البروجستوجين (دواء)

تُستخدم البروجستوجينات مع الإستروجينات في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث لدى النساء. كما تُستخدم مع الإستروجينات في العلاج الهرموني لقصور الغدد التناسلية وتأخر البلوغ لدى الفتيات والنساء. ويُستخدم هذا العلاج بشكل أساسي للوقاية من فرط تنسج بطانة الرحم وزيادة خطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم الناتج عن العلاج بالإستروجين وحده.

تُستخدم البروجستوجينات كجزء من العلاج الهرموني للنساء والرجال المتحولين جنسيًا . تُستخدم لدى النساء المتحولات جنسيًا مع الإستروجينات للمساعدة في كبح هرمون التستوستيرون ومنعه . قد يكون للبروجستوجينات أيضًا فوائد أخرى لدى النساء المتحولات جنسيًا، مثل تحسين نمو الثدي ، ولكن لا توجد أبحاث كافية لإثبات هذه الادعاءات أو نفيها. ^{[ 24 ]} من أمثلة البروجستوجينات المستخدمة في العلاج الهرموني للنساء المتحولات جنسيًا: أسيتات سيبروتيرون ، وأسيتات ميدروكسي بروجستيرون ، والبروجستيرون . تُستخدم البروجستوجينات، مثل ميدروكسي بروجستيرون ولينسترينول ، لدى الرجال المتحولين جنسيًا للمساعدة في كبح الدورة الشهرية . كما استُخدمت البروجستوجينات لتأخير البلوغ لدى الأولاد والبنات المتحولين جنسيًا .

استُخدمت بعض البروجستوجينات، بما في ذلك أسيتات ميجيسترول ، وأسيتات ميدروكسي بروجستيرون، وأسيتات سيبروتيرون، وأسيتات كلورمادينون ، بجرعات عالية للحد من الهبات الساخنة لدى الرجال الذين يخضعون للعلاج بحرمان الأندروجين ، على سبيل المثال لعلاج سرطان البروستاتا . ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

تُستخدم البروجستينات لعلاج اضطرابات الدورة الشهرية ، مثل انقطاع الطمث الثانوي ونزيف الرحم غير الطبيعي . ^{[ 17 ] [ 18 ]} في الدورة الشهرية الطبيعية ، يؤدي انخفاض مستويات البروجسترون إلى بدء الحيض . ويمكن استخدام البروجستينات، مثل أسيتات نوريثيستيرون وأسيتات ميدروكسي بروجسترون، لتحفيز نزيف اختراقي مرتبط بالبروجسترون بشكل مصطنع . ^{[ 28 ]}

يُستخدم اختبار تحفيز البروجستوجين أو اختبار سحب البروجستوجين لتشخيص انقطاع الطمث . ونظرًا لتوافر فحوصات لقياس مستويات الإستروجين، فإنه نادر الاستخدام حاليًا.

تُستخدم البروجستوجينات في الوقاية من اضطرابات الرحم وعلاجها، مثل تضخم بطانة الرحم ، وبطانة الرحم المهاجرة ، والأورام الليفية الرحمية ، ونقص تنسج الرحم .

تُستخدم البروجستوجينات لعلاج اضطرابات الثدي الحميدة . ^{[ 29 ] [ 30 ]} وهي لا ترتبط فقط بتخفيف ألم الثدي ، بل أيضًا بتقليل تكاثر خلايا الثدي ، وتقليل حجم غدد الثدي ، واختفاء عقيدات الثدي . ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]} تشمل البروجستوجينات المستخدمة لهذه الأغراض: البروجسترون الموضعي ، ديدروجستيرون ، بروميجيستون ، لينسترينول ، أسيتات ميدروكسي بروجسترون ، دينوجيست ، وميدروجيستون . ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 32 ] [ 31 ]}

تُستخدم البروجستوجينات في علاج نقص نمو الثدي وقصور الإرضاع . وذلك لأنها تحفز نمو الفصوص والحويصلات في الثدي ، وهو أمر ضروري للإرضاع الطبيعي والرضاعة الطبيعية .

ثبتت فعالية البروجستوجينات بجرعات عالية لأول مرة في علاج فرط تنسج بطانة الرحم وسرطان بطانة الرحم عام 1959. ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]} لاحقًا، تمت الموافقة على استخدام جرعات عالية من جيستونورون كابروات ، وهيدروكسي بروجستيرون كابروات ، وميدروكسي بروجستيرون أسيتات ، وميجيسترول أسيتات لعلاج سرطان بطانة الرحم. ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]}

تُعدّ البروجستينات، مثل أسيتات ميجيسترول وأسيتات ميدروكسي بروجستيرون، فعّالة بجرعات عالية في علاج سرطان الثدي المتقدم لدى النساء بعد انقطاع الطمث . ^{[ 39 ] [ 40 ]} وقد خضعت لتقييمات مكثفة كعلاج من الخط الثاني لهذا المرض. ^{[ 39 ]} مع ذلك، تُسبب هذه البروجستينات آثارًا جانبية متنوعة ، مثل ضيق التنفس ، وزيادة الوزن ، والنزيف المهبلي ، والغثيان ، واحتباس السوائل ، وارتفاع ضغط الدم ، والتهاب الوريد الخثاري ، ومضاعفات الانسداد الخثاري . ^{[ 39 ] [ 40 ]} إضافةً إلى ذلك، وُجد أن أسيتات ميجيسترول أقل فعالية بشكل ملحوظ من مثبطات الأروماتاز ​​في علاج سرطان الثدي، وبناءً على ذلك، تم تخفيض مستوى استخدام البروجستينات في العلاج التتابعي لهذا المرض. ^{[ 39 ]} يُعدّ أسيتات ميجيسترول البروجستين الوحيد المُعتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج سرطان الثدي. ^{[ 39 ]} آلية عمل البروجستوجينات في علاج سرطان الثدي غير معروفة، ولكنها قد تكون مرتبطة بتأثيراتها الوظيفية المضادة للإستروجين و/أو المضادة للغدد التناسلية . ^{[ 39 ]}

استُخدمت بعض البروجستينات، وخاصةً تلك التي تتمتع بخصائص مضادة للأندروجين، بجرعات عالية في علاج سرطان البروستاتا . ^{[ 41 ] [ 42 ]} وتشمل هذه البروجستينات أسيتات سيبروتيرون ، وأسيتات كلورمادينون ، وأسيتات ميجيسترول . ^{[ 41 ] [ 42 ]} كما دُرست بروجستينات أخرى مثل أسيتات ميدروكسي بروجستيرون ، وكابروات هيدروكسي بروجستيرون ، وكابروات جيستونورون ، ولكن فعاليتها غير كافية. تعمل هذه البروجستينات عن طريق تثبيط إنتاج هرمون التستوستيرون في الغدد التناسلية ، وبالتالي خفض مستويات التستوستيرون في الدم. وتحفز الأندروجينات، مثل التستوستيرون، نمو أورام البروستاتا .

الأدلة المتاحة حول خطر تقلبات المزاج والاكتئاب المصاحبة لاستخدام البروجستيرون في وسائل منع الحمل الهرمونية محدودة. ^{[ 49 ] [ 50 ]} وحتى عام 2019، لم تكن هناك أدلة قاطعة على وجود آثار سلبية على المزاج لوسائل منع الحمل الهرمونية، بما في ذلك وسائل منع الحمل التي تحتوي على البروجستيرون فقط ووسائل منع الحمل المركبة ، لدى عامة النساء. ^{[ 51 ] [ 52 ]} لا تشعر معظم النساء اللواتي يتناولن وسائل منع الحمل المركبة بأي تأثير على مزاجهن، أو قد يشعرن بتأثير إيجابي. ^{[ 49 ] [ 52 ] [ 50 ]} ويبدو أن الآثار السلبية على المزاج نادرة الحدوث، إذ تقتصر على نسبة ضئيلة من النساء. ^{[ 49 ] [ 52 ] [ 50 ]} وتعاني حوالي 5 إلى 10% من النساء من تقلبات مزاجية سلبية مع حبوب منع الحمل المركبة، وتتوقف حوالي 5% من النساء عن تناول حبوب منع الحمل بسبب هذه التقلبات. ^{[ 53 ] [ 49 ]} وجدت دراسة أجريت على حوالي 4000  امرأة أن وسائل منع الحمل التي تحتوي على البروجستيرون فقط، وتحديدًا أسيتات ميدروكسي بروجستيرون، سجلت نسبة إصابة بالاكتئاب بلغت 1.5%، ونسبة توقف عن استخدامها بسبب الاكتئاب بلغت 0.5%. ^{[ 52 ] [ 54 ] [ 55 ]} قد تؤثر الفوائد الصحية لوسائل منع الحمل الهرمونية، مثل انخفاض آلام الدورة الشهرية ونزيفها ، إيجابًا على الحالة المزاجية. ^{[ 49 ]}

أظهرت مراجعة منهجية أجريت عام 2018 وشملت 26  دراسة، منها 5 تجارب معشاة مضبوطة بالشواهد و21 دراسة رصدية ، أن الأدلة الإجمالية لم تُظهر أي ارتباط بين وسائل منع الحمل التي تحتوي على البروجستيرون فقط والاكتئاب. ^{[ 52 ]} وشملت البروجستينات التي تم تقييمها: أسيتات ميدروكسي بروجستيرون طويلة المفعول ، وغرسات منع الحمل التي تحتوي على ليفونورجيستريل، واللولب الرحمي ، وحبوب منع الحمل التي تحتوي على البروجستيرون فقط . ^{[ 52 ]} وتتباين نتائج الدراسات الرصدية واسعة النطاق بسبب وجود عوامل مؤثرة بارزة ، ولكنها تُظهر عمومًا عدم وجود ارتباط بين وسائل منع الحمل الهرمونية والاكتئاب. ^{[ 51 ] [ 52 ]} وعادةً لا تجد التجارب المعشاة المضبوطة بالشواهد تأثيرات ذات دلالة سريرية لوسائل منع الحمل الهرمونية على الحالة المزاجية. ^{[ 51 ] [ 52 ]} وقد أفادت مراجعات نُشرت قبل عام 1980 بارتفاع معدل حدوث الآثار الجانبية على الحالة المزاجية مع حبوب منع الحمل المركبة. ^{[ 49 ]} مع ذلك، كانت جرعات الإستروجين والبروجستوجين في حبوب منع الحمل قبل عام 1980 أعلى بكثير من تلك المستخدمة اليوم، وكثيراً ما تسببت هذه الجرعات في آثار جانبية غير مرغوب فيها ربما أثرت سلباً على الحالة المزاجية. ^{[ 49 ] [ 56 ]}  

قد يكون المزاج أفضل مع حبوب منع الحمل أحادية الطور والمستمرة مقارنةً بالتركيبات ثلاثية الطور والدورية. ^{[ 49 ] [ 53 ]} وتشير أدلة محدودة وغير متسقة إلى وجود اختلافات في المزاج مع وسائل منع الحمل الهرمونية باستخدام جرعات مختلفة من الإيثينيل إستراديول أو طرق إعطاء مختلفة ، مثل حبوب منع الحمل مقابل الحلقات المهبلية ولصقات منع الحمل . ^{[ 49 ] [ 53 ]} وقد يكون لوسائل منع الحمل المركبة التي تحتوي على بروجستينات أقل أندروجينية أو مضادة للأندروجينية ، مثل ديسوجيستريل وجيستودين ودروسبيرينون ، تأثير إيجابي أكبر على المزاج من وسائل منع الحمل التي تحتوي على بروجستينات أكثر أندروجينية، مثل ليفونورجيستريل . [ ^{49 ] [ 53 ] ومع} ذلك، فقد أُفيد أيضاً أن تناول مكملات الأندروجين مع وسائل منع الحمل الهرمونية يُحسّن المزاج. ^{[ 49 ]}

تُعدّ وسائل منع الحمل الهرمونية التي تُثبّط الإباضة فعّالة في علاج اضطراب ما قبل الحيض الاكتئابي (PMDD). ^{[ 51 ] [ 57 ]} وقد تمت الموافقة على حبوب منع الحمل المركبة التي تحتوي على دروسبيرينون لعلاج اضطراب ما قبل الحيض الاكتئابي، وقد تكون مفيدة بشكل خاص نظرًا لتأثير دروسبيرينون المضاد للمينيرالوكورتيكويد . ^{[ 51 ] [ 58 ] [ 59 ]} أما الدراسات التي تتناول تأثير وسائل منع الحمل الهرمونية على الحالة المزاجية لدى النساء المصابات باضطرابات مزاجية أو متلازمة تكيس المبايض فهي محدودة ومتضاربة. ^{[ 51 ] [ 49 ]} وقد تكون النساء المصابات باضطرابات مزاجية كامنة أكثر عرضةً لتغيرات مزاجية مع استخدام وسائل منع الحمل الهرمونية. ^{[ 49 ] [ 51 ] [ 60 ]} خلصت مراجعة منهجية أجريت عام 2016، استنادًا إلى أدلة محدودة من 6  دراسات، إلى أن وسائل منع الحمل الهرمونية، بما في ذلك حبوب منع الحمل المركبة، وحقن أسيتات ميدروكسي بروجستيرون، واللولب الرحمي المحتوي على ليفونورجيستريل، لم تكن مرتبطة بنتائج أسوأ مقارنةً بعدم استخدامها لدى النساء المصابات باضطراب الاكتئاب أو اضطراب ثنائي القطب . ^{[ 61 ]} ووجدت مراجعة كوكرين أجريت عام 2008 احتمالية أكبر للإصابة باكتئاب ما بعد الولادة لدى النساء اللواتي تناولن نوريثيستيرون إينانثات كشكل من أشكال منع الحمل القابل للحقن الذي يحتوي على البروجستيرون فقط ، وأوصت بالحذر عند استخدام وسائل منع الحمل التي تحتوي على البروجستيرون فقط في فترة ما بعد الولادة . ^{[ 62 ]}

تشير الدراسات إلى وجود تحيز سلبي في التعرف على المشاعر والتفاعل معها عند استخدام وسائل منع الحمل الهرمونية. ^{[ 60 ]} وتشير بعض البيانات إلى انخفاض استجابات المكافأة واحتمالية حدوث خلل في تنظيم استجابة الإجهاد عند استخدام وسائل منع الحمل الهرمونية لدى بعض النساء. ^{[ 60 ] [ 51 ]}

يبدو أن العلاج بالإستروجين له تأثير إيجابي على الحالة المزاجية لدى النساء المصابات بالاكتئاب والنساء ذوات المزاج الطبيعي في فترة ما قبل انقطاع الطمث . ^{[ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]} في المقابل، فإن الأبحاث حول العلاج المركب بالإستروجين والبروجستيرون لأعراض الاكتئاب لدى النساء في سن اليأس قليلة وغير حاسمة. ^{[ 63 ] [ 64 ]} يرى بعض الباحثين أن البروجستيرون له تأثير سلبي على الحالة المزاجية ويقلل من فوائد الإستروجين على المزاج، ^{[ 66 ] [ 67 ] [ 2 ]} بينما يؤكد باحثون آخرون أن البروجستيرون ليس له تأثير سلبي على الحالة المزاجية. ^{[ 68 ] [ 69 ]} يختلف البروجسترون عن البروجستين من حيث تأثيراته في الدماغ ، وقد يكون له تأثيرات مختلفة على الحالة المزاجية بالمقارنة. ^{[ 2 ] [ 70 ] [ 1 ]} تشير الأدلة المتاحة، على الرغم من محدوديتها، إلى عدم وجود تأثير سلبي للبروجسترون على الحالة المزاجية عند استخدامه في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث. ^{[ 71 ]}

لا تؤثر البروجستينات، عند استخدامها بمفردها بالجرعات السريرية المعتادة، كما هو الحال في وسائل منع الحمل التي تحتوي على البروجستين فقط ، على تخثر الدم ^{[ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] [ 76 ] [ 78 ]} ، ولا ترتبط عمومًا بزيادة خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية ^{[ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ]} . ويُستثنى من ذلك أسيتات ميدروكسي بروجستيرون ، وهو مانع حمل قابل للحقن يحتوي على البروجستين فقط ، والذي ارتبط بزيادة خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية بمقدار ضعفين إلى أربعة أضعاف مقارنةً بالبروجستينات الأخرى وعدم استخدامها. ^{[ 90 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 89 ]} أسباب ذلك غير معروفة، ولكن قد تكون هذه الملاحظات نتيجةً إحصائيةً لتفضيل وصف أسيتات ميدروكسي بروجستيرون طويل المفعول للنساء المعرضات لخطر الإصابة بالجلطات الوريدية. ^{[ 91 ]} بدلاً من ذلك، قد يكون أسيتات ميدروكسي بروجستيرون استثناءً بين البروجستينات من حيث تأثيره على خطر الإصابة بالجلطات الوريدية، ^{[ 89 ] [ 93] [ 82 ] [ 95 ]} ربما بسبب نشاطه الجزئي كجلوكوكورتيكويد . ^{[ 1 ] [ 6 ] [ 82 ] على عكس أسيتات ميدروكسي بروجستيرون طويل المفعول} ، لم يُلاحظ أي زيادة في خطر الإصابة بالجلطات الوريدية مع الجرعات العالية نسبيًا من البروجستين ذي الصلة، أسيتات كلورمادينون (10 ملغ/يوم لمدة 18-20 يومًا/دورة)، على الرغم من أن البيانات المتوفرة محدودة. ^{[ 95 ] [ 96 ]}  

ارتبط العلاج بجرعات عالية جدًا من البروجستيرون، بما في ذلك أسيتات ميدروكسي بروجستيرون، وأسيتات ميجيسترول ، وأسيتات سيبروتيرون ، بتنشيط التخثر وزيادة خطر الإصابة بالجلطات الوريدية بشكل متناسب مع الجرعة. ^{[ 83 ] [ 88 ] [ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ] في الدراسات التي استخدمت جرعات عالية من} أسيتات سيبروتيرون تحديدًا، تراوحت الزيادة في خطر الإصابة بالجلطات الوريدية من 3 إلى 5 أضعاف. ^{[ 97 ] [ 99 ] [ 100 ]} وُجد أن معدل الإصابة بالجلطات الوريدية في الدراسات التي استخدمت جرعات عالية جدًا من البروجستيرون يتراوح بين 2 و8%. ^{[ 83 ] [ 101 ] [ 102 ]} ومع ذلك، فإن الفئات السكانية المعنية من المرضى، وتحديدًا كبار السن المصابين بالسرطان ، معرضون بالفعل للإصابة بالجلطات الوريدية، وهذا يزيد من الخطر بشكل كبير. ^{[ 83 ] [ 88 ] [ 103 ]}

على عكس وسائل منع الحمل التي تحتوي على البروجستيرون فقط، فإن إضافة البروجستينات إلى العلاج بالإستروجين الفموي ، بما في ذلك حبوب منع الحمل المركبة والعلاج الهرموني لانقطاع الطمث ، يرتبط بزيادة خطر الإصابة بالجلطات الوريدية مقارنةً بالعلاج بالإستروجين الفموي وحده. ^{[ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ]} يزداد خطر الإصابة بالجلطات الوريدية بمقدار الضعف أو أقل مع هذه الأنظمة في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث، وبمقدار يتراوح بين ضعفين إلى أربعة أضعاف مع حبوب منع الحمل المركبة التي تحتوي على إيثينيل إستراديول ، وذلك مقارنةً بعدم استخدامها. ^{[ 104 ] [ 77 ] [ 107 ] [ 108 ]} على عكس العلاج بالإستروجين الفموي، فإن الإستراديول المُعطى عن طريق الحقن ، مثل الإستراديول عبر الجلد ، لا يرتبط بزيادة خطر الإصابة بالجلطات الوريدية. ^{[ 104 ] [ 93 ] [ 107 ]} يُعزى ذلك على الأرجح إلى عدم وجود تأثير المرور الأول في الكبد . ^{[ 1 ] [ 90 ]} تتباين نتائج الأبحاث حول ما إذا كانت إضافة البروجستينات إلى الإستراديول عبر الجلد مرتبطة بزيادة خطر الإصابة بالجلطات الوريدية، حيث لم تجد بعض الدراسات أي زيادة في الخطر، بينما وجدت دراسات أخرى خطرًا أكبر. ^{[ 104 ] [ 93 ] [ 107 ]} على عكس الإستراديول عبر الجلد، فإن خطر الإصابة بالجلطات الوريدية لا ينخفض ​​مع حلقات منع الحمل المهبلية ولصقات منع الحمل التي تحتوي على إيثينيل إستراديول مقارنةً بحبوب منع الحمل المركبة التي تحتوي على إيثينيل إستراديول. ^{[ 77 ] [ 109 ] [ 82 ]} يُعتقد أن ذلك يعود إلى مقاومة إيثينيل إستراديول لعملية الأيض الكبدي . ^{[ 1 ] [ 110 ] [ 90 ] [ 82 ]}

قد يؤثر نوع البروجستين في حبوب منع الحمل المركبة على خطر الإصابة بالجلطات الوريدية. ^{[ 105 ] [ 106 ] [ 95 ]} وقد وجدت الدراسات أن حبوب منع الحمل المركبة التي تحتوي على بروجستينات من الجيل الجديد، مثل ديسوجيستريل ، وجيستودين ، ونورجيستيمات ، ودروسبيرينون ، وسيبروتيرون أسيتات، ترتبط بزيادة خطر الإصابة بالجلطات الوريدية بمقدار 1.5 إلى 3 أضعاف مقارنةً بحبوب منع الحمل التي تحتوي على بروجستينات من الجيل الأول، مثل ليفونورجيستريل ونوريثيستيرون . [ 105 ] ^{[ 106 ] [ 108 ] [ 95 ] [ 111 ] [ 112 ] ومع ذلك ،} على الرغم من وضوح ذلك في دراسات الأتراب الاسترجاعية ودراسات الحالات والشواهد المتداخلة ، لم يُلاحظ أي زيادة في خطر الإصابة بالجلطات الوريدية في دراسات الأتراب المستقبلية ودراسات الحالات والشواهد . ^{[ 105 ] [ 106 ] [ 113 ] [ 114 ] [ 108 ]} تتميز هذه الأنواع من الدراسات الرصدية بمزايا معينة مقارنةً بالأنواع المذكورة سابقًا، مثل القدرة الأفضل على التحكم في العوامل المربكة كتحيز المستخدمين الجدد. ^{[ 114 ] [ 82 ]} ولذلك، فإنه من غير الواضح ما إذا كان ارتفاع خطر الإصابة بالجلطات الوريدية مع حبوب منع الحمل من الجيل الجديد نتيجة حقيقية أم مجرد خطأ إحصائي. ^{[ 114 ]} وقد وُجد أن البروجستينات الأندروجينية تُعاكس إلى حد ما تأثير الإستروجينات على التخثر. ^{[ 84 ] [ 85 ] [ 76 ] [ 115 ] [ 82 ]} تُعد البروجستينات من الجيل الأول أكثر أندروجينية، بينما تُعد البروجستينات من الجيل الجديد أندروجينية بشكل ضعيف أو مضادة للأندروجين، وقد يُفسر هذا الاختلافات الملحوظة في خطر الإصابة بالجلطات الوريدية. ^{[ 105 ] [ 116 ] [ 76 ] [ 115 ]} يؤثر نوع الإستروجين أيضًا على خطر الإصابة بالجلطات الوريدية. ^{[ 110 ] [ 117][ 118 ]} ترتبطحبوب منع الحمل التي تحتوي علىإستراديول فاليرات ^{بانخفاض خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية إلى النصف تقريبًا مقارنةً بحبوب منع الحمل التي تحتوي على إيثينيل إستراديول. [ 117 ] [ 118 ]}

قد يؤثر نوع البروجستيرون المستخدم في العلاج الهرموني المركب لانقطاع الطمث على خطر الإصابة بالجلطات الوريدية. ^{[ 119 ] [ 120 ]} يبدو أن الإستروجينات الفموية مع ديدروجستيرون تُقلل من خطر الإصابة بالجلطات الوريدية مقارنةً بإضافة أنواع أخرى من البروجستينات. ^{[ 121 ] [ 122 ] [ 107 ]} ارتبطت مشتقات النوربريجنان ، مثل أسيتات نوميغيسترول وبروميجستون ، بزيادة ملحوظة في خطر الإصابة بالجلطات الوريدية مقارنةً بمشتقات البريجنان ، مثل أسيتات ميدروكسي بروجستيرون وديدروجستيرون، ومشتقات النورتستوستيرون ، مثل نوريثيستيرون وليفونورجيستريل . ^{[ 119 ] [ 120 ]} مع ذلك، قد تكون هذه النتائج مجرد نتائج إحصائية. ^{[ 120 ]} على عكس البروجستينات، لا ترتبط إضافة البروجسترون الفموي إلى العلاج بالإستروجين، سواءً عن طريق الفم أو عبر الجلد، بزيادة خطر الإصابة بالجلطات الوريدية. ^{[ 93 ] [ 123 ]} مع ذلك، فإن البروجسترون الفموي يحقق مستويات منخفضة جدًا من البروجسترون وله تأثيرات بروجستيرونية ضعيفة نسبيًا، وهو ما قد يفسر عدم زيادة خطر الإصابة بالجلطات الوريدية. ^{[ 123 ]} أما البروجسترون المُعطى عن طريق الحقن، مثل البروجسترون المهبلي أو القابل للحقن ، والذي يمكن أن يحقق مستويات البروجسترون في المرحلة الأصفرية وما يرتبط بها من تأثيرات بروجستيرونية، فلم يتم تحديد خصائصه من حيث خطر الإصابة بالجلطات الوريدية. ^{[ 123 ]}

أشارت دراسة تحليلية شاملة أجريت عام 2012 إلى أن الخطر المطلق للإصابة بالجلطات الوريدية هو حالتان لكل 10,000 امرأة في حالة عدم استخدام موانع الحمل، و8 حالات لكل 10,000 امرأة في حالة استخدام حبوب منع الحمل التي تحتوي على إيثينيل إستراديول وليفونورجيستريل، و10 إلى 15 حالة لكل 10,000 امرأة في حالة استخدام حبوب منع الحمل التي تحتوي على إيثينيل إستراديول وبروجستين من الجيل الجديد. ^{[ 77 ]} وللمقارنة، يُقدّر الخطر المطلق للإصابة بالجلطات الوريدية عمومًا بـ 1 إلى 5 حالات لكل 10,000 سنة امرأة في حالة عدم استخدام موانع الحمل، و5 إلى 20 حالة لكل 10,000 سنة امرأة أثناء الحمل، و40 إلى 65 حالة لكل 10,000 سنة امرأة في فترة ما بعد الولادة. ^{[ 77 ]} ويكون خطر الإصابة بالجلطات الوريدية مع العلاج بالإستروجين والبروجستيرون في أعلى مستوياته في بداية العلاج، وخاصة خلال السنة الأولى، ثم يتناقص تدريجيًا. ^{[ 90 ] [ 124 ]} يرتبط التقدم في السن ، وزيادة الوزن ، وانخفاض النشاط البدني ، والتدخين بزيادة خطر الإصابة بالجلطات الوريدية عند استخدام العلاج بالإستروجين والبروجستيرون عن طريق الفم. ^{[ 90 ] [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ]} وتواجه النساء المصابات باضطرابات التخثر خطرًا أكبر بكثير للإصابة بالجلطات الوريدية عند استخدام العلاج بالإستروجين والبروجستيرون مقارنةً بالنساء غير المصابات بهذه الاضطرابات. ^{[ 77 ] [ 109 ]} وبحسب الحالة، قد يرتفع خطر الإصابة بالجلطات الوريدية إلى 50 ضعفًا لدى هؤلاء النساء مقارنةً بعدم استخدامهن لهذا العلاج. ^{[ 77 ] [ 109 ]}

تحفز هرمونات الإستروجين إنتاج البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) في الكبد. ^{[ 1 ] [ 82 ]} وبذلك، تشير مستويات SHBG إلى تعرض الكبد للإستروجين، وقد تكون مؤشرًا بديلًا موثوقًا به لخطر التخثر والجلطات الوريدية مع العلاج بالإستروجين. ^{[ 126 ] [ 127 ] [ 128 ]} تؤدي حبوب منع الحمل المركبة التي تحتوي على أنواع مختلفة من البروجستين إلى زيادة مستويات SHBG بمقدار 1.5 إلى 2 ضعف مع الليفونورجيستريل، ومن 2.5 إلى 4 أضعاف مع الديسوجيستريل والجيستودين، ومن 3.5 إلى 4 أضعاف مع دروسبيرينون وديينوجيست ، ومن 4 إلى 5 أضعاف مع أسيتات سيبروتيرون. ^{[ 126 ]} تختلف مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) باختلاف البروجستين، لأن البروجستينات الأندروجينية تُعاكس تأثير الإيثينيل إستراديول على إنتاج SHBG في الكبد، كما هو الحال مع تأثيراته المُحفزة للتخثر. ^{[ 1 ] [ 82 ]} وقد وُجد أن الحلقات المهبلية المانعة للحمل واللصقات المانعة للحمل تزيد من مستويات SHBG بمقدار 2.5 و3.5 ضعف على التوالي. ^{[ 126 ] [ 82 ]} ويمكن لحبوب منع الحمل التي تحتوي على جرعات عالية من الإيثينيل إستراديول (>50  ميكروغرام) أن تزيد من مستويات SHBG بمقدار 5 إلى 10 أضعاف، وهو ما يُشابه الزيادة التي تحدث أثناء الحمل. ^{[ 129 ]} في المقابل، تكون الزيادة في مستويات SHBG أقل بكثير مع الإستراديول، خاصةً عند استخدامه عن طريق الحقن. ^{[ 130 ] [ 131 ] [ 132 ] [ 133 ] [ 134 ]} وُجد أن حبوب منع الحمل المركبة المحتوية على الإستراديول ، مثل إستراديول فاليرات/دينوجيست وإستراديول /نوميجيسترول أسيتات ، والعلاج بجرعات عالية من فوسفات بولي إستراديول عن طريق الحقن، تزيد من مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) بمقدار 1.5 ضعف تقريبًا. ^{[ 82 ] [ 135 ] [ 133 ] [ 132 ]}

ارتبط العلاج الهرموني بجرعات عالية من إيثينيل إستراديول وأسيتات سيبروتيرون لدى النساء المتحولات جنسيًا بزيادة خطر الإصابة بالجلطات الوريدية بمقدار 20 إلى 45 ضعفًا مقارنةً بعدم استخدام هذا العلاج. ^{[ 103 ] [ 124 ]} وبلغ معدل الإصابة المطلق حوالي 6%. ^{[ 103 ] [ 124 ]} في المقابل، يكون خطر الإصابة بالجلطات الوريدية لدى النساء المتحولات جنسيًا أقل بكثير عند استخدام الإستراديول عن طريق الفم أو عبر الجلد مع جرعات عالية من أسيتات سيبروتيرون. ^{[ 103 ] [ 124 ]} يُعتقد أن إيثينيل إستراديول هو المسؤول الرئيسي عن خطر الإصابة بالجلطات الوريدية، ولكن قد يكون لأسيتات سيبروتيرون دورٌ أيضًا. ^{[ 103 ]} لم يعد يُستخدم إيثينيل إستراديول في العلاج الهرموني للمتحولين جنسيًا، ^{[ 136 ] [ 137 ] [ 138 ]} وتم تخفيض جرعات أسيتات سيبروتيرون. ^{[ 139 ] [ 140 ]}