكبدي

كان القلق الرئيسي الذي أعاق استخدام الثيوجوانين هو مرض الانسداد الوريدي (VOD) وسلائفه النسيجية فرط التنسج التجديدي العقدي (NRH). تم الإبلاغ عن حدوث NRH مع الثيوجوانين بنسبة تتراوح بين 33 و 76٪. [10] إن خطر حدوث VOD خطير وغالبًا لا رجعة فيه، لذا كان هذا التأثير الجانبي مصدر قلق كبير. ومع ذلك، فقد أظهرت الأدلة الحديثة باستخدام نموذج حيواني لـ NRH / VOD الناجم عن الثيوجوانين أنه على عكس الافتراضات السابقة، فإن NRH / VOD يعتمد على الجرعة وقد تم إثبات آلية ذلك. [11] وقد تم تأكيد ذلك في التجارب البشرية، حيث ثبت أن الثيوجوانين آمن ولكنه فعال لمرض الاضطرابات الهضمية عند استخدامه بجرعات أقل من تلك الموصوفة عادةً. [12] وقد أدى هذا إلى إحياء الاهتمام بالثيوجوانين بسبب فعاليته العالية وعمله السريع مقارنة بالثيوبورينات الأخرى ومثبطات المناعة مثل الميكوفينيلات. [13]

موانع الاستعمال

  • الحمل
  • الرضاعة الطبيعية : ربما كان التحذير من السلامة ضد الرضاعة الطبيعية تقييمًا متحفظًا، لكن الأدلة البحثية تشير إلى أن الثيوبورينات لا تدخل حليب الثدي. [14]

التفاعلات

إن السرطانات التي لا تستجيب للعلاج بالميركابتوبورين لا تستجيب للثيوجوانين. ومن ناحية أخرى، فإن بعض حالات مرض التهاب الأمعاء المقاومة للميركابتوبورين (أو عقار الآزاثيوبرين المماثل له) قد تستجيب للثيوجوانين.

علم الصيدلة الجينية

إن إنزيم ثيوبورين إس-ميثيل ترانسفيراز (TPMT) مسؤول عن تعطيل الثيوجوانين بشكل مباشر لقاعدته ميثيل ثيوجوانين - يمنع هذا الميثلة الثيوجوانين من المزيد من التحويل إلى نواتج أيضية نشطة سامة للثيوجوانين (TGN). [15] [16] [17] يمكن أن تؤدي بعض الاختلافات الجينية داخل جين TPMT إلى انخفاض أو غياب نشاط إنزيم TPMT، وقد يكون لدى الأفراد المتماثلين أو غير المتماثلين لهذه الأنواع من الاختلافات الجينية مستويات متزايدة من نواتج أيض TGN وزيادة خطر الإصابة بقمع نخاع العظم الشديد ( قمع نخاع العظم ) عند تلقي الثيوجوانين. [15] في العديد من الأعراق، تحدث تعدد أشكال TPMT التي تؤدي إلى انخفاض أو غياب نشاط TPMT بتردد يبلغ حوالي 5٪، مما يعني أن حوالي 0.25٪ من المرضى متماثلون لهذه المتغيرات. [15] [18] ومع ذلك، فإن اختبار نشاط TPMT في خلايا الدم الحمراء أو الاختبار الجيني TPMT يمكن أن يحدد المرضى الذين يعانون من انخفاض نشاط TPMT، مما يسمح بتعديل جرعة الثيوبورين أو تجنب الدواء تمامًا. [15] [19] تشير ملصق الدواء المعتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء للثيوجوانين إلى أن المرضى الذين يعانون من نقص TPMT قد يكونون عرضة للإصابة بقمع نخاع العظم وأن المختبرات تقدم اختبارًا لنقص TPMT. [20] في الواقع، يعد اختبار نشاط TPMT حاليًا أحد الأمثلة القليلة على ترجمة علم الصيدلة الجينية إلى الرعاية السريرية الروتينية. [21]

الأيض والحركية الدوائية

إن جرعة واحدة عن طريق الفم من الثيوجوانين لها استقلاب غير كامل وامتصاص وتباين كبير بين الأفراد. يبلغ متوسط ​​التوافر البيولوجي للثيوجوانين 30% (نطاق 14-46%). يتم الوصول إلى أقصى تركيز في البلازما بعد جرعة واحدة عن طريق الفم بعد 8 ساعات.

الثيوجوانين، مثل الثيوبورينات الأخرى، سام للخلايا البيضاء؛ ونتيجة لذلك فهو مثبط للمناعة بجرعات أقل ومضاد لللوكيميا/مضاد للأورام بجرعات أعلى. يتم دمج الثيوجوانين في خلايا نخاع العظم البشري، ولكن مثل الثيوبورينات الأخرى، لا يُعرف أنه يعبر حاجز الدم في الدماغ. لا يمكن إثبات وجود الثيوجوانين في السائل النخاعي ، على غرار المركب الوثيق الصلة 6-مركابتوبورين والذي لا يمكنه أيضًا اختراق الدماغ.

إن عمر النصف للثيوجوانين في البلازما قصير، وذلك بسبب الامتصاص السريع في الكبد وخلايا الدم والتحول إلى 6-TGN. ويبلغ متوسط ​​عمر النصف للبلازما 80 دقيقة مع نطاق يتراوح بين 25 و240 دقيقة. ويتم إفراز الثيوجوانين في المقام الأول من خلال الكلى في البول، ولكن بشكل أساسي على شكل مستقلب، 2-أمينو-6-ميثيل ثيوبورين. ومع ذلك، فإن المستقلبات الثيونوكليوتيدية داخل الخلايا للثيوجوانين (6-TGN) لها عمر نصف أطول وبالتالي يمكن قياسها بعد إخراج الثيوجوانين من البلازما.

يتم استقلاب الثيوجوانين (تحلله) عبر مسارين. [22] أحد المسارات هو من خلال نزع الأمين بواسطة إنزيم دياميناز الجوانين إلى 6-ثيوكسانثين، والذي يتمتع بنشاط مضاد للأورام ضئيل، ثم عن طريق أكسدة الثيوكسانثين بواسطة أوكسيديز الزانثين إلى حمض الثيويوريك . لا يعتمد هذا المسار الأيضي على فعالية أوكسيديز الزانثين، بحيث لا يمنع مثبط أوكسيديز الزانثين، وهو عقار ألوبيورينول، تحلل الثيوجوانين، على النقيض من تثبيطه لتحلل الثيوبورين ذي الصلة 6-ميركابتوبورين. المسار الثاني هو مثيلة الثيوجوانين إلى 2-أمينو-6-ميثيل ثيوبورين، وهو فعال بشكل ضئيل كمضاد للأورام وأقل سمية بشكل كبير من الثيوجوانين. وهذا المسار أيضًا مستقل عن نشاط إنزيم أوكسيديز الزانثين.

آلية العمل

6-ثيوجوانين هو نظير ثيو لقاعدة البيورين الطبيعية جوانين. يستخدم 6-ثيوجوانين إنزيم هيبوكسانثين-جوانين فوسفوريبوزيل ترانسفيراز (HGPRTase) لتحويله إلى 6-ثيوجوانين أحادي الفوسفات (TGMP). قد تتراكم التركيزات العالية من TGMP داخل الخلايا وتعيق تخليق نيوكليوتيدات الجوانين عبر إنزيم إينوزين أحادي الفوسفات ديهيدروجينيز ( IMP dehydrogenase )، مما يؤدي إلى طفرات في الحمض النووي. [23]

يتم تحويل TGMP عن طريق الفسفرة إلى ثنائي فوسفات الثيوجوانوسين (TGDP) وثلاثي فوسفات الثيوجوانوسين (TGTP). يتم تكوين نظائر ديوكسي ريبوزيلي في نفس الوقت، عبر إنزيم اختزال الريبونوكليوتيد . تسمى TGMP وTGDP وTGTP بشكل جماعي نيوكليوتيدات 6-ثيوجوانين (6-TGN). 6-TGN سامة للخلايا عن طريق: (1) دمجها في الحمض النووي أثناء مرحلة التخليق (المرحلة S) للخلية؛ و(2) من خلال تثبيط بروتين ربط GTP ( بروتين G ) Rac1 ، والذي ينظم مسار Rac/Vav. [24]

كيمياء

إنه مسحوق بلوري أصفر باهت، عديم الرائحة.

الأسماء

تيجوانين ( INN ، BAN ، AAN )، أو ثيوجوانين ( USAN ).

يتم تناول الثيوجوانين عن طريق الفم (على شكل أقراص – 'لانفيس').

مراجع

  1. ^ "تحديثات سلامة العلامة التجارية لمنتج أحادي". وزارة الصحة الكندية . فبراير 2024. تم الاسترجاع في 24 مارس 2024 .
  2. ^ abcdef British National Formulary: BNF 69 (الطبعة 69). الجمعية الطبية البريطانية. 2015. ص 588، 592. ISBN 978-0-85711-156-2.
  3. ^ abc "أقراص تيوغوانين 40 مجم – ملخص لخصائص المنتج (SPC) – (eMC)". www.medicines.org.uk . مؤرشف من الأصل في 21 ديسمبر 2016 . تم الاسترجاع في 21 ديسمبر 2016 .
  4. ^ Baca QJ, Coen DM, Golan DE (2011). "Principles of antimicrobial and antineoplastic therapy". في Golan DE, Tashjian AH, Armstrong EJ (eds.). مبادئ علم الأدوية: الأساس المرضي للعلاج الدوائي . Lippincott Williams & Wilkins. ص. 686. ISBN 978-1-60831-270-2. تم أرشفة النسخة الأصلية في 2016-12-21.
  5. ^ Dubler E (1996). "Metal Complexes of Sulfur-Containing Purine Derivatives". في Sigel A، Sigel H (المحرران). Metal Ions in Biological Systems . المجلد 32: تفاعلات الأيونات المعدنية مع النوكليوتيدات: الأحماض النووية ومكوناتها. CRC Press. ص 302. ISBN 978-0-8247-9549-8. تم أرشفة النسخة الأصلية في 2016-12-21.
  6. ^ لاندو ر، أكيلاديليس ب، سكريابين أ (1999). "الفصل 6. الأبطال السريريون كمحددات حاسمة لتطوير الأدوية". الابتكار الصيدلاني: إحداث ثورة في صحة الإنسان . مؤسسة التراث الكيميائي. ص 342. رقم ISBN 978-0-941901-21-5. تم أرشفة النسخة الأصلية في 2016-12-21.
  7. ^ منظمة الصحة العالمية (2019). قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الحادية والعشرون 2019. جنيف: منظمة الصحة العالمية. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. الترخيص: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  8. ^ Mason C, Krueger GG (يناير 2001). "ثيوجوانين لعلاج الصدفية المقاومة: تجربة لمدة 4 سنوات". مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 44 (1): 67-72. doi :10.1067/mjd.2001.109296. PMID  11148479.
  9. ^ Amodio V, Lamba S, Chilà R, Cattaneo CM, Mussolin B, Corti G, et al. (يناير 2023). "التعديل الجيني والدوائي للأورام غير المتجانسة التي لا تتوافق مع الحمض النووي تعزز المراقبة المناعية". Cancer Cell . 41 (1): 196–209.e5. doi :10.1016/j.ccell.2022.12.003. PMC 9833846. PMID 36584674  . 
  10. ^ Dubinsky MC, Vasiliauskas EA, Singh H, Abreu MT, Papadakis KA, Tran T, et al. (أغسطس 2003). "6-thioguanine can cause dangerous liver injury in flammatory intestine disease patients". Gastroenterology . 125 (2): 298–303. doi :10.1016/S0016-5085(03)00938-7. PMID  12891528.
  11. ^ Oancea I, Png CW, Das I, Lourie R, Winkler IG, Eri R, et al. (أبريل 2013). "نموذج فأري جديد لمرض الانسداد الوريدي يوفر استراتيجيات لمنع السمية الكبدية الناجمة عن الثيوجوانين". Gut . 62 (4): 594–605. doi :10.1136/gutjnl-2012-302274. PMID  22773547. S2CID  29585979.
  12. ^ Tack GJ، van Asseldonk DP، van Wanrooij RL، van Bodegraven AA، Mulder CJ (أغسطس 2012). "Tioguanine في علاج مرض الاضطرابات الهضمية المقاومة للحرارة - تجربة مركزية واحدة". الصيدلة الغذائية والعلاجات . 36 (3): 274-281. دوى : 10.1111/j.1365-2036.2012.05154.x . بميد  22646133. S2CID  24811114.
  13. ^ Van Asseldonk DP, Oancea I, Jharap B, et al. (March 2012). "هل يمكن تجنب متلازمة الانسداد الجيبي المرتبطة بالثيوجوانين؟ الدروس المستفادة من علاج مرض التهاب الأمعاء باستخدام 6-ثيوجوانين ونموذج الفأر" (PDF) . مجلة الجمعية الطبية البرازيلية . 58 (ملحق 1): ص8-13.
  14. ^ Gardiner SJ, Gearry RB, Roberts RL, Zhang M, Barclay ML, Begg EJ (أكتوبر 2006). "التعرض لأدوية الثيوبورين من خلال حليب الثدي منخفض بناءً على تركيزات المستقلبات في أزواج الأم والطفل". المجلة البريطانية لعلم الأدوية السريرية . 62 (4): 453-456. doi :10.1111/j.1365-2125.2006.02639.x. PMC 1885151. PMID  16995866 . 
  15. ^ abcd Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, Schmiegelow K, Pui CH, Yee SW, et al. (مارس 2011). "إرشادات اتحاد تنفيذ علم الأدوية الجينية السريرية لنمط جين ميثيل ترانسفيراز الثيوبورين وجرعات الثيوبورين". علم الأدوية السريرية والعلاجات . 89 (3): 387-391. doi :10.1038/clpt.2010.320. PMC 3098761. PMID  21270794 . 
  16. ^ Zaza G, Cheok M, Krynetskaia N, Thorn C, Stocco G, Hebert JM, et al. (سبتمبر 2010). "مسار الثيوبورين". علم الصيدلة الجينية وعلم الجينوم . 20 (9): 573–574. doi :10.1097/FPC.0b013e328334338f. PMC 3098750. PMID  19952870 . 
  17. ^ فوجيتا ك، ساساكي واي (أغسطس 2007). "علم الصيدلة الجيني في إنزيمات استقلاب الأدوية التي تحفز الأدوية المضادة للسرطان لعلاج السرطان الكيميائي المخصص". استقلاب الأدوية الحالي . 8 (6): 554-562. doi :10.2174/138920007781368890. PMID  17691917. مؤرشف من الأصل في 2013-01-12.{{cite journal}}:CS1 maint: عنوان URL غير مناسب ( الرابط )
  18. ^ موتشلر إي، شيفر-كورتينج م (2001). Arzneimittelwirkungen (في المانيا) (الطبعة الثامنة). شتوتغارت: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. ص 107، 936. ردمك 978-3-8047-1763-3.
  19. ^ Payne K, Newman W, Fargher E, Tricker K, Bruce IN, Ollier WE (مايو 2007). "اختبار TPMT في أمراض الروماتيزم: هل هو أفضل من المراقبة الروتينية؟". Rheumatology . 46 (5): 727–729. doi : 10.1093/rheumatology/kel427 . PMID  17255139.
  20. ^ "TABLOID- thioguanine tablet". DailyMed . تم الاسترجاع في 17 مارس 2015 .
  21. ^ Wang L, Pelleymounter L, Weinshilboum R, Johnson JA, Hebert JM, Altman RB, Klein TE (يونيو 2010). "Very Important pharmacogene summary: thiopurine S-methyltransferase". Pharmacogenetics and Genomics . 20 (6): 401–405. doi :10.1097/FPC.0b013e3283352860. PMC 3086840. PMID  20154640 . 
  22. ^ Oncea I, Duley J (2008). "الفصل 38. علم الوراثة الدوائي للثيوبورينات". في Brunton LL, Lazo JS, Parker K (المحررون). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (الطبعة الحادية عشرة). McGraw-Hill's Access Medicine (متاح على الإنترنت).
  23. ^ Evans WE (أبريل 2004). "الدوائية الجينية لإنزيم ثيوبورين إس-ميثيل ترانسفيراز وعلاج الثيوبورين". مراقبة الأدوية العلاجية . 26 (2): 186-191. doi :10.1097/00007691-200404000-00018. PMID  15228163. S2CID  34015182.
  24. ^ de Boer NK، van Bodegraven AA، Jharap B، de Graaf P، Mulder CJ (ديسمبر 2007). "رؤية الدواء: علم الصيدلة وسمية علاج الثيوبورين في المرضى الذين يعانون من مرض التهاب الأمعاء". الممارسة السريرية الطبيعية. أمراض الجهاز الهضمي والكبد . 4 (12): 686-694. دوى :10.1038/ncpgasthep1000. بميد  18043678. S2CID  23686284.

قراءة إضافية

تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=تيوغوانين&oldid=1247094887"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate