ليمفوما المنطقة الهامشية

الموسوعة الحرة
ليمفوما المنطقة الهامشية
أسماء أخرىليمفوما الخلايا البائية في المنطقة الهامشية
EMZL يتسلل إلى أنسجة الكلى.
أنواعلمفوما المنطقة الهامشية خارج العقدة، ولمفوما المنطقة الهامشية الطحالية، ولمفوما المنطقة الهامشية العقدية.

الأورام اللمفاوية في المنطقة الهامشية ، والمعروفة أيضًا باسم الأورام اللمفاوية في الخلايا البائية في المنطقة الهامشية ( MZLs )، هي مجموعة غير متجانسة من الأورام اللمفاوية التي تنشأ من التحول الخبيث للخلايا البائية في المنطقة الهامشية . [1] الخلايا البائية في المنطقة الهامشية هي خلايا لمفاوية فطرية تعمل عادةً عن طريق زيادة الاستجابات المناعية للأجسام المضادة IgM بسرعة لمستضدات مثل تلك التي تقدمها العوامل المعدية والأنسجة التالفة. [ 2 ] إنها خلايا لمفاوية من سلالة الخلايا البائية تنشأ وتنضج في بصيلات لمفاوية ثانوية ثم تنتقل إلى المناطق الهامشية من الأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالغشاء المخاطي (MALT) أو الطحال أو العقد اللمفاوية . الأنسجة الليمفاوية المرتبطة بالغشاء المخاطي هي نظام منتشر من تركيزات صغيرة من الأنسجة الليمفاوية الموجودة في مواقع مختلفة من الغشاء المخاطي في الجسم مثل الجهاز الهضمي والفم وتجويف الأنف والبلعوم والغدة الدرقية والثدي والرئة والغدد اللعابية والعين والجلد والطحال البشري . [ 3 ]

في عام 2016، صنفت منظمة الصحة العالمية الأورام اللمفاوية الهامشية خارج العقدة إلى ثلاثة أنواع مختلفة. الأورام اللمفاوية الهامشية خارج العقدة (EMZLs) هي أورام ليمفاوية هامشية تتطور في الأنسجة الهامشية خارج العقدة. تتطور معظم الأورام اللمفاوية الهامشية خارج العقدة في MALT وغالبًا ما يطلق عليها الأورام اللمفاوية الهامشية خارج العقدة للأنسجة الليمفاوية المرتبطة بالغشاء المخاطي أو ببساطة أورام ليمفاوية MALT. الأورام اللمفاوية الهامشية الطحالية (SMZLs) هي أورام ليمفاوية هامشية تقتصر في البداية على الطحال ونخاع العظم والدم. [1] الأورام اللمفاوية الهامشية العقدية (NMZs) هي أورام ليمفاوية هامشية تقتصر في البداية على العقد الليمفاوية ونخاع العظم والدم. [1] في حين أن جميع هذه الأورام اللمفاوية الهامشية تشمل الخلايا البائية الخبيثة، إلا أنها تختلف ليس فقط في الأنسجة التي تشملها ولكن أيضًا في الفسيولوجيا المرضية والعروض السريرية والتنبؤات والعلاجات. [1] [4]

تمثل MZLs ما بين 5-17% من جميع الأورام اللمفاوية غير هودجكينية مع الأشكال خارج العقدة والطحال والعقدة والتي تمثل 50-70% و~20% و~10% من جميع الأورام اللمفاوية غير هودجكينية. [5] تحدث الأنواع الفرعية الثلاثة من MZL بشكل أكثر شيوعًا عند كبار السن (الذين تتراوح أعمارهم بين 65 و68 عامًا) وهي أمراض خاملة قد يتم علاجها في البداية من خلال استراتيجية الانتظار اليقظ لدى الأشخاص الذين لا يعانون من أعراض . ​​ومع ذلك، تحمل NMZL نتيجة طويلة الأمد أسوأ إلى حد ما من الأنواع الفرعية الأخرى [1] وقد يتطور أي من الأنواع الفرعية من MZL في نسبة منخفضة من الحالات إلى ورم ليمفاوي أكثر عدوانية، وخاصة ورم الغدد اللمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة . [6] تتمثل إحدى السمات الأكثر تميزًا لـ MZL في أن العديد من الحالات مرتبطة بالمحاكاة المستمرة للجهاز المناعي من خلال الالتهاب المزمن المصاحب للعدوى [7] أو أمراض المناعة الذاتية . [8] يمكن علاج حالات MZL المرتبطة ببعض مسببات الأمراض المعدية عن طريق العلاج الموجه إلى مسببات الأمراض المسببة أو المرتبطة بهذه العدوى. [7]

ليمفوما المنطقة الهامشية خارج العقدة

الأورام اللمفاوية في المنطقة الهامشية خارج العقدة (EMZLs) هي شكل من أشكال MZL [9] حيث تتسلل الخلايا البائية الخبيثة في المنطقة الهامشية في البداية إلى أنسجة MALT في المعدة (50-70٪ من جميع EMZL) أو، في حالات أقل، المريء ، الأمعاء الدقيقة ، الأمعاء الغليظة ، المستقيم ، ملتحمة العين، الممرات الأنفية ، البلعوم ، القصبات الهوائية في الرئة ، الفرج ، المهبل ، الجلد ، الثدي ، الغدة الزعترية ، السحايا (أي الأغشية ) التي تغلف الدماغ والحبل الشوكي ، أو الأعضاء الأخرى. [7] [10] يتم تصنيف هذه EMZLs إلى أنواع فرعية بناءً على العضو (الأعضاء) المعنية. على سبيل المثال، يُطلق على EMZL في المعدة اسم EMZL المعدي الأولي. بغض النظر عن النوع الفرعي، تشترك هذه الأورام الليفية الرحمية في نفس الخصائص المرضية الفسيولوجية (أي العمليات الفسيولوجية المضطربة التي تسبب المرض) والخصائص النسيجية المرضية (أي السمات المجهرية للأنسجة المريضة ). ومع ذلك، تختلف الأنواع الفرعية في العرض والتقدم والشدة والعلاج والعوامل المحرضة. يصف القسمان التاليان السمات المرضية الفسيولوجية والنسيجية المرضية المشتركة الموجودة في جميع الأنواع الفرعية للأورام الليفية الرحمية. تتبع هذين القسمين السمات الخاصة بكل نوع فرعي للأورام الليفية الرحمية. [ بحاجة لمصدر ]

الفسيولوجيا المرضية

نسيج جريب لمفاوي طبيعي ، مع منطقة هامشية موضحة في الأسفل.

يبدو أن العديد من العوامل تشارك في تطور EMZL. في عدد صغير من الحالات حيث يوجد تاريخ عائلي للإصابة بسرطان الدم وخاصة اللوكيميا، أو عدد من أمراض المناعة الذاتية مثل متلازمة سجوجرن والذئبة الحمامية ، يُرى أن هناك زيادة في التردد. قد تكون العوامل الوراثية والبيئية المشتركة وغيرها من العوامل غير المحددة حتى الآن وراء هذه المخاطر المتزايدة للإصابة بـ EMZL. [11] عامل رئيسي آخر في بدء العديد من حالات EMZL هو الالتهاب المزمن الناجم عن عدوى مزمنة أو تفاعل مناعي ذاتي. يحفز الالتهاب المزمن الخلايا البائية على إعادة ترتيب موضع سلسلة الغلوبولين المناعي الثقيلة بحيث تقوم بتشفير مستقبلات الخلايا البائية التي تتعرف على المستضدات غير الطبيعية التي تقدمها القضايا المصابة و/أو العوامل المعدية التي تكمن وراء الالتهاب. يؤدي هذا الترتيب إلى استجابة الخلايا البائية للمستضدات غير الطبيعية من خلال اكتساب سمات الخلايا البائية الهامشية والتكاثر بشكل مفرط. [12] نتيجة لذلك، تكتسب هذه الخلايا البائية تدريجيًا على مراحل تشوهات كروموسومية ، وطفرات جينية ، و/أو جينات غير منظمة تساهم في تحولها إلى خبيثة. تشمل التشوهات الجينومية المكتسبة الموجودة في EMZL جنبًا إلى جنب مع تكرار حدوثها في أنواع فرعية محددة من EMZL ما يلي. [ بحاجة لمصدر ]

  • انتقالات الكروموسومات : 1) يحدث انتقال الذراع الطويل (أو "q") للكروموسوم 11 في الموضع 21 مع الذراع q للكروموسوم 18 في الموضع 21 (يُشار إليه باسم انتقال at(11;18)(q21;q21)) في 24% من سرطانات المعدة، و38% من سرطانات الرئة، ونادرًا في الأنواع الفرعية الأخرى من EMZL. يضع هذا الانتقال جزءًا من جين API2 مع جزء من جين MALT1 لإنشاء جين اندماجي يشفر بروتين اندماج Api2-Malt1 . يعزز هذا البروتين الهجين التنشيط المستمر لعامل النسخ ، NF-κB . يتحكم NF-κB في التعبير عن جينات مختلفة تزيد من معدلات البقاء على قيد الحياة وإنتاج السيتوكينات والسلوكيات الخبيثة المحتملة الأخرى للخلايا. 2) يحدث انتقال t(14;18)(q32;q21) في 7% من ملحقات العين، و6% من الرئة، ونادرًا ما يحدث في حالات أخرى من EMZL. ويتسبب هذا الانتقال في الإفراط في التعبير عن Malt1. يثبط هذا البروتين بشكل غير مباشر موت الخلايا المبرمج لإطالة عمر الخلايا ويعزز أيضًا تنشيط NF-κB. 3) يحدث انتقال t(1;14)(p22;q32) (يرمز "p" إلى الذراع القصيرة للكروموسوم) في حوالي 9% من الرئة، وحوالي 4% من المعدة، ونادرًا ما يحدث في حالات أخرى من EMZL. ويتسبب هذا الانتقال في الإفراط في التعبير عن جين BCL10 . يساهم بروتين Bcl10 في تنشيط NF-κB. 4) يحدث انتقال t(3;14)(p13;q32) في حالات نادرة من EMZL ويُعتقد أنه يسبب الإفراط في التعبير عن جين FOXP1 . يحفز بروتين FoxP1 إنتاج عوامل النسخ مثل PRDM1 و IRF4 و XBP1 التي تعزز نضوج الخلايا البائية إلى خلايا بلازمية. 5) تحدث ثلاث انتقالات، t(1;14)(p21;q32)، t(5;14)(q34;q32)، t(9;14)(p24;q32)، وt(X;14)(p11.4;q32)، في حالات نادرة من EMZL ولكن آثارها على تعزيز الخباثة غير معروفة. [13]
  • تعطيل الجينات والطفرات: 1) يحدث تعطيل جين TNFAIP3 بسبب حذفه على الكروموسوم 6 حول الموضع 23 (أي حذف 6q23) أو طفرته بشكل رئيسي في ملحقات العين والغدة اللعابية والغدة الدرقية EMZL. يحدث تعطيل TNFAIP3 بشكل عام في الحالات التي لا تحتوي على أي من انتقالات الكروموسوم المذكورة أعلاه. يعمل منتج هذا الجين، عامل نخر الورم، البروتين 3 المحفز بواسطة ألفا، على إضعاف تنشيط NF-κB. 2) تحدث طفرات اكتساب الوظيفة في جين MYD88 في حوالي 5٪ من حالات EMZL في ملحقات العين. منتج هذا الجين، الاستجابة الأولية للتمايز النخاعي 88، ينشط باستمرار NF-κB بالإضافة إلى عوامل النسخ STAT3 و AP1 . [13] 3) تحدث طفرات غير نشطة في جينات NOTCH1 (8% من جميع الحالات) و NOTCH2 (8% من جميع الحالات) في EMZL. منتجات هذه الجينات هي بروتينات مستقبلات سطح الخلية والتي عندما ترتبط برباطاتها المنشطة تنتقل إلى نواة الخلية وتساهم في تنشيط الجينات التي تتحكم في نمو وانتشار وبقاء وهجرة الخلايا البائية. [14]

ترتبط العديد من الأنواع الفرعية من EMZL بعوامل معدية أو أمراض مناعية ذاتية قد تساهم في تطورها الخبيث. يوضح الجدول التالي هذه الأنواع الفرعية من EMZL؛ والأنسجة التي تشملها؛ والعوامل المعدية/الأمراض المناعية الذاتية التي قد تكمن وراء تطور الأنواع الفرعية من EMZL؛ وقوة الأدلة التي تربط هذه العوامل المعدية/الأمراض المناعية الذاتية بخباثة هذه الأنواع؛ ومعدل حدوث (أي النسبة المئوية) الحالات المصابة بالنوع الفرعي EMZL المرتبط بالعامل المعدي/المرض المناعي الذاتي؛ وبعض الجينات الكيمرية التي تعبر عنها الخلايا البائية السرطانية للنوع الفرعي EMZL. [ بحاجة لمصدر ]

النوع الفرعي الأنسجة المعنية العامل المعدي أو مرض المناعة الذاتية [7] قوة الأدلة معدل الإصابة [7] [15] الجينات الكيميرية المعبر عنها (نسبة الحالات) [15]
EMZL المعدة الأولية معدة جرثومة الملوية البوابية تم التأكيد [7] [16] ~80% BIRC3-MALT1 (23%)، و IGH-FOXP1 (3%)، و IGH-BCL-10 (2%)، و IGH-MALT1 (1%)
EMZL المعدة الأولية معدة هيليكوباكتر هيلمانى بالمعنى الواسع من المرجح [7] [15] <1% مشابهة للمضادات الحيوية المستخدمة لعلاج بكتيريا هيليكوباكتر بيلوري [17]
الغدة اللعابية الأولية EMZL الغدد اللعابية والدمعية متلازمة شوغرن تم التأكيد [7] [18] ~4.3% IGH-MALT1 (6%)، و BIRC3-MALT1 (2%)، و IGH-BCL-10 (1%)
الغدة الدرقية الأولية EMZL الغدة الدرقية التهاب الغدة الدرقية هاشيموتو تم التأكيد [7] [18] ~0.5% ICH-FOXP1 (50%) و BIRC3-MALLT1 (9%)
ملحق العين الأولي EMZL الزوائد العينية (أي محجر العين ، والملتحمة ، والجفون ) الكلاميديا ​​الببغائية مقترح [7] [19] 10-50% IGH-FOXP1 (20%)، و IGH-MALT1 (16%)، و BIRC3-MALT1 (7%)
EMZL الجلدي الأولي جلد بوريليا بورجدورفيري مقترح [19] عامل IGH-FOXP1 (10%)، و IGH-MALT1 (7%)، و BIRC3-MALT1 (4%)
EMZL الأمعاء الدقيقة الأولية الأمعاء الدقيقة كامبيلوباكتر جيجوني منخفض [19] [3] عامل BIRC3-MALT1 (19%) و IGH-BCL10 (7%)
EMZL الرئوي الأولي رئة أكروموباكتر زيلوسوكسيدانس منخفض [20] [21] <50% BIRC3-MALT1 (45%)، و IGH-BCL10 (8%)، و IGH-MALT1 (7%)

علم الأمراض النسيجية

يكشف الفحص النسيجي (أي المجهري) لآفات EMZL عادةً عن نمط عقيدي أو منتشر للخلايا. تحتوي الخلايا الخبيثة في هذه الآفات، بنسب متفاوتة، على مورفولوجيا الخلايا الليمفاوية الصغيرة إلى المتوسطة الحجم، والخلايا البائية الشبيهة بالخلية المركزية ، والخلايا البائية الشبيهة بالخلية المركزية ، والخلايا البائية الشبيهة بالوحيدات ، والخلايا البائية الشبيهة بالخلية البلازمية ، و/أو الخلايا البائية الكبيرة. عندما تشكل الخلايا البائية الكبيرة صفائح بارزة منفصلة بوضوح عن الخلايا ذات الأشكال الخبيثة الأخرى منخفضة الدرجة، فقد يتحول المرض إلى الخباثة الأكثر عدوانية، ورم الغدد الليمفاوية المنتشر للخلايا البائية الكبيرة . يحدث هذا التحول في حوالي 18٪ من المرضى في متوسط ​​4-5 سنوات بعد التشخيص الأصلي لـ EMZL. [22] يُظهر النمط المناعي أو الخلايا البائية الكبيرة السرطانية في هذه الآفات أنها تعبر عن بروتينات علامة الخلايا البائية على الغشاء السطحي CD20 ولكن ليس CD3 . تعبر الخلايا دائمًا تقريبًا عن BCL2 وقد تعبر عن بروتينات العلامة MNDA (~70% من الحالات)، و CD23 (~33% من الحالات) و CD5 (~20% من الحالات) ولكنها لا تعبر عن بروتين العلامة cyclin D1 ، [22] وعلامة الخلايا التائية، CD10 ، أو BCL6 . [1]

الأنواع الفرعية والتشخيص والعلاج والتنبؤ

توجد أنواع فرعية مختلفة من EMZL بناءً على الأعضاء التي تصيبها. تحدث جميع هذه الأنواع الفرعية تقريبًا في الأنسجة الليمفاوية المرتبطة بالغشاء المخاطي للعضو المصاب وغالبًا ما يطلق عليها أورام لمفاوية MALT للعضو المصاب (على سبيل المثال، ليمفوما MALT المعدية). ومع ذلك، يطلق على هذه الأورام الليمفاوية أيضًا EMZL الأولية للعضو المصاب (على سبيل المثال، EMZL المعدية الأولية). في حين يتم استخدام كلا المصطلحين هنا لهذه الأنواع الفرعية، فإن EMZL الأولية (العضو المصاب) مفضلة للإشارة إلى أن النوع الفرعي EMZL تطور في البداية وقد يظل مقتصرًا على الأنسجة المشار إليها. ومع ذلك، تنتشر حوالي 30٪ من الحالات إلى مواقع أخرى، وخاصة العقد الليمفاوية وفي حالات نادرة نخاع العظم . قد تنتشر الخلايا البائية الخبيثة في هذه الأنواع الفرعية أيضًا في الدم ولكن هذا نادر جدًا. بغض النظر عن النوع الفرعي لـ EMZL أو انتشاره إلى أنسجة أخرى، فإن تشخيص هذه الأورام اللمفاوية جيد مع بقاء إجمالي لمدة 5 سنوات يتراوح عمومًا بين 86% و95%. [15] [6]

المعدة الأولية

الجرثومة الملوية البوابية هي البكتيريا التي تسبب غالبًا قرحة المعدة وهي السبب الرئيسي لقرحة المعدة الأولية

يُطلق على EMZL المعدي الأولي أيضًا اسم لمفوما MALT المعدية الأولية أو في أغلب الأحيان لمفوما MALT المعدية فقط، وهو مرض خامل عادةً ما يصيب في حوالي 10% من الحالات أيضًا مواقع أخرى في الجهاز الهضمي و/أو غير الجهاز الهضمي. يظهر المرضى عادةً في مرحلة مبكرة من المرض [23] بأعراض مختلفة مثل الغثيان والقيء وعسر الهضم وألم الجزء العلوي من البطن ونزيف المعدة كما هو موضح من خلال سعال الدم وحركات الأمعاء الدموية و/أو فقر الدم الناجم عن نقص الحديد . نادرًا ما يظهر المرضى مع ثقب في المعدة أو أعراض B مثل الحمى والتعرق الليلي . قد يعاني الأفراد المصابون بعدوى هيليكوباكتر بيلوري المزمنة أيضًا من رائحة الفم الكريهة . [24] يُظهر الفحص بالمنظار وخزعة الآفات [16] والفحص بالموجات فوق الصوتية بالمنظار [23] للجهاز الهضمي العلوي آفات، غالبًا في تجويف البواب في المعدة ، وهي عبارة عن تآكلات مخاطية سطحية وقرح ضحلة وعقيدات وتضخم في التجاويف و/أو سماكة في جدار المعدة. [16] يتم تقديم علم الأمراض النسيجي لآفات MALT المعدية الأولية وبروتينات العلامة والتشوهات الجينومية التي تعبر عنها الخلايا الخبيثة في هذه الآفات في قسم علم الأمراض النسيجي. يرتبط EMZL المعدي الأولي بعدوى المعدة بـ Helicobacter pylori في> 80٪ من الحالات أو بـ Helicobacter heilmannii sensu lato في <1٪ من الحالات. [15] تشمل المؤشرات التي تشير إلى أن Helicobactor pylori المعدية هي أسباب EMZL المعدي ما يلي: اختبار تنفس اليوريا الإيجابي ؛ اختبار براز إيجابي يكشف عن مستضد العامل الممرض في براز المريض؛ اختبار اليورياز الإيجابي في عينة أنسجة مأخوذة من خزعة؛ اختبار مصل إيجابي أو اختبار دم كامل باستخدام أجسام مضادة محددة موجهة ضد العامل الممرض؛ ونمو العامل الممرض في مزارع الأنسجة من الأنسجة المأخوذة من خزعة. [25] تشير كلمة Helicobacter heilmannii sensu lato إلى 11 نوعًا مختلفًا على الأقل من Helicobacter، من المعروف أن 5 منها تصيب المعدة البشرية. كان من الصعب تحديد أن Helicobacter heilmannii sensu lato مسؤولة عن أمراض المعدة البشرية لأن اختبار تنفس اليوريا أقل إيجابية في حالات الإصابة بهذه الأنواع، والأجسام المضادة الموجهة ضدها غير متوفرة عمومًا، ومن الصعب نموها في المزرعة. تشخيصلذلك، تعتمد هيليكوباكتر هيلماناي بالمعنى الواسع على اكتشاف الكائن الحي في الأنسجة أو المواد البرازية نسيجيًا باستخدام طرق تلطيخ الفضة الخاصة ثم تسلسل جينات معينة (أي اليورياز أ، اليورياز ب، بروتين الصدمة الحرارية 60، و/أو الوحدة الفرعية للجيراز ب) في الحمض النووي للكائن الحي و/أو الحمض النووي الريبي 23 للكائن الحي. [17] يستخدم علاج EMZL المعدي الأولي الموضعي (أي المرحلة الأولى والثانية من آن أربور ) الإيجابي لـ هيليكوباكتر بيلوري أيًا من عدة بروتوكولات مختلفة لاستئصال هيليكوباكتر بيلوري . تتضمن هذه البروتوكولات مثبط مضخة البروتون (مثل أوميبرازول أو لانسوبرازول [26] ) بالإضافة إلى أي من عدة تركيبات مختلفة من المضادات الحيوية (مثل كلاريثروميسين + أموكسيسيلين أو ليفوفلوكساسين + نيتازوكسانيد + دوكسيسيكلين ). [16] يتم اختيار نظام العلاج الدقيق بناءً على مقاومة العامل الممرض المعروفة أو المشتبه بها لهذه المضادات الحيوية في الحالات الفردية. يُعطى النظام لمدة 7-14 يومًا ويتبعه اختبار في غضون 4 أسابيع لوجود العامل الممرض عن طريق اختبار مستضد اليوريا في التنفس أو البراز. إذا فشل النظام الأولي في القضاء على العامل الممرض، يتم علاج المرضى بنظام علاجي ثانٍ باستخدام مزيج من ثلاثة أو أربعة أدوية (على سبيل المثال مثبط مضخة البروتون + سيترات البزموت + التتراسيكلين + الميترونيدازول ). [16] يكون القضاء على العامل الممرض ناجحًا في 70-95٪ من الحالات. مؤخرًا، تم الإبلاغ عن نظام علاج متسلسل (أي مثبط مضخة البروتون + أموكسيسيلين متبوعًا بمثبط مضخة البروتون + كلاريثروميسين + تينيدازول ) للقضاء على العامل الممرض في> 90٪ من الحالات. [16] المرضى الذين لديهم آفات تحتوي على انتقال كروموسومي at(11;18) أو t(1;14) وبالتالي تعبر عن البروتين الكيمري BIRC3-MALT1 أو IGH-BCL10، على التوالي، لديهم زيادة في معدل مقاومة بروتوكولات استئصال هيليكوباكتر بيلوري . [15] حوالي 50-80٪ من المرضى الذين عانوا من استئصال العامل الممرض يصابون في غضون 3-28 شهرًا بتحسن وسيطرة سريرية طويلة الأمد على ورم الغدد الليمفاوية لديهم. تم استخدام العلاج الإشعاعي للمعدة والعقد الليمفاوية المحيطة (أي حول المعدة) لعلاج: أ) EZML المعدة الأولية الموضعية الإيجابية لـ Helicobactor pylori والتي لم يتم القضاء على العامل الممرض فيها بواسطة بروتوكولات الأدوية المذكورة؛ ب) Helicobactor pylori الموضعية- حالات EZML الأولية السلبية للمعدة؛ و ​​ج) حالات EZML الإيجابية والسلبية للمعدة الملوية البوابية في المرضى المسنين أو الضعفاء. تم علاج المرضى الذين يعانون من EMZL المعدي الأولي الجهازي (أي المرحلة الثالثة والرابعة في آن أربور) والذين لا يعانون من الأعراض بالانتظار اليقظ أو إذا كانوا يعانون من الأعراض تم علاجهم بعقار العلاج المناعي ، ريتوكسيماب (يُعطى لمدة 4 أسابيع) مع الكلورامبوسيل لمدة 6-12 شهرًا؛ 58٪ من هؤلاء المرضى يحققون معدل بقاء خالٍ من التقدم بنسبة 58٪ بعد 5 سنوات. تم علاج المرضى الضعفاء في المرحلة الثالثة / الرابعة بنجاح باستخدام ريتوكسيماب أو سيكلوفوسفاميد وحدهما. [1] في حين يعتمد علاج Helicobactor heilmanni sensu lato على دراسات أقل بكثير، فإنه يتبع عمومًا التوصيات المستخدمة لعلاج Helicobactor pylori. [17]

الأمعاء الدقيقة الأولية

يُطلق على MZL المعوي الصغير الأولي أيضًا اسم ليمفوما MALT المعوية الصغيرة الأولية، ويظهر عادةً مع آلام بطنية مغصية وإسهال وفي حالات المرض المتقدم تظهر علامات وأعراض سوء الامتصاص (مثل فقدان الوزن وسوء التغذية وفقر الدم) وانسداد الأمعاء الدقيقة والاستسقاء (أي السوائل في تجويف البطن) و/أو تضخم الغدد الليمفاوية والطحال و/أو الكبد. [27] وفي حين أن المرض تقدمي بشكل عام، إلا أن المرضى الذين يعانون من MZL المعوي الصغير الأولي في مرحلة مبكرة قد يعانون من شفاء تلقائي وكامل. [7] مرض الأمعاء الدقيقة المناعي التكاثري ، والذي كان يُطلق عليه سابقًا ليمفوما البحر الأبيض المتوسط ​​أو يُعتبر نوعًا من مرض السلسلة الثقيلة ألفا (IgA/αHCD)، [28] هو أحد المتغيرات وهو الشكل الأكثر شيوعًا لـ MZL المعوي الصغير. [27] هذا المتغير متوطن في دول حوض البحر الأبيض المتوسط ، وخاصة دول الشرق الأوسط على الرغم من العثور على حالات من هذا المرض في جميع أنحاء العالم عادةً ولكن ليس دائمًا في المهاجرين من الشرق الأوسط. [27] في المناطق الموبوءة، يشكل مرض الأمعاء الدقيقة المناعي التكاثري حوالي 30٪ من جميع أورام الغدد الليمفاوية في الجهاز الهضمي، ويصيب بشكل أساسي الأفراد الذين تتراوح أعمارهم بين 20 و 30 عامًا والذين يعانون من وضع اجتماعي واقتصادي منخفض، ويرتبط بالعدوى بالبكتيريا المنقولة بالغذاء، كامبيلوباكتر جيجوني . يكون المرض المرتبط بـ كامبيلوباكتر جيجوني أكثر انتشارًا لدى الأفراد الذين يعبرون عن مستضد الكريات البيضاء البشرية AI19 أو B12 أو A9 أو هم من فصيلة الدم B. يقترح أن هؤلاء الأفراد لديهم استعداد وراثي للإصابة بالمرض. [19] عادةً ما يكشف التلوين المناعي لآفات الأمعاء الدقيقة في هذه الحالات عن وجود كامبيلوباكتر جيجوني ويتنبأ بأن المرض سيستجيب للمضادات الحيوية. ومع ذلك، ليس من الواضح ما إذا كانت هذه البكتيريا هي السبب الفعلي لمرض الأمعاء الدقيقة التكاثري المناعي: [27] فقد تستعمر أمعاء الأفراد المصابين بالمرض بينما تكمن وراء تطور المرض بكتيريا حساسة للمضادات الحيوية أو مسببات الأمراض غير البكتيرية الأخرى غير المحددة حتى الآن، مثل الطفيليات . [27]

في حالات EMZL الأولية في الأمعاء الدقيقة، يكشف تنظير الأمعاء بالبالون المزدوج وتنظير الكبسولة عن وجود تآكلات مخاطية واسعة النطاق و/أو، في حالات أقل شيوعًا، سلائل وعقيدات وكتل و/أو ندبات. [23] تنتشر هذه الآفات في الاثني عشر أو الصائم أو الحرقفة في حوالي 63 و17 و8% من الحالات على التوالي، أو تنطوي على أكثر من موقع واحد في الأمعاء الدقيقة في حوالي 17% من الحالات. [27] تتكون الآفات من الخلايا الليمفاوية وخلايا البلازما غير النمطية ، وفي حالات أقل شيوعًا، تتسلل الخلايا الشبيهة بالخلايا المركزية في الصفيحة المعوية [19] مع الخلايا الليمفاوية والخلايا الشبيهة بالخلايا المركزية التي تعبر عن بروتينات العلامة (مثل CD20 وCD79a) النموذجية لـ EMZL. [27] يتم الكشف عن كامبيلوباكتر جيجوني في هذه الآفات عن طريق التلوين المناعي . يعاني المرضى المصابون بهذا المرض عادةً من اعتلال غاما أحادي النسيلة كما يتضح من وجود جسم مضاد أحادي النسيلة يتكون من منطقة التبلور الشظوي للسلسلة الثقيلة من IgA في دمائهم، وعصارة الصائم، و/أو نادرًا في البول. يتم الكشف عن بروتين IgA غير الطبيعي في مصل المرضى عن طريق التثبيت المناعي باستخدام جسم مضاد موجه ضد شظية السلسلة الثقيلة من IgA. [27]

ركز علاج EMZL الأولي في الأمعاء الدقيقة على الدعم الغذائي والتحكم في الأعراض بما في ذلك الجراحة و/أو العلاج الإشعاعي لعلاج انسداد الأمعاء والمرض الموضعي للغاية. ومع ذلك، تشير الدراسات إلى أن الأفراد المصابين بالمرض، وخاصة أولئك الذين يعانون من شكل مرض الأمعاء الدقيقة المناعي التكاثري، لديهم معدلات استجابة إجمالية تبلغ حوالي 90٪ بعد العلاج بالمضادات الحيوية واسعة الطيف مثل التتراسيكلين أو الميترونيدازول أو التتراسيكلين + الأمبيسلين. [3] هذه الاستجابات دائمة في معظم الحالات. وفقًا لذلك، يوصى بالعلاج بالمضادات الحيوية لعلاج المرض في مرحلة مبكرة. تم علاج المرضى المقاومين للعلاج بالمضادات الحيوية بالعلاج الكيميائي (أي CHOP أو أنظمة شبيهة بـ CHOP) تليها صيانة طويلة الأمد بالتتراسيكلين. حقق نظام العلاج هذا معدلات بقاء إجمالية لمدة 5 سنوات بنسبة 70٪. نظرًا لأن الجراحة والعلاج الإشعاعي ليسا علاجين للمرض، فقد تم التوصية بأنظمة العلاج الكيميائي بجرعات عالية وزرع الخلايا الجذعية الذاتية للمرض المقاوم و/أو المتكرر. [2]

EMZLs القولون والمستقيم

تعتبر أورام EMZL التي تصيب القولون أو المستقيم نادرة للغاية. في مراجعة أجريت عام 2019 لـ 73 حالة، كان متوسط ​​عمر الأشخاص الذين تم تشخيصهم بأحد هذه الأنواع الفرعية من EMZL 62 عامًا (نطاق 26-72)، وكانوا من الإناث بشكل أساسي (66٪)، وكان لديهم أورام أولية تقع في المستقيم (74٪ من الحالات)، أو القولون الأيمن (13.6٪)، أو القولون المستعرض (4.1٪)، أو القولون السيني (8.2٪). كان لدى ثلاثين بالمائة من هؤلاء الأفراد أورام متعددة، حوالي 40٪ منها كانت في مواقع في الجهاز الهضمي خارج القولون والمستقيم. تم علاج هؤلاء الأفراد في البداية وحققوا شفاءً كاملاً من خلال الاستئصال الجراحي الموضعي في 18 حالة من أصل 19 حالة، واستئصال جراحي أكثر شمولاً في 18 حالة من أصل 19 حالة، والعلاج الكيميائي في 12 حالة من أصل 13 حالة، والعلاج الإشعاعي (في 4 حالات من أصل 5 حالات، أو العلاج بالمضادات الحيوية لتحقيق شفاء تلقائي لجرثومة الملوية البوابية في 12 حالة من أصل 15 حالة. لم يتلق فردان أي علاج مع حصول أحدهما على شفاء تلقائي. تطلبت الحالات الثماني التي لم تحقق شفاءً كاملاً علاجًا من الخط الثاني؛ وكانت 3 حالات عبارة عن فشل في التحسن. [29] تصف الأقسام التالية هذين النوعين الفرعيين من EMZL بمزيد من التفصيل.

القولون الأولي

يظهر EMZL القولوني الأولي، والذي يُطلق عليه أيضًا ليمفوما MALT القولونية الأولية، عادةً في مرحلة مبكرة من المرض مع وجود دليل على نزيف في الجهاز الهضمي السفلي (مثل حركات الأمعاء الغليظة و/أو فقر الدم الناجم عن نقص الحديد)، وأقل شيوعًا مع آلام أسفل البطن، ونادرًا ما يكون مع ثقب الأمعاء أو الانغلاف . غالبًا ما يكشف الفحص بالمنظار عن ورم حميد واحد أو نادرًا أو ورم حميد متعدد، أو قرحة مخاطية، أو عقيدة مخاطية. يتم تمرير التشخيص من خلال خزعة الآفات التي تُظهر علم الأنسجة النموذجي لـ EMZL، مثل الارتشاحات المنتشرة المكونة من الخلايا الليمفاوية الصغيرة إلى المتوسطة الحجم والتي قد تُظهر سمات مورفولوجية للخلايا الوحيدة و/أو الخلايا البلازمية. تعبر الخلايا الليمفاوية في هذه الآفات عن علامات الخلايا البائية (مثل CD19 وCD79a) النموذجية لآفات EMZL. لا يزال أفضل نظام علاج لهذا الورم الليمفاوي محل نقاش. تم استخدام الاستئصال الجراحي والاستئصال بالمنظار والإشعاع والعلاج الكيميائي. وقد اعتُبرت الجراحة التي يتبعها العلاج الكيميائي ( ميتوكسانترون + كلورامبوسيل + بريدنيزون أو سيكلوفوسفاميد + فينكريستين + بريدنيزون مع كلورامبيوسيل أو ريتوكسيماب ) علاجًا من الدرجة الأولى لهذا المرض. وفي الآونة الأخيرة، وجد أن عقار ريتوكسيماب وحده كعامل وحيد ناجح في علاج ليمفوما MALT القولونية الأولية. وأخيرًا، تم علاج حالات نادرة من EMZL القولونية الأولية تمامًا باستخدام العلاج بالمضادات الحيوية Helicobacter pylori . [10]

المستقيم الأولي

يظهر EMZL المستقيمي الأولي، والذي يُطلق عليه عادةً ليمفوما MALT في المستقيم، عادةً في مرحلة مبكرة من المرض مع نزيف شرجي و/أو دم في البراز . يكشف الفحص بالمنظار عن ورم حميد في المستقيم أو كتلة مستقيمية أو، في حالات أقل شيوعًا، قرحة مستقيمية. [10] تم الإبلاغ عن تراجع بعض حالات هذا الورم الليمفاوي تلقائيًا. [30] عند الفحص، يظهر أكثر من 90% من الحالات بمرض موضعي (أي المرحلة الأولى أو الثانية). تتميز آفات الأورام الليمفاوية ببصيلات ليمفاوية تفاعلية متسللة بخلايا بائية تشبه الخلايا المركزية أو الخلايا الوحيدة (قد تُظهر الخلايا الأخيرة سمات خلايا البلازما ). قد تحتوي الخلايا الخبيثة في هذه الآفات على انتقال t (11؛ 18) وبالتالي تعبر عن البروتين الكيمري API2-MALT1 (11% من الحالات). يرتبط حوالي 22-45% من الحالات بعدوى الجهاز الهضمي ببكتيريا هيليكوباكتر بيلوري . [31] تضمنت علاجات المرض العلاج الإشعاعي، والاستئصال الجراحي، واستئصال الغشاء المخاطي بالمنظار، والعلاجات الكيميائية المختلفة، والقضاء على هيليكوباكتر بيلوري باستخدام المضادات الحيوية. أعطى العلاج بالاستئصال لحالات هيليكوباكتر بيلوري الإيجابية باستخدام أنظمة المضادات الحيوية القياسية الموصى بها حاليًا استجابات كاملة في 12 من 19 حالة وبالتالي يُعتبر العلاج المناسب لمثل هذه الحالات. حقق الاستئصال الجراحي للمرض الموضعي معدلات بقاء طويلة الأمد في حالات فردية. [31] ومع ذلك، أعطى العلاج الإشعاعي للمرض الموضعي معدلات بقاء خالية من المرض لمدة 5 سنوات وإجمالية بنسبة 76٪ و 96٪ على التوالي، في 16 من 19 حالة تمت مراجعتها [31] ويُقترح أن يكون العلاج المفضل للمرضى الذين يعانون من EMZL المستقيمي الأولي الإيجابي لـ Helicobactor pylori . [10]

المريء الأولي

يُعد ورم EMZL الأولي في المريء، والذي يُطلق عليه أيضًا ورم الغدد اللمفاوية MALT في المريء ، نادرًا للغاية حيث تم الإبلاغ عن معظم حالاته من اليابان. ويظهر مع أعراض صعوبة البلع و/أو الإحساس بوجود جسم غريب في منطقة المريء. تكشف التنظير الداخلي وتصوير الموجات فوق الصوتية وفحوصات التصوير المقطعي المحوسب للصدر عن كتلة مريئية وحيدة ذات أحجام متفاوتة [32] أو، بشكل أكثر شيوعًا، انخفاض مركزي خطي أو نتوء في المريء. [33] في مراجعة أجريت عام 2017، كان لدى 6 من 18 مريضًا مصابين بـ EMZL في المريء دليل على الإصابة المتزامنة ببكتيريا الملوية البوابية . إن علم الأمراض النسيجي للآفات في EMZL في المريء نموذجي لـ EMZL في إظهار وجود خلايا تشبه الخلايا المركزية وخلايا تشبه الخلايا الوحيدة وخلايا لمفاوية صغيرة تعبر عن CD20 ولكن ليس CD10. [32] يتكون علاج EMZL في المريء من الاستئصال بالمنظار، والاستئصال الجراحي، والعلاج الإشعاعي، والاستئصال بالمنظار بالإضافة إلى العلاج الإشعاعي، أو العلاج الكيميائي. يُظهر معظم المرضى استجابة كاملة لهذه التدخلات. ومع ذلك، فإن فعالية هذه الاستجابات على المدى الطويل غير معروفة نظرًا لأن أوقات متابعة العلاج كانت قصيرة (6-35 شهرًا). لم يتم الإبلاغ عن العلاج الاستئصالي القائم على المضادات الحيوية المنهجي لعلاج EMZL المرتبط بـ Helicobactor pylori في المريء [32] حتى تم علاج حالة حديثة من المرض باستخدام فونوبرازان + أموكسيسيلين + كلاريثروميسين لمدة أسبوع واحد. أظهر المريض دليلاً على استئصال البكتيريا بناءً على اختبار تنفس اليوريا ولكن مع ذلك أظهر تقدمًا في الليمفوما. [34]

ملحقات العين الأولية

يحدث ورم الغدد اللمفاوية الأولية للعين EZML (يُطلق عليه أيضًا ورم الغدد اللمفاوية الأولية للعين EMZL أو ورم الغدد اللمفاوية الأولية للعين MALT أو ورم الغدد اللمفاوية الأولية للعين MALT) في المقام الأول لدى المرضى الأكبر سنًا (متوسط ​​العمر 65 عامًا). قد يكون الأفراد أكثر عرضة للإصابة بالمرض من خلال التعرض لفترة طويلة للماشية، وخاصة الأبقار والخنازير أو العمل مع لحوم هذه الحيوانات؛ والأمراض المناعية الذاتية، وخاصة مرض الغدة الدرقية المناعي الذاتي؛ والالتهابات، وخاصة Clamydophelia psittaci ، وهي بكتيريا داخل الخلايا معدية تصيب الطيور البرية والحيوانات في المزارع والبشر. وفي البشر، يسبب داء الببغائية التنفسي والتهابات العين، وخاصة التهاب الملتحمة المزمن . [35] تم الكشف عن Clammydophelia psittaci في آفات 47-80٪ من المرضى المصابين بـ EMZL في الملحقات العينية الأولية مع أعلى معدلات الكشف عن هذا في إيطاليا والنمسا وألمانيا وكوريا. تم الإبلاغ عن معدلات اكتشاف أقل بكثير في المملكة المتحدة وجنوب الصين بينما لم يكن هناك دليل يذكر على وجود هذا الكائن الحي في الحالات من الولايات المتحدة واليابان. [15] تم الإبلاغ عن أن عدوى هيليكوباكتر بيلوري المعدية أو عدوى فيروس التهاب الكبد سي مرتبطة بـ EZZML في حوالي 33٪ و2-36٪ على التوالي من الحالات؛ في حالات نادرة، ارتبط المرض أيضًا بفيروس الهربس البسيط 1 ، والهربس البسيط 2 ، والفيروس الغدي 8 ، والفيروس الغدي 19 ، والكلاميديا ​​تراكوماتيس ، أو عدوى الكلاميديا ​​الإجهاضية . العلاقة بين هذه العدوى وتطور و/أو تقدم EZML في الملحقات العينية الأولية غير واضحة. [35]

يعاني المرضى من آفات ملتحمة العين (25% من الحالات) أو داخل محجر العين (75% من الحالات) والتي عادة ما تصيب عين واحدة ولكن في 10-15% من الحالات، وخاصة في حالات الملتحمة، تصيب كلتا العينين. عادة ما تظهر آفات الملتحمة على شكل رقعة حمراء اللون تغطي الطبقة الخارجية من مقلة العين؛ تظهر الآفات داخل محجر العين عادة على شكل جحوظ العين (أي انتفاخ العين) (27% من الحالات)، وكتلة عين ملموسة (19%)، وتدلي الجفن (أي تدلي الجفن) (6%) و/أو أقل شيوعًا، ازدواج الرؤية (أي الرؤية المزدوجة)، وضعف حركة محجر العين، والدموع المفرطة، و/أو عقيدات محجر العين. [35] قد يكون المرضى المصابون بأمراض الملتحمة بدون أعراض. [36] قد تتأثر نسبة متغيرة من المرضى المصابين بـ MZL في الملحقات العينية الأولية في نفس الوقت بالتهاب الغدة الدرقية هاشيموتو أو متلازمة سجوجرن أو مرض مرتبط بـ IgG4 . وجدت بعض الدراسات أيضًا أن المرض مرتبط بعدوى هيليكوباكتر بيلوري في المعدة (45٪ من الحالات) أو EMZL في أنسجة أخرى (25٪ من الحالات). الآفات في EMZL في الملحقات العينية الأولية نموذجية لـ EMZL: فهي تحتوي على خلايا B تشبه الخلايا المركزية وخلايا B تشبه الخلايا الوحيدة و/أو الخلايا الليمفاوية الصغيرة التي يعبر العديد منها عن CD20 وCD791 وPAZ5 وBCL2 ولكن ليس CD10 أو بروتينات السيكلين D1. [37] غالبًا ما يتم العثور على انتقال الكروموسوم t(1:14)(p22:q320، والذي يؤدي إلى الإفراط في التعبير عن جين MALT1 ، وثلاثي الصبغي 3، وثلاثي الصبغي 18، والحذف في الموضع 23 على الذراع الطويلة للكروموسوم 6 في الملحقات العينية الأولية EMZL. [35]

يتطلب علاج المرض مزيدًا من الدراسة. في المرضى المصابين بمرض موضعي: 1) حقق العلاج الإشعاعي استجابات كاملة في 52-93% من الحالات ومعدلات انتكاس خالية من المرض الجهازي (ولكن ليست خالية من المرض الموضعي) لمدة 5 سنوات تزيد عن 90%؛ 2) حقق العلاج الكيميائي بنظام CHOP في 15 مريضًا هدوءًا دون انتكاس في 9، وانتكاسة موضعية في 5، وانتكاسة جهازية في مريضين بعد 55 شهرًا من المتابعة؛ 3) حقق العلاج الكيميائي بالكلورامبوسيل في 33 مريضًا استجابات كاملة في 26 مريضًا بعد 24 شهرًا من المتابعة؛ 4) حقق العلاج المناعي بالريتوكسيماب نتائج متفاوتة على المدى القصير ويتطلب مزيدًا من الدراسة على فترات متابعة أطول [37] مع حدوث نتائج أفضل إلى حد ما في المرضى المصابين بمرض الملتحمة؛ [35] و 5) حقق العلاج بالمضادات الحيوية باستخدام الدوكسيسيكلين معدلات بقاء خالية من الفشل لمدة عامين وخمسة أعوام بنسبة 67% و55% على التوالي، ومعدل خالٍ من التقدم لمدة خمسة أعوام بنسبة 61%. [37] يستخدم العلاج المعترف به عمومًا للمرضى الذين يعانون من تورط جهازي أنظمة علاج كيميائي مختلفة غالبًا ما يتم دمجها مع عقار ريتوكسيماب. لوحظت استجابات كاملة لدى معظم المرضى الذين عولجوا بالكلورامبوسيل أو أنظمة CHOP أو عقار ريتوكسيماب ولكن معدلات الانتكاس كانت مرتفعة (على سبيل المثال ~33%). [35]

الجلد الأساسي

يظهر ورم الغدد الليمفاوية الجلدية الأولية EMZL أو ورم الغدد الليمفاوية الجلدية الأولية MALT (يُطلق عليه أيضًا ورم الغدد الليمفاوية المرتبط بالجلد ) عادةً على شكل حطاطات أو لويحات صغيرة مفردة أو متعددة تقع عادةً على الذراعين و/أو الجذع. من الناحية النسيجية، تتكون هذه الآفات من مراكز جرثومية تفاعلية تحتوي على مزيج من الخلايا البائية الصغيرة التي لها مورفولوجيا تشبه الخلايا البلازمية أو الخلايا الوحيدة متشابكة مع العديد من الخلايا الليمفاوية التائية . [38] تعبر الخلايا البائية في هذه الآفات عن علامات الخلايا البائية الشائعة في EMZL. [39] تم الكشف عن الحمض النووي لبوريليا بورغدورفيري ، العامل المسبب لمرض لايم ، في آفات 10٪ -42٪ من المرضى [40] في ألمانيا وإيطاليا واليابان وتركيا ولكن ليس للمرضى من إسبانيا أو فنلندا أو هولندا أو الولايات المتحدة. [41] في حين أن المرض دائمًا ما يكون له مسار خامل للغاية، إلا أنه عرضة لانتكاسات متكررة تقتصر عادةً على الجلد. ونادرًا ما ينتشر EMZL الجلدي الأولي إلى أنسجة أخرى ويصبح مرضًا جهازيًا. [41] كان علاج EMZL الجلدي الأولي محافظًا، نظرًا لسلوك المرض الخامل. في مرض بوريليا بوردورفيري الإيجابي، يجب النظر في العلاج بالمضادات الحيوية ( تعتبر دورات السيفالوسبورين أو التتراسيكلين خيارات المضادات الحيوية من الخط الأول) [7] على الرغم من أن هذا الإجراء أقل قابلية للتطبيق في المناطق، مثل الولايات المتحدة، حيث لم ترتبط البكتيريا بالمرض. [39] يعتمد علاج مرض بوريليا بوردورفيري السلبي أو المرض الذي لا يكون العلاج بالمضادات الحيوية خيارًا له أو فشل فيه على مدى الآفات. تشمل علاجات الآفة الفردية الاستئصال الجراحي والحقن المباشر للإنترفيرون ألفا أو الريتوكسيماب في الآفات والعلاج الإشعاعي الخارجي الموضعي . تم العثور على معدلات خالية من المرض بعد 5 و 10 سنوات من هذه العلاجات بنسبة 57٪ و 43٪ على التوالي. في المرض المنتشر، تم استخدام الانتظار اليقظ ، والريتوكسيماب الوريدي، والعلاج الكيميائي. يحقق الريتوكسيماب الوريدي معدلات شفاء تبلغ 85٪ في المرضى الذين لم يتلقوا العلاج الكيميائي؛ وقد أدى العلاج الكيميائي بالكلورامبوسيل مع أو بدون الريتوكسيماب الوريدي إلى تحسين أوقات البقاء الخالية من الأحداث بشكل كبير؛ ويوصى بالعلاج الكيميائي CHOP للمرضى الذين يعانون من أعراض B(على سبيل المثال الحمى، والتعرق الليلي، وفقدان الوزن، وما إلى ذلك)، أو ارتفاع مستويات نازعة هيدروجين حمض اللاكتيك في المصل ، أو المرض الذي تقدم إلى مرحلة أكثر عدوانية. [7]

الرئة الأولية

يعد EMZL الرئوي الأولي (أو ورم الغدد الليمفاوية الرئوية MALT الأولي ) اضطرابًا نادرًا ولكنه يمثل مع ذلك ما يصل إلى 80٪ من جميع الأورام الليمفاوية التي تنشأ في الرئة. سبب الإصابة بهذا الورم الليمفاوي غير واضح. يعاني حوالي 16٪ من الأفراد المصابين بالمرض من سمات اضطراب المناعة الذاتية مع تقرير إحدى الدراسات أن 57 من 124 مريضًا مصابًا بالاضطراب أظهروا وجود الحمض النووي لـ Achromobacter xylosoxidans في آفات الرئة لديهم. [42] Achromobacter xylosoxidans هي بكتيريا بيتا بروتينية يتم عزلها بشكل روتيني من رئات مرضى التليف الكيسي ؛ لديها ضراوة منخفضة ولكنها مقاومة للغاية للمضادات الحيوية. [7] يصيب EMZL الرئوي الأولي عادةً المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 50 و 60 عامًا ؛ في ما يقرب من 50٪ من الحالات يتم تشخيص المرض لدى الأفراد الخاليين من الأعراض والذين يعانون من أشعة سينية غير طبيعية على الصدر أو فحص مقطعي محوسب يتم إجراؤه لأسباب غير ذات صلة. [42] عادةً ما يعاني المرضى الذين يعانون من الأعراض من ألم في الصدر وضيق في التنفس و/أو تاريخ من التهابات الجهاز التنفسي المتكررة. [15] تُظهر الأشعة السينية للصدر والتصوير المقطعي المحوسب عادةً عتامات حويصلية ثنائية تقل عن 5 سم. يحدث تلف رئوي أكثر شدة (مثل انخماص الرئة أو الانصباب الجنبي أو اعتلال العقد اللمفاوية المنصفية ) في أقل من 10٪ من الحالات. قد يعاني المرضى الذين يعانون من مرض أكثر تقدمًا من إصابة نخاع العظم (13-30٪ من الحالات) أو إصابة مواقع أخرى خارج الرئة مثل المعدة والعينين والأذنين والأنف و/أو الحلق (25-35٪ من الحالات) أو في حالات نادرة من المرض العدواني بشكل خاص، أعراض الجهازية ب مثل الحمى والتعرق الليلي و/أو فقدان الوزن. يوجد اعتلال غاما أحادي النسيلة (أي كميات زائدة من الجلوبيولين غاما أحادي النسيلة في الدم) في 20-60% من الحالات، ويحدث بشكل خاص لدى الأفراد الذين يعانون من آفات الأنسجة التي تحتوي على الخلايا الليمفاوية التي لها مظهر يشبه خلايا البلازما. توجد الآفات في الليمفوما الرئوية الأولية في الغشاء المخاطي للمجاري الهوائية القصبية ويتم تشخيصها عن طريق خزعة الإبرة ، وخزعة الشعب الهوائية، وخزعة عبر الشعب الهوائية، و/أو غسل القصبات الهوائية . تشمل النتائج المتسقة مع التشخيص عينات الخزعة التي تكشف عن تسللات الغشاء المخاطي للخلايا البائية الصغيرة التي تحمل علامات الخلايا البائية النموذجية الموجودة في EMZL؛ تتكون العينات العرضية من الخلايا الليمفاوية البائية بمظهر يشبه خلايا البلازما. غسل القصبات الهوائية قد يحتوي السائل على أكثر من 10% من الخلايا التي تحمل هذه العلامات. تمتلك الخلايا البائية في الآفات الرئوية انتقال t(11;18)(q21;q21) وبالتالي تعبر عن البروتين الكيمري API2-MALT1 في حوالي 40% من الحالات. تشمل التشوهات الجينية الأخرى الأقل حدوثًا في هذه الخلايا انتقالات t(1;14)(p22;q32)، وt(14;18)(q32;q21)، وt(3;14)(p14.1;q32) وثلاثية الكروموسومات 3 و/أو 18. [42]

يختلف علاج EMZL الرئوي الأولي. لم تتم دراسة العلاج بالمضادات الحيوية ولا يمكن التوصية به. تشمل العلاجات الموصى بها التي وفرت معدلات بقاء إجمالية لمدة 5 سنوات تتراوح بين 89-100٪ [43] الجراحة والعلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي والعلاج المناعي والانتظار اليقظ . [42] يمكن اعتبار الاستئصال الجراحي أو العلاج الإشعاعي للمرض الموضعي. في المرض الأكثر شمولاً، حقق العلاج المناعي بالريتوكسيماب معدل استجابة بنسبة 70٪ ولكن مع معدل تكرار مرتفع (~ 36٪). تم استخدام العلاج بالفلودارابين أو CHOP أو الكلورامبوسيل أو الكلورامبوسيل + ريتوكسيماب لعلاج المرض المنتشر حيث أعطى كل علاج متوسط ​​​​بقاء إجمالي مماثل تقريبًا لأكثر من 10 سنوات. [42]

الغدة اللعابية الأولية

الغدة اللعابية الأولية EMZL (وتسمى أيضًا لمفوما MALT في الغدد اللعابية ) أو، في الحالات التي تنطوي في المقام الأول على الغدد الدمعية ، الغدة الدمعية الأولية EMZL (وتسمى أيضًا لمفوما MALT في الغدة الدمعية) هي إحدى مضاعفات متلازمة شوغرن ، وهو مرض مناعي ذاتي يتميز بالتهاب مزمن في الغدد اللعابية و/أو الدمعية. [18] ويُعتقد أن هذا المرض المناعي الذاتي ناجم عن مجموعة من العوامل الوراثية والبيئية بما في ذلك العوامل المعدية . يؤثر هذا الورم اللمفاوي على حوالي 3% من مرضى متلازمة شوغرن [8] وينطوي على واحدة أو أكثر من الغدد اللعابية المصابة أو، في حالات أقل شيوعًا، الغدد الدمعية. [18] ويتراوح متوسط ​​الوقت بين تشخيص المرض المناعي الذاتي وEMZL بين 7.5 [18] و11 عامًا. [20] عادةً ما يكون الأفراد المصابون في سن 55-60 عامًا ويعانون من تصلب موضعي و/أو تضخم في الغدة النكفية أو، بشكل أقل شيوعًا، الغدة اللعابية أو الدمعية الأخرى. يعاني حوالي 20% من الحالات من أو يتطور ليشمل العقد الليمفاوية المحلية أو الطحال مسببًا تضخم العقد الليمفاوية أو تضخم الطحال بينما يعاني حوالي 10% من الحالات من أو يتطور إلى ورم ليمفاوي عالي الدرجة، في المقام الأول ورم ليمفاوي منتشر كبير الخلايا البائية. [18] من الناحية النسيجية، تُظهر الغدد المصابة آفات قائمة على الخلايا الليمفاوية والتي تعد نموذجية لـ EMZL مع وجود الخلايا الليمفاوية المتسللة في بعض الحالات ذات سمات مورفولوجية تشبه خلايا البلازما . في الأفراد الذين يعانون من مرض أكثر تقدمًا، تتطور هذه الآفات في البطانة المخاطية لمحجر العين ، وتجويف الأنف، والبلعوم ، والممرات الهوائية في الجهاز التنفسي السفلي ، والمعدة، و/أو الغدة الدرقية. [8]

لم يتم توحيد علاج الغدة اللعابية/الدمعية الأولية EMZL. تم علاج أقلية من المرضى بالانتظار اليقظ ولكن معظم المرضى خضعوا للجراحة والعلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي (مثل الكلورامبوسيل ) والعلاج المناعي (مثل الريتوكسيماب ) أو مزيج (مثل الكلورامبوسيل + الريتوكسيماب أو الفلودارابين + الريتوكسيماب أو بينداموستين + الريتوكسيماب) العلاج المناعي بالإضافة إلى نظام العلاج الكيميائي. بشكل عام، كانت معدلات البقاء على قيد الحياة الإجمالية بعد 5 و10 و15 عامًا من العلاج 95٪ و85٪ و78٪ على التوالي. في حين كانت الاستجابة لهذه الأنظمة العلاجية جيدة جدًا، إلا أن حوالي 33٪ من المرضى المعالجين قد عانوا من تكرار الإصابة بالورم الليمفاوي في الغدد اللعابية/الدمعية أو العقد الليمفاوية أو مواقع أخرى. [20]

التهاب الغدد اللعابية اللمفاوية

التهاب الغدد اللعابية اللمفاوية ، ويسمى أيضًا التهاب الغدد اللعابية المزمن، هو تسلل حميد للغدد اللعابية بواسطة الخلايا البائية مع سمات مورفولوجية للخلايا البائية في المنطقة الهامشية والخلايا المركزية والوحيدات. من الناحية النسيجية، يرتبط هذا الاضطراب بضمور الظهارة العمودية في قنوات الغدد اللعابية بالإضافة إلى تكاثر الخلايا الظهارية والآفات اللمفاوية الظهارية في هذه الغدد. في حين أن هذا الاكتشاف النسيجي عادة ما يكون مكونًا من متلازمة سجورجن، إلا أنه يمكن أن يحدث أيضًا في المرضى دون وجود دليل على هذه المتلازمة. نادرًا جدًا، يتطور التهاب الغدد اللعابية اللمفاوية الظهارية إلى EMZL في الغدد اللعابية. [15]

الغدة الدرقية الأولية

يُعد ورم الغدة الدرقية الأولي EMZL، والذي يُطلق عليه أيضًا ورم الغدة الدرقية MALT ، نادرًا للغاية. ويحدث بشكل حصري تقريبًا في الغدد الدرقية المصابة بالتهاب الغدة الدرقية هاشيموتو ، وهو مرض مناعي ذاتي يتميز بتراكم الخلايا الليمفاوية، بما في ذلك الخلايا البائية، في الغدة الدرقية والتدمير اللاحق لأنسجة الغدة الدرقية بواسطة هذه الخلايا. [44] يعاني المرضى المصابون بهذا المتلازمة من زيادة خطر الإصابة بورم الغدة الدرقية الليمفاوي بمقدار 40 إلى 80 ضعفًا، 25٪ منها ورم الغدة الدرقية الأولي EMZL. عادةً ما يكون مرضى التهاب الغدة الدرقية هاشيموتو الذين يصابون بهذا الورم الليمفاوي من النساء (متوسط ​​العمر 70 عامًا) اللاتي أصبن بالتهاب الغدة الدرقية لمدة 20-30 عامًا ويعانين من زيادة سريعة في حجم الغدة الدرقية، وبالتزامن مع ذلك، أصبن ببحة في الصوت وأصوات تنفس عالية النبرة و/أو صعوبة في البلع و/أو التنفس. [18] من الناحية النسيجية، تتكون الآفات في هذا الورم اللمفاوي بشكل عام من بصيلات ليمفاوية تفاعلية وآفات ليمفاوية ظهارية مأهولة بخلايا B متوسطة الحجم وخلايا مركزية وخلايا بلازمية ، وفي حوالي ثلث الحالات، صفائح من الخلايا الليمفاوية الكبيرة المشابهة لتلك التي تُرى في الأورام الليمفاوية المنتشرة ذات الخلايا البائية الكبيرة . تعبر الخلايا الخبيثة في هذه الآفات عن علامات الخلايا البائية النموذجية لـ EMZL، على سبيل المثال CD20 وBCL-6 ولكن ليس بروتينات CD10. [45] المرضى الذين يعانون من EMZL الغدة الدرقية الأولية معرضون لخطر متزايد للإصابة بورم لمفاوي أكثر انتشارًا، وخاصة ورم لمفاوي الخلايا البائية الكبيرة المنتشر أو، بدلاً من ذلك، ورم لمفاوي عقدي أو ورم لمفاوي طحالي. [18]

علاج EMZL الغدة الدرقية الأولي هو محافظ بشكل عام حيث يتم تشخيص ما يصل إلى 90٪ من المرضى بالمرض في مرحلة مبكرة. [18] على الرغم من أن العلاج الأمثل لهذا المرض غير مؤكد، فإن غالبية المرضى الذين يعانون من مرض موضعي يتم علاجهم بالجراحة أو العلاج الإشعاعي أو مزيج من كلتا الطريقتين ويحققون معدلات استجابة إجمالية تصل إلى 100٪ [20] وتقديرات البقاء على قيد الحياة الخالية من المرض لمدة 5 سنوات بنسبة 95٪. [18] لا يبدو أن الجراحة بالإضافة إلى العلاج الإشعاعي تعطي نتائج أفضل من العلاج الإشعاعي وحده. [45] تم علاج المرضى الذين يعانون من مرض واسع النطاق أو مرض تقدم إلى درجة أعلى من الليمفوما (سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر في الخلايا البائية بشكل أساسي) بالعلاج الكيميائي (عادةً CHOP [45] [46] ) و/أو العلاج المناعي (أي ريتوكسيماب [45] ). ومع ذلك، فإن معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات في المرضى الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي والذين يعانون من EMZL الغدة الدرقية الأولية المنتشرة [47] أو المرض الذي تطور إلى ورم لمفاوي أكثر خباثة [18] هي 35٪ و 44٪ فقط على التوالي.

EMZL وأمراض المناعة الذاتية الأخرى

المرضى الذين يعانون من مرض مناعي ذاتي غير التهاب الغدة الدرقية هاشيموتو لديهم أيضًا خطر متزايد للإصابة بـ EMZL في موقع واحد أو أكثر من مواقع الأنسجة. على سبيل المثال، فإن المرضى المصابين بالذئبة الحمامية الجهازية لديهم خطر متزايد بنسبة 7.5 أضعاف للإصابة بـ EMZL مقارنة بالسكان بشكل عام وعند تشخيص هذا التطور يكون متوسط ​​أعمارهم 50 عامًا وقد تم تشخيصهم بالتهاب الذئبة الحمامية الجهازية لمدة تتراوح من 6.7 إلى 17.8 عامًا. [18] المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي [18] والبرفرية المناعية قليلة الصفائح الدموية [48] وفقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي [49] معرضون بشكل مماثل للإصابة بـ EMZL. في حين أن الأسباب الدقيقة لهذه الارتباطات غير واضحة، فمن المعتقد عمومًا أن الالتهاب المزمن المتضمن في كل مرض يعزز السلوك الخبيث للخلايا البائية وبالتالي تطور EMZL. [18] عادةً ما يتضمن علاج المرضى المصابين بأمراض المناعة الذاتية المعقدة بسبب EMZL التدابير القياسية المستخدمة لعلاج كل من أمراض المناعة الذاتية وEMZL. [49]

الجهاز العصبي المركزي الأولي

يُعد EMZL الأولي للجهاز العصبي المركزي اضطرابًا نادرًا للغاية. وبالمقارنة مع أورام الغدد الليمفاوية الأخرى في الجهاز العصبي المركزي شديدة العدوانية، فإن EMZL الأولي للجهاز العصبي المركزي هو ورم ليمفاوي غير عدواني ومنخفض الدرجة. في مراجعة لـ 70 حالة منشورة، تضمن المرض تكاثر الخلايا البائية الخبيثة في المنطقة الهامشية داخل الأم الجافية ، أي الغشاء السميك المحيط بالمخ والحبل الشوكي، (56 حالة)، أو المخ أو أنسجة العمود الفقري (6 حالات)، أو الجيب الكهفي للمخ (4 حالات)، أو الضفيرة المشيمية للمخ (3 حالات)، أو داخل [[نظام البطين [البطين]] في المخ (حالة واحدة)، أو الزاوية المخيخية الجسرية (حالتان)، أو العصب البصري (حالتان). ظهر لدى المرضى (77٪ من الإناث؛ متوسط ​​العمر 55 عامًا، يتراوح من 18 إلى 78 عامًا) علامات وأعراض عصبية مختلفة اعتمادًا على موقع الإصابة. كانت الأعراض الأكثر شيوعًا هي الصداع (30 حالة)؛ النوبات (22 حالة)؛ والتغيرات البصرية (19 حالة). وفي حالات أقل شيوعًا، كان المرضى يعانون من تنمل (أي أحاسيس جلدية غير طبيعية)، وعجز حركي، وترنح ، وفشل في الذاكرة ، ودوار. وفي وقت التشخيص، لم يكن هناك دليل على وجود EMZL خارج الجهاز العصبي المركزي. وتم الكشف عن الخلايا الخبيثة في السائل النخاعي في 5 من الحالات الـ 19 التي تم اختبارها لهذا الغرض. [50] من الناحية النسيجية، كانت الآفات في الاضطراب نموذجية لـ EMZL من حيث أنها تتكون من خلايا B صغيرة إلى متوسطة الحجم تعبر عن CD19 وCD20 وCD79a) ولكن ليس CD10 أو CD23 أو بروتينات علامة السيكلين D1 جنبًا إلى جنب مع بعض الخلايا البلازمية وعدد متغير من الخلايا التائية التفاعلية. [50] [51] كانت خمسون بالمائة من الحالات التي تم اختبارها لثلاثية الصبغي 3 إيجابية. [50]

يتألف علاج المرض الموضعي من الجراحة أو العلاج الإشعاعي أو مزيج من كليهما، في حين يتألف علاج مرض الجهاز العصبي المركزي الشامل من العلاج الكيميائي، بما في ذلك العلاج الكيميائي داخل النخاع الشوكي ، مع أو بدون جراحة و/أو العلاج الإشعاعي. وبغض النظر عن نظام العلاج، فإن EZML الأساسي للجهاز العصبي المركزي له تشخيص جيد مع حدوث استجابة كاملة (CR) في 77٪ من المرضى و22٪ من المرضى على قيد الحياة مع وجود دليل على المرض بعد 1-86 شهرًا من أوقات المتابعة. إن قيم العلاج الكيميائي الجهازي والداخلي في علاج المرض غير واضحة وتتطلب مزيدًا من الدراسة. [50]

الثدي الأساسي

يعد EMZL الأولي في الثدي (يُطلق عليه أيضًا ليمفوما MALT الأولية في الثدي) مرضًا نادرًا للغاية. وعادةً ما يظهر على شكل كتلة ثديية ملموسة في مريض خالٍ من الأعراض بخلاف ذلك. [52] النتائج النسيجية المرضية نموذجية لـ EMZL: تتكون الآفات من خلايا B صغيرة إلى متوسطة الحجم وخلايا B تشبه الخلايا المركزية وخلايا لمفاوية صغيرة مع بعض سمات الخلايا البلازمية أو الخلايا الوحيدة وخلايا البلازما الناضجة مع الخلايا اللمفاوية في هذه الآفات التي تعبر عن CD20 وCD79a ولكنها لا تعبر عادةً عن بروتينات CD10 أو CD43 أو BCL6. [53] يوصى بجرعات معتدلة من العلاج الإشعاعي الموضعي لـ EMZL الموضعي المعالج في الثدي. حقق هذا العلاج معدلات بقاء إجمالية تزيد عن 90٪. ونظرًا لهذه النتائج والحساسية العالية لـ EMZL للعلاج الإشعاعي، لا ينصح باستئصال الثدي ولا يكون الاستئصال الواسع ضروريًا عادةً لعلاج المرض الموضعي. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من مرض منتشر، تشمل خيارات العلاج الانتظار اليقظ والعلاج الكيميائي (عادةً باستخدام نظام CHOP أو نظام مشابه لـ CHOP) مع أو بدون العلاج الإشعاعي و/أو الاستئصال. وقد حققت هذه الأساليب شفاءً كاملاً من المرض في 9 من 9 مرضى تم متابعتهم لمدة 6-74 شهرًا ووفاة واحدة بسبب المرض المتقدم في مريض تم متابعته لمدة 107 أشهر. تشمل الأدوية الأخرى المستخدمة لعلاج المرض ريتوكسيماب وتاموكسيفين وأوكساليبلاتين . [52]

المسالك البولية الأولية

تعتبر أورام المثانة والكلى الأولية في المسالك البولية نادرة للغاية ولكنها أكثر أشكال الأورام اللمفاوية شيوعًا والتي توجد في هذه الأعضاء. تحدث بشكل شائع عند الإناث في منتصف العمر اللاتي لديهن تاريخ من التهاب المثانة المزمن ، أي التهاب المثانة بسبب عدوى المسالك البولية أو أسباب أخرى. [20]

المثانة الأولية

تشمل الأعراض الظاهرة لورم المثانة الليمفاوي الأولي فقدان الوزن والتعب وبيلة ​​الدم وعسر التبول والتبول الليلي وتكرار التبول والألم في البطن و/أو منطقة فوق العانة . [54] ومع ذلك، يحدث هذا الورم الليمفاوي عادةً كمرض منتشر يصيب أعضاء وأنسجة أخرى. [55] تكشف الفحوصات الإشعاعية وفحوصات تنظير المثانة عن وجود كتلة مخاطية واحدة أو أكثر في جدار المثانة أو سماكة منتشرة فيه. [20] إن علم الأمراض النسيجي لهذه الآفات نموذجي لـ EMZL؛ فهي تحتوي على خلايا ليمفاوية صغيرة بعضها أو العديد منها لها سمات الخلايا البلازمية مع الخلايا الخبيثة في هذه الآفات التي تعبر عادةً عن CD20 وPAX-5 ولكن ليس بروتينات العلامة CD5 أو CD10. [54] قد تحتوي الخلايا أيضًا على انتقال t (11 ؛ 18) (q21: q 21) النموذجي لـ EZML. [55] يعتمد علاج EMZL المثانة الأولي على مدى المرض. يجب تأكيد المرض الموضعي باستخدام، على سبيل المثال ، التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني - التصوير المقطعي المحوسب (أي PET / CT)، والتصوير بالرنين المغناطيسي (أي MRI) لمنطقة الحوض ، وفحص نخاع العظم . تم علاج المرض الموضعي المؤكد بالجراحة والعلاج الإشعاعي مع كون العلاج الإشعاعي هو الوسيلة المفضلة والأكثر ملاءمة بوضوح نظرًا لحساسية هذا الورم اللمفاوي العالية للإشعاع. ومع ذلك، قد يكون الاستئصال الجراحي مع استئصال ورم المثانة (أي TURBT) هو أفضل علاج عندما تكون الخصوبة موضع قلق. تم علاج EMZL المنتشر والمتكرر في المثانة الأولية بالعلاج الكيميائي الجهازي (عادةً نظام CHOP أو CHOP + rituximab . [54] تكون تشخيصات المرض الموضعي والمنتشر المعالج جيدة [20] مع الإبلاغ عن حالات شفاء طويلة الأمد (على سبيل المثال حتى 40 عامًا) لمعظم المرضى المصابين بمرض موضعي و (حتى 10 سنوات) للمرضى المصابين بمرض منتشر. [54]

كلية

يحدث EMZL الكلوي (أي ليمفوما MALT الكلوية، أو EMZL الكلوي، أو ليمفوما MALT الكلوية) بشكل أساسي لدى الأفراد الذين تزيد أعمارهم عن 50 عامًا ولكن تم الإبلاغ عنه لدى الأفراد الذين لا تتجاوز أعمارهم 9 سنوات. في أكثر من نصف الحالات المبلغ عنها بقليل، كان هذا الورم الليمفاوي موضعيًا في الكلى أو تم اكتشافه في الكلى بالإضافة إلى العقد الليمفاوية حول الكلى، أو في مكان آخر في خلف الصفاق ، أو على طول الشريان الأورطي البطني . وبالتالي يمكن اعتبار هذه الحالات EMZLs الكلوية الأولية. كانت الحالات المتبقية تعاني من مرض منتشر يبدو أن بعضها مرتبط بـ EMZL الغدة اللعابية الأولية، أو EMZL المداري الأولي، أو التهاب المعدة المرتبط بـ Helicobactor pylori ، أو الذئبة الحمامية الجهازية، أو ربما مرض تكاثري لمفي مرتبط بفيروس إبشتاين بار ، أي مرض تكاثر الخلايا الليمفاوية المرتبط ويُعتقد أنه ناتج عن عدوى بهذا الفيروس. [56] قد يعاني المرضى من علامات وأعراض كتلة في الكلى (على سبيل المثال، آلام أسفل الظهر و/أو وظائف كلوية غير طبيعية كما يتحدد من خلال ارتفاع نسبة الكرياتينين في المصل ). أفضل علاج لمرض EMZL في الكلى غير واضح. تم إخضاع الحالات المبلغ عنها لاستئصال الكلية و/أو العلاج الكيميائي. [57]

المرارة الأولية

يعد ورم المرارة الأولي EMZL (أي ورم الغدد اللمفاوية في المنطقة الهامشية خارج العقدة اللمفاوية في المرارة، [58] ورم الغدد اللمفاوية الأولية MALT في المرارة [59] ) مرضًا نادرًا للغاية حيث تم الإبلاغ عن 17 حالة فقط في الأدبيات اعتبارًا من عام 2017. [59] تتشابه السمات المقدمة لدى الأفراد (الذين تتراوح أعمارهم بين 31 و84 عامًا، ومتوسط ​​العمر 74 عامًا، >60% من الإناث) المصابين بالمرض مع تلك التي تظهر في الأورام اللمفاوية الأخرى وسرطانات المرارة غير اللمفاوية؛ [58] وتشمل هذه الألم في الجانب الأيمن العلوي من البطن والغثيان والقيء وفي حوالي ثلثي الحالات حصوات المرارة . [59] ونظرًا لهذه التشابهات بالإضافة إلى التشابهات في المختبر والموجات فوق الصوتية الطبية ونتائج الأشعة السينية لسرطان المرارة الأولي EMZL مقارنة بسرطانات المرارة الأخرى التي تمثل أكثر من 99٪ من سرطانات المثانة، فإن تشخيص سرطان المرارة الأولي EMZL لم يتم إجراؤه بعد قبل الجراحة. بدلاً من ذلك، اعتمد تشخيصه حصريًا على فحص المرارة التي تمت إزالتها جراحيًا. [59] تُظهر الآفات في هذه المرارة تسللات في الغشاء المخاطي للغدة تتكون من الخلايا الليمفاوية الصغيرة المتناثرة مع آفات الظهارة اللمفاوية . تحتوي الخلايا الليمفاوية على ملفات تعريف بروتينية مميزة (على سبيل المثال CD20 و Bcl-2 إيجابية؛ CD5، cyclin D1 [59] و CD10 [58] سلبية) وهي نموذجية لسرطان المرارة الأولي EMXL. أنتجت استئصال المرارة ، أي الإزالة الجراحية للمرارة، حالات شفاء لدى جميع المرضى مع تكرار واحد فقط خلال فترات المراقبة من 2 إلى 96 شهرًا. [59]

الكبد الأولي

يعد EMZL الكبدي الأولي (أي ورم الغدد الليمفاوية البائية الهامشية خارج العقد الكبدية الأولي، ورم الغدد الليمفاوية المرتبط بالغشاء المخاطي الكبدي الأولي، ورم الغدد الليمفاوية المرتبط بالغشاء المخاطي الكبدي الأولي) ورمًا خبيثًا نادرًا للغاية يمثل أقل من 3% من جميع الأورام الليمفاوية الأولية في الكبد. [60] تم الإبلاغ عن 47 حالة فقط من EMZL الكبدي الأولي في الأدبيات الإنجليزية كما تم تقييمها من خلال مراجعة عام 2019. [61] بناءً على هذه المراجعة، كان الأفراد المصابون بـ EMZL الكبدي الأولي يعانون من أمراض الكبد المصاحبة ( التهاب الكبد الفيروسي B أو التهاب الكبد الفيروسي C بشكل أساسي ، وأقل شيوعًا، تليف الكبد الصفراوي الأولي أو سرطان الخلايا الكبدية ، ونادرًا، أمراض الكبد الأخرى [61] مثل التهاب الكبد الفيروسي A. لم يظهر المرضى (متوسط ​​العمر 63 عامًا، تتراوح أعمارهم بين 30 و85 عامًا) أي أعراض (حوالي 64٪ من الحالات) أو أعراض (قد تكون مرتبطة بأمراض الكبد الأخرى) مثل آلام البطن، والضعف العام، والسعال، وارتفاع مستويات إنزيمات الكبد في الدم ، و/أو دليل على وجود كتلة كبدية واحدة أو أكثر كما تم الكشف عنها بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي ، أو فحوصات التصوير المقطعي المحوسب ، أو التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني . [61] هذه العروض متطابقة تقريبًا مع تلك التي شوهدت في أشكال أخرى من سرطان الكبد. وفقًا لذلك، كان تشخيص EMZL الكبدي الأولي صعبًا للغاية بدون الحصول على الأنسجة بالطرق الجراحية. [60] أظهر الفحص النسيجي لأنسجة الكبد المصابة عادةً تسللات منتشرة لخلايا ليمفاوية غير نمطية صغيرة إلى متوسطة الحجم. غالبًا ما تحتوي هذه التسللات، التي قد تشمل القنوات الصفراوية للكبد، على آفات لمفاوية ظهارية . كشف اختبار المناعة الكيميائية لهذه الأنسجة عن خلايا ليمفاوية تعبر عن CD20 وBCL-2 ولكن ليس CD10 أو السيكلين D1. في حين لم يتم تحديد الاستراتيجيات العلاجية المثلى لهذا المرض، يبدو أن EMZL الكبدي الأولي هو سرطان خامل. كان لدى المرضى الذين خضعوا لاستئصال جراحي مع أو بدون علاج كيميائي أو أنظمة علاج ريتوكسيماب وتمت ملاحظتهم على مدى فترة متوسطة تبلغ 31 شهرًا نتائج إيجابية في الغالب: نجا 92٪، وتوفي 8٪ لأسباب غير مرتبطة أو مرتبطة بشكل غير مباشر بسرطانهم، و11٪ لديهم انتكاسات. [61]

EMZL مرتبط بالتهاب الكبد الوبائي سي

يحدث EMZL بشكل أكثر تكرارًا (زيادة الخطر بمقدار 2.5 ضعفًا تقريبًا) لدى الأفراد المصابين بالتهاب الكبد الناجم عن فيروس التهاب الكبد سي . يحدث الورم اللمفاوي عادةً بعد 15-25 عامًا (الأوقات المتوسطة) من العدوى الفيروسية ويصيب الجلد (35٪ من الحالات) أو الغدد اللعابية (25٪) أو ملحقات المدار (15٪) أو، بشكل غير شائع، المعدة أو الأنسجة الأخرى. وهو مرتبط بنوع 2 من كريات الدم البيضاء ، أي دوران مركب مناعي يتكون من IgG متعدد النسائل و IgM وحيد النسيلة و RNA الفيروسي لالتهاب الكبد سي . يسبب هذا المركب المناعي علامات وأعراض التهاب الأوعية الدموية في 10٪ من الحالات. تشمل العلامات والأعراض الأخرى للاضطراب تلك المرتبطة بالتهاب الكبد المزمن والنوع الفرعي المحدد من EMZL. [62] نادرًا ما يظهر EMZL المرتبط بعدوى فيروس التهاب الكبد سي على شكل عقيدات تحت الجلد ناعمة ومتحركة مفردة أو متعددة. [28] يحدث هذا العرض بشكل رئيسي عند الإناث (83٪ من الحالات) والمرضى المسنين. [62] قد يكون لدى المرضى المصابين بهذا الاضطراب مستويات يمكن اكتشافها من فيروس التهاب الكبد سي المتداول. [40] إن علم الأنسجة للآفات في EMZL المرتبط بعدوى فيروس التهاب الكبد سي هو نموذجي لـ EMZL [40] على الرغم من أن التشوهات الجينية في الخلايا الخبيثة للاضطرابات لم يتم تعريفها جيدًا بما يتجاوز تعبيرها عن انتقال الكروموسوم t (14 ؛ 18) في عدد كبير من الحالات. [63] اعتمد علاج هذا المرض على القضاء على الفيروس باستخدام بيجينترفيرون ألفا ، وهي أدوية شبيهة بإنترفيرون ألفا لتعبئة أجهزة المناعة لدى المضيفين. عالج هذا العلاج العدوى الفيروسية بنسبة ~ 50٪ وأنتج حالات شفاء من الليمفوما في أقل من 50٪ من الحالات. في الآونة الأخيرة، نجحت الأدوية (مثل سيمبريفير ، وداكلاتاسفير ، وسوفوسبوفير ، وداسابوفير ) التي تمنع تكاثر الفيروس بشكل مباشر في علاج العدوى وتحقيق استجابات الليمفوما بنسبة تصل إلى 100 و73% على التوالي من المرضى بمعدلات بقاء إجمالية لمدة عام واحد وخالية من التقدم بنسبة 98 و75% على التوالي. بالنسبة للمرضى الذين يفشل الليمفوما لديهم في الاستجابة لهذا العلاج (حوالي 25% من الحالات)، تشمل العلاجات الموصى بها ريتوكسيماب أو ريتوكسيماب + بيجينترفيرون ألفا. نظرًا لأن أنظمة العلاج الكيميائي شديدة السمية لدى المرضى المصابين بأمراض الكبد، فيجب تجنبها، حيثما أمكن، في علاج EMZL المرتبط بعدوى فيروس التهاب الكبد سي. [62]

ورم الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية للطحال

ورم الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية الطحالية (SMZL) هو ورم ليمفاوي منخفض الدرجة تتراكم فيه الخلايا البائية الخبيثة في الطحال ونخاع العظم، وفي حالات أقل شيوعًا، في الدورة الدموية. وبينما يكون المرض خاملًا بشكل عام، فإن حوالي 5-10% من الحالات تتحول إلى ورم خبيث أكثر عدوانية، وهو ورم الغدد الليمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة . [64] وفي نسبة متفاوتة من الحالات، لوحظ حدوث ورم الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية الطحالية بنسبة متزايدة لدى الأفراد المصابين بعدوى مزمنة بفيروس التهاب الكبد سي [63] أو الذين يعانون من أي من أمراض المناعة الذاتية المزمنة أو التشوهات المختلفة. [65]

العلامات والأعراض

عند العرض، يُظهر المرضى (متوسط ​​العمر 65 عامًا؛ النطاق 30-90 عامًا) عمومًا تضخمًا في الطحال (75٪ من الحالات). [66] لا يعانون عادةً من تضخم في الغدد الليمفاوية باستثناء الغدد الليمفاوية حول هيلوم الطحال . [67] لا يعاني معظم المرضى من أعراض جهازية مثل الحمى أو التعرق الليلي أو فقدان الوزن أو التعب. [66] تكشف فحوصات الدم عن انخفاض في مستويات خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية و/أو خلايا الدم البيضاء في 25٪ من الحالات؛ [66] بروتين نقي العظم IgM غير طبيعي في أقل من 33٪ من الحالات؛ وفي حوالي 20% من الحالات، هناك دليل على وجود خلل في المناعة الذاتية مثل الأجسام المضادة الذاتية المتداولة (أي الأجسام المضادة الموجهة ضد مستضدات المرضى أنفسهم)، وفقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي، والأرجوانية المناعية قليلة الصفائح الدموية، [66] والتراص البارد ، و/أو الأجسام المضادة المضادة للتخثر. [65] كما يُظهر الأفراد المصابون بـ SMZL بشكل شائع مستويات متزايدة من الخلايا الليمفاوية الدموية المتداولة والتي يمكن التعرف عليها في بعض الحالات على أنها خلايا بائية خبيثة؛ قد تحتوي هذه الخلايا الخبيثة على نتوءات تشبه الشعر تشبه الخلايا البائية الخبيثة الموجودة في الدورة الدموية لدى المرضى المصابين بسرطان الدم الخلوي المشعر . [67] قد يُظهر مرضى SMZL أيضًا علامات وأعراض مرض فون ويلبراند المكتسب، والوذمة الوعائية بسبب نقص مثبطات استريز C1، [65] أو عدوى فيروس التهاب الكبد سي (مثل التهاب الكبد السريري ، فيروس التهاب الكبد سي المتداول). يختلف ارتباط الإصابة بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي بـ SMZL باختلاف الموقع وقد يصل إلى 10% في بعض المناطق. [63] وأخيرًا، فإن الفحص الدقيق لنخاع العظام لدى المريض يكشف دائمًا تقريبًا عن جيوب أو تراكمات أكثر اتساعًا من الخلايا البائية الخبيثة. [66]

الفسيولوجيا المرضية

تم التعرف مبدئيًا على الخلايا الخبيثة المشاركة في SMZL على أنها خلايا B ذات خبرة بالمستضد. ويبدو أن المرض يبدأ في بعض الحالات على الأقل عن طريق التحفيز المزمن للمستضد للخلايا B السلفية التي تصبح بالتالي ذات خبرة بالمستضد. يأتي الدليل على هذا الاشتقاق من الدراسات التي تُظهر أن الخلايا B ذات الخبرة بالمستضد في SMZL تعبر عن الغلوبولينات المناعية المقيدة هيكليًا ومستقبلات الخلايا B (انظر الانتقاء الاستنساخي ) التي من المحتمل أن ترتبط بمستضدات محددة ولكنها غير محددة بشكل عام. [68] علاوة على ذلك، غالبًا ما نجد أن المرضى المصابين بـ SMZL يعانون من تشوهات مناعية ذاتية مثل الأجسام المضادة الذاتية المتداولة (أي الأجسام المضادة الموجهة ضد مستضدات المرضى أنفسهم)، وفقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي ، والأرجوانية المناعية قليلة الصفائح الدموية ، [66] ومرض التراص البارد ، والأجسام المضادة المضادة للتخثر المتداولة، ومرض فون ويلبراند المكتسب ، والوذمة الوعائية بسبب نقص مثبطات استريز C1. [65] يُعتقد أن ارتباط مستقبلات الخلايا البائية بمستضدات مجهولة الهوية بما في ذلك تلك المشاركة في التشوهات المناعية الذاتية المذكورة يحفز تكاثر الخلايا البائية، والبقاء على قيد الحياة على المدى الطويل، وبالتالي الاستحواذ التدريجي على التشوهات الجينية التي تتسبب في النهاية في أن تصبح الخلايا البائية التي تعرضت للمستضد خبيثة. [64] [68] [66] تشمل التشوهات الجينية التي يُعتقد أنها تساهم في هذا التحول الخبيث ما يلي:

  • شذوذ الكروموسومات مثل: 1) الحذف في الذراع الطويل (أي "q") للكروموسوم 7 (المشار إليه باسم del7q) في 30-40% من الحالات (هذا الحذف نادر في الأورام اللمفاوية الأخرى وبالتالي يستخدم كعلامة لـ SMZL)؛ [64] 2) حذف منطقة على الذراع القصير (أي "p") للكروموسوم 17 في 3-17% من الحالات مما يؤدي إلى فقدان أحد الجينين p53 اللذين يشفران مثبط الورم الذي يعمل على تنظيم بقاء الخلايا؛ و3) المكاسب في الذراع q للكروموسوم 3 في 10-20% من الحالات. [66]
  • الطفرات في الجينات مثل: 1) KLF2 (21% من الحالات)، [64] عامل النسخ الذي ينظم بشكل غير مباشر مسار إشارات NF-κB لبقاء الخلايا، والتكاثر، وإنتاج السيتوكينات المحفزة للخلايا ؛ [69] 2) NOTCH2 (20% من الحالات)، [64] بروتين غشائي ينظم تطور خلايا B في المنطقة الهامشية من خلاياها السلفية وله نشاط مثبط للورم وبالتالي تعزيز بقاء الخلايا؛ [70] 3) TP53 (14% من الحالات)، عامل النسخ الذي ينظم بشكل غير مباشر تكاثر الخلايا وموت الخلايا المبرمج وبالتالي تعزيز بقاء الخلايا؛ [64] 4) IGLL5 (14% من الحالات) بوظائف غير واضحة؛ [64] 5) TNFAIP3 (13% من الحالات)، والذي يعمل بشكل غير مباشر على تثبيط تنشيط NF-κB وموت الخلايا المبرمج؛ [64] و6) في <10% من الحالات، على الأقل 16 جينًا آخر. [64]

بشكل عام، يبدو أن الطفرات في مسارات إشارات NOTCH وNF-κB وKLF2 مهمة بشكل خاص في التسبب في SMZL. [65]

تشخبص

يتم الحصول على أوضح دليل لتشخيص SMZL من خلال فحص طحال المرضى الذين تم الحصول عليه عن طريق استئصال الطحال . تظهر هذه الطحال بشكل مميز ارتشاحات لمفاوية في اللب الأبيض ، وبدرجة أقل وأكثر تنوعًا، في اللب الأحمر . تتكون هذه الارتشاحات من الخلايا الليمفاوية الصغيرة، وخلايا B في المنطقة الهامشية، وخلايا B تشبه الخلايا المركزية ، وخلايا B تشبه الخلايا الوحيدة ، وخلايا البلازما . قد توجد الخلايا الهيستية الشبيهة بالخلايا الظهارية في اللب الأحمر. قد تظهر العقد الليمفاوية الهيلارية الطحالية ارتشاحات عقدية من الخلايا الليمفاوية الصغيرة. يُظهر الفحص الدقيق والشامل لنخاع العظام لدى المرضى عادةً تجمعات من الخلايا الليمفاوية بين الأعضاء العظمية وداخل جيوبها . قد تدور الخلايا البائية السرطانية أيضًا في دم المريض. تعبر الخلايا السرطانية في جميع هذه الأنسجة، والتي تشبه الخلايا السرطانية في MZL خارج العقدة والعقدة، عن CD20 و CD27 و BCL2 ولكن ليس CD10 و CD23 و CD5 و CD43 و CD38 و BCL6 و cyclin D1 أو Annexin A1 البروتينات المؤشرة. قد تعبر هذه الخلايا أيضًا عن حذف del7q (أي الحذف في الذراع q للكروموسوم 7) في 30-40٪ من الحالات [66] وفي نسب أقل من الحالات الجينات المتحولة المدرجة في قسم الفسيولوجيا المرضية. في حين كان تشخيص SMZL يعتمد في البداية على فحص أنسجة الطحال، يتم حاليًا إجراء التشخيص في معظم الحالات على النتائج السريرية بالإضافة إلى فحوصات نخاع العظم و/أو الدم لدى المرضى والتي تكشف عن الخلايا البائية السرطانية التي تعبر عن بعض البروتينات و/أو التشوهات الجينومية المذكورة أعلاه؛ [66] ومع ذلك، فإن الحالات التي يصعب تشخيصها بناءً على نتائج نخاع العظم والدم تتطلب فحص الطحال للحصول على تشخيص نهائي لمرض SMZL. [67]

علاج

نظرًا لندرتها، لم تكن هناك دراسات منهجية وخاضعة للرقابة حول علاج SMZL. تتضمن التوصيات الحالية لذلك ما يلي. الانتظار اليقظ ، وهو حجب علاجات محددة أثناء إجراء فحوصات المتابعة كل 3 إلى 6 أشهر للكشف عن تقدم المرض. يوصى بهذه الدورة لحوالي 33٪ من مرضى SMZL الذين يعانون من مرض بدون أعراض أو غير تقدمي أو بطيء التقدم. قد لا يحتاج هؤلاء المرضى إلى تدخلات علاجية لفترات طويلة. تاريخيًا، كان العلاج الأولي للمرضى الذين يعانون من مرض سريع التقدم هو استئصال الطحال . أظهر حوالي 90٪ من هؤلاء المرضى انخفاضًا في أعراضهم وتحسنًا في انخفاض عدد خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية وخلايا الدم البيضاء لديهم؛ كان لديهم متوسط ​​معدلات بقاء خالية من التقدم لمدة 5 سنوات بشكل عام و 10 سنوات بشكل عام 8.2 سنة و 84٪ و 67٪ على التوالي. ومع ذلك، لم يُظهِر هؤلاء المرضى أي تغيير في مستويات الخلايا البائية السرطانية في دمائهم، وكانوا عرضة لمضاعفات خطيرة من استئصال الطحال (مثل الخثار والالتهابات)، ولم يُظهِروا معدلات بقاء إجمالية أفضل من تلك التي تم الحصول عليها باستخدام استراتيجيات العلاج الأخرى. وعليه، اقتصر استئصال الطحال لمرض SMZL على حالات تضخم الطحال المصحوب بأعراض كبيرة لدى المرضى الذين يعانون من إصابة نخاع العظم الخفيفة إلى المتوسطة وعدم وجود تضخم كبير في العقد الليمفاوية. [67]

تعتمد التوصيات العلاجية الحالية للمرضى المصابين بـ SMZL المصحوب بأعراض أو سريع التقدم على الأدوية. Rituximab ، وهو مستحضر تجاري من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الموجهة إلى بروتين CD20 على الخلايا البائية، فعال بشكل ملحوظ في SMZL، مع علاجات قصيرة الأمد (على سبيل المثال ~4 أسابيع) تحقق معدلات استجابة إجمالية تتراوح بين 90-100%، ومعدلات شفاء كاملة تزيد عن 50%، ومعدل بقاء خالٍ من التقدم لمدة 7 سنوات بنسبة 69%. يبدو أن العلاج طويل الأمد باستخدام rituximab يحسن هذه النتائج، ويستجيب المرضى الذين ينتكسون بعد علاج rituximab عادةً لدورة ثانية من الدواء. قبل توفر عقار ريتوكسيماب، كان العلاج الكيميائي بعقار واحد (مثل الكلورامبوسيل ، أو السيكلوفوسفاميد ، أو الفلودارابين ، أو البنتوستاتين ، أو 2CDA ، أو البنداموستين ) وأنظمة علاجية متعددة (أي نظام CVP من السيكلوفوسفاميد ، أو الفينكريستين ، أو البريدنيزون ، أو نظام CHOP من CVP بالإضافة إلى الدوكسوروبيسين ) يستخدم لعلاج المرض. ومع ذلك، تشير الدراسات الحالية إلى أن هذه العوامل العلاجية الكيميائية ليست متفوقة على العلاج بعقار ريتوكسيماب بعقار واحد من حيث معدل الاستجابة وكذلك جودة ومدة هذه الاستجابات. [67] وجدت إحدى التجارب السريرية من المرحلة الثانية أن علاج SMZL بمزيج من عقار ريتوكسيماب بالإضافة إلى عقار بيمداموستين يحقق معدلات استجابة إجمالية واستجابة كاملة بنسبة 91% و73% على التوالي، مع استمرار نسبة الاستجابة لأكثر من 3 سنوات، ومعدل بقاء خالٍ من التقدم، ومعدل بقاء إجمالي بنسبة 93% و90% و96% على التوالي. تشير نتائج هذه التجربة، على الرغم من أنها تتطلب التأكيد، بقوة إلى أنه يجب استخدام نظام العلاج الثنائي هذا بدلاً من عقار ريتوكسيماب وحده، أو أنظمة العلاج الكيميائي المذكورة، أو عقار ريتوكسيماب بالإضافة إلى أنظمة العلاج الكيميائي المذكورة للمرضى المصابين بـ SMZL المصحوب بأعراض/متقدم. [71]

يوصي الخبراء بأن يتم علاج مرضى SMZL المصابين أيضًا بعدوى فيروس التهاب الكبد C بالأدوية التي تعمل على القضاء على الفيروس كخط أول. قبل تطوير العوامل المضادة للفيروسات ذات التأثير المباشر، أفادت العديد من الدراسات أن علاج IFN-α لهؤلاء المرضى أنتج تحسنات ليس فقط في العدوى الفيروسية ولكن أيضًا في حالات شفاء (~ 65٪ من الحالات) من الأورام اللمفاوية لديهم. [67] العديد من العوامل المضادة للفيروسات الأحدث ذات التأثير المباشر، مثل جرازوبريفير ، وداكلاتاسفير ، وسوفوسبوفير ، وداسابوفير ، أكثر فعالية في علاج عدوى فيروس التهاب الكبد C [62] وفي عدد قليل من المرضى كانوا أو من المتوقع أن يكونوا أكثر فعالية في إنتاج شفاء الأورام اللمفاوية لدى المرضى المصابين بـ SMZL بالإضافة إلى عدوى فيروس التهاب الكبد C. [62] [67]

التكهن

يتبع SMZL عمومًا مسارًا خاملًا مع معدلات بقاء على قيد الحياة لمدة 10 سنوات تتراوح بين 42-95%. [66] حوالي ثلث هذه الوفيات لا علاقة لها بـ SMZL وحوالي 5-10 من هذه الوفيات ترجع إلى تحول مرض SMZL لديهم إلى ورم الغدد الليمفاوية الخلوية C الكبيرة المنتشرة. [67]

ليمفوما المنطقة الهامشية العقدية

لمفوما المنطقة الهامشية العقدية (NMZL)، والتي كانت تسمى سابقًا لمفوما الخلايا البائية الوحيدة، ومفوما الخلايا البائية العقدية الوحيدة، ومفوما المنطقة الهامشية العقدية مع أو بدون الخلايا البائية الوحيدة، هي تسلل للأنسجة بخلايا لمفاوية خبيثة لها السمات المورفولوجية والظاهرية لجميع أورام المنطقة الهامشية. [72] تختلف NMZL عن الأنواع الفرعية الأخرى من أورام المنطقة الهامشية من خلال تورطها الأساسي في العقد الليمفاوية بدلاً من الأنسجة والأعضاء الأخرى. [73] NMZL هو النوع الفرعي الأقل شيوعًا من أورام المنطقة الهامشية الثلاثة. [ 74]

العلامات والأعراض

يعاني جميع المرضى تقريبًا المصابين بـ NMZL (متوسط ​​العمر 50-64 عامًا؛ [72] نسبة الذكور إلى الإناث 1.5 إلى 1 [74] ) من تضخم غير ضخم في الغدد الليمفاوية في الرقبة والفخذ والبطن والمناطق الصدرية؛ [72] قد تظهر بعض الحالات أيضًا هذا التورط في حلقة اللوزتين لوالداير . [75] يكون المرضى عند العرض وظيفيين بالكامل بشكل عام ولكن في 10-20٪ من الحالات يشكون من أعراض B مثل الحمى والتعرق الليلي وفقدان الوزن و/أو التعب. [75] تُظهر الدراسات المعملية تسلل الخلايا البائية الخبيثة إلى نخاع العظم في حوالي 33٪ من المرضى وبروتين المايلوما IgM غير الطبيعي في حوالي 20٪ من الحالات. نادرًا ما يظهر المرضى بخلايا المنطقة الهامشية الخبيثة المنتشرة و/أو انخفاض في نوع واحد أو أكثر من خلايا الدم الطبيعية المنتشرة . [72] خزعة الأنسجة المصابة بأنماط مختلفة (على سبيل المثال منتشرة في جميع أنحاء العقدة الليمفاوية، متمركزة بين بصيلات العقد الليمفاوية، و/أو عقيدات منتشرة في جميع أنحاء العقدة الليمفاوية) تسلل الخلايا الليمفاوية. [75] هذه الأنماط مماثلة لتلك التي شوهدت في أورام الغدد الليمفاوية MALT EMZL. [74] تتكون الخلايا في هذه التسللات، بنسب متفاوتة، من الخلايا الليمفاوية الصغيرة، وخلايا B الشبيهة بالمنطقة الهامشية، وخلايا تشبه الخلايا المركزية ، وخلايا تشبه الخلايا الوحيدة ، وخلايا تشبه الخلايا البلازمية ، وفي أكثر من 20٪ من الحالات خلايا B كبيرة الحجم . الخلايا البائية الخبيثة في هذه التسللات هي، مثل تلك الموجودة في أورام الغدد الليمفاوية الأخرى في المنطقة الهامشية، خلايا B في المنطقة الهامشية التي تعبر عادةً عن CD20 و CD19 و CD79 و Bcl2 ولكن ليس CD10 أو CD5 أو CD23 أو السيكلين D1 . [ بحاجة لمصدر ]

الفسيولوجيا المرضية

تم الإبلاغ عن أن حوالي 6-19٪ من حالات NMZL مرتبطة بأمراض المناعة الذاتية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ومتلازمة سجوجرن وفقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي والتهاب الغدة الدرقية المزمن . ومع ذلك، هناك القليل من الأدلة على أن هذه الأمراض تساهم في تطور NMZL. [75] وعلاوة على ذلك، لم يتم تأكيد ارتباط NMZL بعدوى فيروس التهاب الكبد C الموجودة في الدراسات السابقة في الدراسات الحديثة. [74] لذلك يبدو أن الدور المفترض للتحفيز المناعي المزمن في تعزيز الأورام اللمفاوية في المنطقة الهامشية خارج العقدة والطحال لم يتم إثباته بوضوح وقد لا ينطبق على NMZL: السبب الأساسي الكامن وراء تطور هذا المرض غير واضح حاليًا. ومع ذلك، تكتسب الخلايا البائية المحرضة في NMZL تشوهات جينية يُعتقد أنها تساهم في تحولها الخبيث. [ بحاجة لمصدر ] تشمل هذه التشوهات الجينية ما يلي.

  • الشذوذ الكروموسومي مثل: 1) التثلث الصبغي للكروموسوم 3 (24% من الحالات) والذي يسبب الإفراط في التعبير عن FOXP1 و NFKBIZ و BCL6 التي تعمل منتجاتها البروتينية على تعزيز تكاثر الخلايا وبقائها؛ [72] 2) التثلث الصبغي للكروموسوم 18 (~50% من الحالات) والذي يسبب الإفراط في التعبير عن NFATC1 [72] والذي قد يعمل منتجه البروتيني على تعزيز تكاثر الخلايا وبقائها؛ [76] 3) بشكل غير شائع، التثلث الصبغي للكروموسومين 7 و12 وحذف الذراع الطويلة للكروموسوم 6 والتي لها تأثيرات وظيفية غير معروفة حتى الآن؛ [72] و4) الانتقال الكروموسومي بين الذراع القصير (أي "p") للكروموسوم 2 في الموضع 24 والذراع الطويل (أي "q") للكروموسوم 14 في الموضع 32، وهو انتقال له عواقب وظيفية غير معروفة حتى الآن ولكن لم يتم العثور عليه في أشكال ليمفوما المنطقة الهامشية الأخرى وبالتالي فهو مفيد كعلامة تشخيصية لـ NMZL. [77]
  • الطفرات في الجينات مثل: 1) NOTCH2 (25% من الحالات) [64] وهو بروتين غشائي ينظم تطور خلايا المنطقة الهامشية B من خلاياها السلفية وهو أيضًا مثبط للورم يعمل على تنظيم بقاء الخلية؛ [70] 2) TNFAIP3 (5-15% من الحالات) الذي يكون منتجه إنزيمًا مزيلًا للأيوبيكويتين يعمل على قمع عامل النسخ NF-κB وبالتالي مسار إشارات NF-κB الذي يتحكم في تنشيط الخلايا وانتشارها وبقائها؛ [68] 3) BIRC3 ، الذي يشفر بروتين cIAP2 الذي يعمل على تنظيم موت الخلايا الناجم عن موت الخلايا المبرمج ؛ [68] 3) MYD88 (0-10% من الحالات) الذي ينظم منتجه البروتيني بشكل غير مباشر تنشيط مسار إشارات الخلايا NF-κB ؛ [68] 4) KLF2 الذي يكون بروتين منتجه عامل نسخ ينظم بشكل غير مباشر مسار إشارات الخلية NF-κB ؛ [68] 5) PTPRD الذي يكون بروتين منتجه فوسفاتاز التيروزين المستقبل الذي يتمتع بنشاط مثبط للورم وينظم بشكل غير مباشر العديد من برامج الإشارة التي تنظم تكاثر الخلايا واستجاباتها للسيتوكينات ؛ [68] و5) في حوالي 40% من الحالات، جين واحد أو أكثر من الجينات الأخرى المختلفة مثل MLL2 و SIN3A و ARID1A و EP300 و CREBBP و TBL1XR1 ) التي لها نشاط إعادة تشكيل الكروماتين وبالتالي تنظيم التعبير عن مجموعة واسعة من الجينات الأخرى. [68]

تشخبص

يعتمد تشخيص NMZL على تحديد الخلايا البائية السرطانية في العقد الليمفاوية وفي بعض الحالات نخاع العظم ولكن ليس في الأعضاء خارج العقدة، على الأقل في المرحلة المبكرة من المرض. يجب أن تعبر هذه الخلايا السرطانية عن البروتينات المميزة الشائعة في الأورام الليمفاوية في المنطقة الهامشية (راجع القسم السابق)، وفي معظم الحالات، واحدة أو أكثر من التشوهات الجينية المشار إليها في قسم الفسيولوجيا المرضية. [72]

علاج

تعتمد العلاجات الموصى بها لـ NMZL على حالة المرض. قد يستخدم NMZL بدون أعراض الانتظار اليقظ مع فحوصات المتابعة الروتينية كل، على سبيل المثال 3-6 أشهر، للتحقق من تقدم المرض. ومع ذلك، تم علاج المرض الموضعي، حتى في المرضى بدون أعراض، على التوالي بالجراحة متبوعة بالعلاج الإشعاعي الموضعي. تم علاج المرض الذي يتجاوز المرحلة الموضعية ليصبح مرضًا منتشرًا سريع التقدم والمرض المصحوب بأعراض بعقار علاج كيميائي واحد (مثل كلادريبين ، أو فلودارابين ، أو كلورامبوسيل ، أو بينداموستين )؛ أو عقار علاج مناعي واحد (مثل ريتوكسيماب)؛ أو نظام علاج كيميائي متعدد الأدوية (مثل CHOP )، أو مزيج من عقار علاج كيميائي متعدد بالإضافة إلى نظام علاج مناعي (مثل CHOP + ريتوكسيماب). ليس من الواضح أن أيًا من هذه الأنظمة أو أكثر يحقق تفوقًا على الآخرين. [74]

التكهن

يعتبر NMZL مرضًا غير قابل للشفاء ولكنه خامل نسبيًا ويأخذ مسارًا تقدميًا بطيئًا ومتكررًا. ويبدو أن تشخيصه أسوأ قليلاً من ذلك الذي يُرى في الأورام اللمفاوية خارج العقدة والطحال [72] حيث يتطور حوالي 15٪ من الأشخاص إلى ورم ليمفاوي أكثر عدوانية، وهو ورم ليمفاوي منتشر كبير الخلايا البائية، في متوسط ​​وقت يبلغ حوالي 4.5 سنوات بعد تشخيص NMZL. [74] في دراسات مختلفة، يتمتع الأشخاص المصابون بالمرض بمعدلات بقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات تتراوح بين 62 و90٪. [74]

أطفال

تم تصنيف NMZL عند الأطفال من قبل منظمة الصحة العالمية (2016) كمتغير منفصل من NMZL بناءً على شكله، ونسيج الغدد الليمفاوية المصابة، والمسار السريري. [74] من بين أكثر من 60 حالة منشورة، حدثت 95٪ من حالات NMZL عند الأطفال في الأولاد المراهقين مع ظهور أكثر من 90٪ من الحالات كمرض موضعي بدون أعراض (المرحلة الأولى / الثانية) ينطوي على تضخم الغدد الليمفاوية في مناطق الرأس والرقبة. لم تظهر هذه الحالات أي ارتباط بأمراض المناعة الذاتية أو الالتهابات الناجمة عن مسببات الأمراض . تتناقض كل هذه النتائج مع تلك التي شوهدت في الأورام الليمفاوية في المنطقة الهامشية خارج العقدة التي تحدث عند الأطفال. من الناحية النسيجية، تظهر الغدد الليمفاوية المصابة تسللات في المراكز الجرثومية للعقد الليمفاوية المصابة بواسطة الخلايا الليمفاوية التي تعبر عادةً عن CD20 و CD43 ، وغالبًا (~ 50٪ من الحالات) تعبر عن Bcl2، وعادة لا تعبر عن CD10 أو BCL6 . تحتوي خلايا B في المنطقة الهامشية في هذه التسللات على عدد قليل نسبيًا من التشوهات الجينية مقارنة بـ NMZL عند البالغين. تم الإبلاغ عن ثلاثية الصبغي 18 في 21٪ من الحالات، وفي حالات نادرة، ثلاثية الصبغي 3. لم يتم الإبلاغ عن حدوث طفرات جينية متكررة في هذه الخلايا. [78] مسار NMZL عند الأطفال خامل للغاية مع وجود معدل انتكاس منخفض للمرض وعادةً ما تكون النتيجة ممتازة. [74] وجدت فترات المراقبة التي تصل إلى 12-18 عامًا أن المرضى لديهم معدلات بقاء إجمالية تبلغ 100٪ ومعدلات انتكاس تبلغ ~ 4٪. [78] استخدم علاج NMZL عند الأطفال استراتيجية الانتظار اليقظ ، والريتوكسيماب ، والعلاج الكيميائي، و/أو العلاج الإشعاعي الموضعي. لقد نجحت استراتيجية الانتظار اليقظ مثل العلاجات الأخرى وبالتالي فهي العلاج الأولي الموصى به للمرض. [78]

الأبحاث الحديثة

مستقبل الخلية البائية.

يتم اختبار العديد من الأدوية الجديدة مثل حاصرات إشارات مستقبلات الخلايا البائية (انظر الشكل المجاور) وإيبرتوموماب تيوكسيتان (زيفلين) في التجارب السريرية لـ MZL. [79] هذه التجارب مهمة في تحديد جرعات وسلامة الأدوية قيد الدراسة. اعتبارًا من 19 يناير 2017، وافقت إدارة الغذاء والدواء على أول عقار مستهدف على الإطلاق لـ MZL، وهو إبروتينيب . [80] يعمل هذا الدواء عن طريق تثبيط كيناز بروتون التيروزين (BKT)، والذي يمكنه إرسال إشارات إلى النواة من أجل البقاء. بعبارة أخرى، فإنه يبطئ نمو الخلايا البائية . [80] تم تطوير لقاحات تقلل بشكل كبير من عدد هيليكوباكتر بيلوري في معدة الحيوانات التي استعمرت سابقًا بهذه البكتيريا. قد يكون واحد أو أكثر من هذه اللقاحات مرشحًا واعدًا للسيطرة على عدوى هيليكوباكتر بيلوري في البشر وكذلك في المزارع والحيوانات الأليفة. [81]

مراجع

  1. ^ abcdefg Bron D, Meuleman N (سبتمبر 2019). "أورام الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية: ثاني أكثر أنواع الأورام الليمفاوية شيوعًا لدى المرضى الأكبر سنًا". الرأي الحالي في علم الأورام . 31 (5): 386-393. doi :10.1097/CCO.0000000000000554. PMID  31246587. S2CID  195765608.
  2. ^ ab Thieblemont C, Zucca E (2017). "الجوانب السريرية وعلاج ورم الغدد الليمفاوية المعوية MALT". أفضل الممارسات والبحوث. علم الدم السريري . 30 (1-2): 109-117. doi :10.1016/j.beha.2017.01.002. PMID  28288705.
  3. ^ abc Sriskandarajah P, Dearden CE (2017). "علم الأوبئة والجوانب البيئية للأورام اللمفاوية في المنطقة الهامشية". أفضل الممارسات والبحوث. علم الدم السريري . 30 (1-2): 84-91. doi :10.1016/j.beha.2016.07.002. PMID  28288721.
  4. ^ Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Harris NL, Stein H, Siebert R, Advani R, Ghielmini M, Salles GA, Zelenetz AD, Jaffe ES (مايو 2016). "مراجعة عام 2016 لتصنيف منظمة الصحة العالمية للأورام اللمفاوية". Blood . 127 (20): 2375–90. doi :10.1182/blood-2016-01-643569. PMC 4874220. PMID  26980727 . 
  5. ^ Cheah CY, Opat S, Trotman J, Marlton P (فبراير 2019). "الإدارة المباشرة لسرطان الغدد الليمفاوية غير الهودجكينية الخاملة في أستراليا. الجزء 2: سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا الردائية وسرطان الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية" (PDF) . مجلة الطب الباطني . 49 (9): 1070-1080. doi :10.1111/imj.14268. PMID  30816618. S2CID  73491365.
  6. ^ ab Casulo C, Friedberg J (2017). "تحويل لمفوما المنطقة الهامشية (والارتباط بأورام لمفاوية أخرى)". أفضل الممارسات والبحوث. علم الدم السريري . 30 (1-2): 131-138. doi :10.1016/j.beha.2016.08.029. PMID  28288708.
  7. ^ abcdefghijklmn Smedby KE, Ponzoni M (نوفمبر 2017). "السبب وراء الأورام الخبيثة الليمفاوية في الخلايا البائية مع التركيز على الالتهابات المزمنة والعدوى". مجلة الطب الباطني . 282 (5): 360-370. doi : 10.1111/joim.12684 . PMID  28875507.
  8. ^ abc Nocturne G، Pontarini E، Bombardieri M، Mariette X (مارس 2019). "الأورام اللمفاوية التي تعقد متلازمة شوغرن الأولية: من المناعة الذاتية إلى الورم اللمفاوي". طب الروماتيزم . 60 (8): 3513-3521. doi :10.1093/rheumatology/kez052. PMC 8328496. PMID  30838413 . 
  9. ^ Di Rocco A, Petrucci L, Assanto GM, Martelli M, Pulsoni A (مارس 2022). "ورم الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية خارج العقدة: التسبب في المرض والتشخيص والعلاج". Cancers (بازل) . 14 (7): 1742. doi : 10.3390/cancers14071742 . PMC 8997163. PMID  35406516 . 
  10. ^ abcd عباس ح، نيازي م، ماكر ج (مايو 2017). "ورم الغدد الليمفاوية المرتبط بالغشاء المخاطي (MALT) في القولون: تقرير حالة ومراجعة الأدبيات". المجلة الأمريكية لتقارير الحالات . 18 : 491-497. doi :10.12659/AJCR.902843. PMC 5424574. PMID  28469125 . 
  11. ^ Bracci PM، Benavente Y، Turner JJ، Paltiel O، Slager SL، Vajdic CM، Norman AD، Cerhan JR، Chiu BC، Becker N، Cocco P، Dogan A، Nieters A، Holly EA، Kane EV، Smedby KE، Maynadié M، Spinelli JJ، Roman E، Glimelius B، Wang SS، Sampson JN، Morton LM، de Sanjosé S (أغسطس 2014). "التاريخ الطبي ونمط الحياة والتاريخ العائلي وعوامل الخطر المهنية لسرطان الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية: مشروع الأنواع الفرعية لسرطان الغدد الليمفاوية غير الهودجكينية بين اللمفاويات". مجلة المعهد الوطني للسرطان. دراسات أحادية . 2014 (48): 52-65. doi :10.1093/jncimonographs/lgu011. PMC 4207869 . PMID  25174026. 
  12. ^ Bertoni F, Rossi D, Zucca E (2018). "التطورات الحديثة في فهم بيولوجيا سرطان الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية". F1000Research . 7 : 406. doi : 10.12688/f1000research.13826.1 . PMC 5874504. PMID  29657712 . 
  13. ^ ab Du MQ (2017). "ورم الغدد الليمفاوية MALT: التشوهات الجينية والتحفيز المناعي والآلية الجزيئية". أفضل الممارسات والبحوث. علم الدم السريري . 30 (1-2): 13-23. doi :10.1016/j.beha.2016.09.002. PMID  28288707.
  14. ^ Arruga F, Vaisitti T, Deaglio S (2018). "مسار NOTCH وطفراته في الأورام الخبيثة في الخلايا البائية الناضجة". Frontiers in Oncology . 8 : 550. doi : 10.3389 /fonc.2018.00550 . PMC 6275466. PMID  30534535. 
  15. ^ abcdefghi Schreuder MI، van den Brand M، Hebeda KM، Groenen PJ، van Krieken JH، Scheijen B (ديسمبر 2017). “تطورات جديدة في التسبب في وتشخيص سرطان الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية خارج العقدية”. مجلة أمراض الدم . 10 (3-4): 91-107. دوى :10.1007/s12308-017-0302-2. بمك 5712330 . بميد  29225710. 
  16. ^ abcdef Violeta Filip P, Cuciureanu D, Sorina Diaconu L, Maria Vladareanu A, Silvia Pop C (2018). "ورم الغدد الليمفاوية MALT: علم الأوبئة والتشخيص السريري والعلاج". مجلة الطب والحياة . 11 (3): 187-193. doi :10.25122/jml-2018-0035. PMC 6197515. PMID  30364585 . 
  17. ^ abc Bento-Miranda M, Figueiredo C (ديسمبر 2014). "Helicobacter heilmannii sensu lato: نظرة عامة على العدوى لدى البشر". World Journal of Gastroenterology . 20 (47): 17779–87. doi : 10.3748/wjg.v20.i47.17779 . PMC 4273128. PMID  25548476 . 
  18. ^ abcdefghijklmn Teixeira Mendes LS, Wotherspoon A (2017). "الورم الليمفاوي في المنطقة الهامشية: الاضطرابات المناعية الذاتية والمناعة الذاتية المرتبطة". أفضل الممارسات والبحوث. علم الدم السريري . 30 (1-2): 65-76. doi :10.1016/j.beha.2016.07.006. PMID  28288719.
  19. ^ abcde Ponzoni M, Ferreri AJ (2017). "Bacteria associated with margin zone lymphomas". Best Practice & Research. Clinical Haematology . 30 (1–2): 32–40. doi :10.1016/j.beha.2017.01.001. PMID  28288714.
  20. ^ abcdefg Matutes E, Montalban C (2017). "الخصائص السريرية وإدارة أورام المنطقة الهامشية اللمفاوية غير المعدية المعوية غير العينية المرتبطة بالغشاء المخاطي خارج العقدة اللمفاوية (ENMALT). أفضل الممارسات والبحوث. علم الدم السريري . 30 (1-2): 99-108. doi :10.1016/j.beha.2016.07.005. PMID  28288723.
  21. ^ Sammassimo S، Pruneri G، Andreola G، Montoro J، Steffanoni S، Nowakowski GS، Gandini S، Negri M، Habermann TM، Raderer M، Li ZM، Zinzani PL، Adam P، Zucca E، Martinelli G (ديسمبر 2016). "دراسة دولية بأثر رجعي حول ورم الغدد اللمفاوية الأولية خارج العقدة الهامشية في الرئة (ورم الغدد اللمفاوية BALT) نيابة عن مجموعة دراسة ورم الغدد اللمفاوية خارج العقدة الدولية (IELSG)". علم الأورام الدموية . 34 (4): 177-183. doi :10.1002/hon.2243. PMID  26152851. S2CID  25508272.
  22. ^ ab Pileri S, Ponzoni M (2017). "Pathology of nodal marginal zone lymphomas". أفضل الممارسات والأبحاث. علم الدم السريري . 30 (1-2): 50-55. doi :10.1016/j.beha.2016.11.001. PMID  28288717.
  23. ^ اي بي سي Olszewska-Szopa M، Wróbel T (أغسطس 2019). “الأورام اللمفاوية غير الهودجكينية المعدية المعوية”. التقدم في الطب السريري والتجريبي . 28 (8): 1119-1124. دوى : 10.17219/acem/94068 . بميد  31414733.
  24. ^ Dou W, Li J, Xu L, Zhu J, Hu K, Sui Z, Wang J, Xu L, Wang S, Yin G (سبتمبر 2016). "رائحة الفم الكريهة والعدوى بالبكتيريا الملوية البوابية: تحليل تلوي". الطب . 95 (39): e4223. doi :10.1097/MD.0000000000004223. PMC 5265885. PMID  27684792 . 
  25. ^ دياكونو إس، بريديسكو أ، مولدوفيانو أ، بوب سي إس، Fierbinteanu-Braticevici C (2017). “عدوى هيليكوباكتر بيلوري: القديمة والجديدة”. مجلة الطب والحياة . 10 (2): 112-117. بمك 5467250 . بميد  28616085. 
  26. ^ Strand DS, Kim D, Peura DA (يناير 2017). " 25 عامًا من مثبطات مضخة البروتون: مراجعة شاملة". Gut and Liver . 11 (1): 27–37. doi :10.5009/gnl15502. PMC 5221858. PMID  27840364. 
  27. ^ abcdefgh Bianchi G, Sohani AR (يناير 2018). "Heavy Chain Disease of the Small Bowel". Current Gastroenterology Reports . 20 (1): 3. doi :10.1007/s11894-018-0608-y. PMID  29372346. S2CID  46666489.
  28. ^ ab Zucca E, Bertoni F (أبريل 2016). "طيف لمفوما MALT في مواقع مختلفة: الأهمية البيولوجية والعلاجية". Blood . 127 (17): 2082–92. doi : 10.1182/blood-2015-12-624304 . PMID  26989205.
  29. ^ وون جيه إتش، كيم إس إم، كيم جيه دبليو، بارك جيه إتش، كيم جيه واي (2019). "الخصائص السريرية والعلاج ونتائج سرطان الغدد الليمفاوية المرتبط بالغشاء المخاطي للقولون والمستقيم (MALT): مراجعات الأدبيات المنشورة باللغة الإنجليزية بين عامي 1993 و2017". إدارة السرطان والبحث . 11 : 8577-8587. doi : 10.2147/CMAR.S214197 . PMC 6759223. PMID  31572011 . 
  30. ^ Takenaka R، Tomoda J، Sakata T، Ichiba T، Motoi M، Mizuno M، Tsuji T (مارس 2000). "ورم الغدد الليمفاوية المرتبط بالغشاء المخاطي في المستقيم والذي تراجع تلقائيًا". مجلة أمراض الجهاز الهضمي والكبد . 15 (3): 331-35. doi :10.1046/j.1440-1746.2000.02086.x. PMID  10764039. S2CID  42473715.
  31. ^ abc Kobayashi T, Takahashi N, Hagiwara Y, Tamaru J, Kayano H, Jin-nai I, Bessho M, Niitsu N (يناير 2008). "العلاج الإشعاعي الناجح في مريض مصاب بسرطان الغدد الليمفاوية المرتبط بالغشاء المخاطي للمستقيم الأولي بدون جين الاندماج API2-MALT1: تقرير حالة ومراجعة للأدبيات". أبحاث سرطان الدم . 32 (1): 173-175. doi :10.1016/j.leukres.2007.04.017. PMID  17570523.
  32. ^ abc Ma Q, Zhang C, Fang S, Zhong P, Zhu X, Lin L, Xiao H (مارس 2017). "ورم الغدد الليمفاوية المرتبط بالغشاء المخاطي للمريء: تقرير حالة ومراجعة للأدبيات". الطب . 96 (13): e6478. doi :10.1097/MD.0000000000006478. PMC 5380272. PMID  28353588 . 
  33. ^ Tabibian JH, Kalani A, Moran AM, Panganamamula K (يناير 2019). "ورم الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية خارج العقدة اللمفاوية للمريء". مجلة سرطان الجهاز الهضمي . 50 (4): 1034-1036. doi :10.1007/s12029-018-00187-5. PMID  30618000. S2CID  58613177.
  34. ^ Takeuchi Y, Miyahara K, Morito T, Okikawa Y, Kinugasa H, Moritou Y, Higashi R, Kunihiro M, Nakagawa M (يناير 2019). "تطور الورم اللمفاوي المرتبط بالغشاء المخاطي للمريء بعد العلاج باستئصال الجرثومة الملوية البوابية: تقرير حالة ومناقشة الخيارات العلاجية". الطب الباطني (طوكيو، اليابان) . 58 (2): 207-212. doi :10.2169/internalmedicine.1112-18. PMC 6378146. PMID  30146577 . 
  35. ^ abcdef Sassone M, Ponzoni M, Ferreri AJ (2017). "لمفوما المنطقة الهامشية الملحقة بالعين: العرض السريري، التسبب في المرض، التشخيص، التشخيص، والعلاج". أفضل الممارسات والبحوث. علم الدم السريري . 30 (1-2): 118-130. doi :10.1016/j.beha.2016.11.002. PMID  28288706.
  36. ^ Tanenbaum RE, Galor A, Dubovy SR, Karp CL (2019). "تصنيف وتشخيص وإدارة سرطان الغدد الليمفاوية الملتحمة". Eye and Vision . 6 : 22. doi : 10.1186 /s40662-019-0146-1 . PMC 6660942. PMID  31372366. 
  37. ^ abc Guffey Johnson J, Terpak LA, Margo CE, Setoodeh R (أبريل 2016). "ورم الغدد الليمفاوية البائية في المنطقة الهامشية خارج العقدة اللمفاوية للعين". Cancer Control . 23 (2): 140–9. doi : 10.1177/107327481602300208 . PMID  27218791.
  38. ^ Kempf W, Zimmermann AK, Mitteldorf C (يونيو 2019). "اللمفومات الجلدية-تحديث 2019". علم الأورام الدموية . 37 (ملحق 1): 43-47. doi : 10.1002/hon.2584 . PMID  31187534.
  39. ^ ab Wilcox RA (نوفمبر 2018). "Cutaneous B-cell Lymphomas: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and management". American Journal of Hematology . 93 (11): 1427–1430. doi : 10.1002/ajh.25224 . hdl : 2027.42/109952 . PMID  30039522.
  40. ^ abc Ferreri AJ, Govi ​​S, Ponzoni M (ديسمبر 2013). "الأورام اللمفاوية في المنطقة الهامشية والعوامل المعدية". ندوات في علم الأحياء السرطانية . 23 (6): 431–40. doi :10.1016/j.semcancer.2013.09.004. PMID  24090976.
  41. ^ ab Ponzoni M، Ferreri AJ، Mappa S، Pasini E، Govi ​​S، Facchetti F، Fanoni D، Tucci A، Vino A، Doglioni C، Berti E، Dolcetti R (2011). "انتشار عدوى بوريليا بورجدورفيرية في سلسلة من 98 سرطان الغدد الليمفاوية الجلدية الأولية". طبيب الأورام . 16 (11): 1582–8. دوى :10.1634/theoncologist.2011-0108. بمك 3233293 . بميد  22071292. 
  42. ^ abcde Borie R, Wislez M, Antoine M, Cadranel J (2017). "اضطرابات التكاثر اللمفي في الرئة". التنفس؛ المراجعة الدولية لأمراض الصدر . 94 (2): 157-175. doi : 10.1159/000477740 . PMID  28609772.
  43. ^ Defrancesco I, Arcaini L (مارس 2018). "نظرة عامة على إدارة أورام الغدد الليمفاوية MALT غير المعدية". أفضل الممارسات والبحوث. علم الدم السريري . 31 (1): 57-64. doi :10.1016/j.beha.2017.11.001. PMID  29452667.
  44. ^ أحمد ر، الشيخ س، أختر م (مايو 2012). "التهاب الغدة الدرقية هاشيموتو: بعد قرن من الزمان". التقدم في علم الأمراض التشريحي . 19 (3): 181-186. doi :10.1097/PAP.0b013e3182534868. PMID  22498583. S2CID  23009089.
  45. ^ abcd Stein SA, Wartofsky L (أغسطس 2013). "سرطان الغدد الليمفاوية الدرقية الأولي: مراجعة سريرية". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 98 (8): 3131-8. doi : 10.1210/jc.2013-1428 . PMID  23714679.
  46. ^ واتانابي ن، ناريماتسو إتش، نوه جي واي، إيواكو ك، كوني واي، سوزوكي إن، أوهي إتش، سوزوكي إم، ماتسوموتو إم، يوشيهارا أ، كامياما ك، كوباياشي ك، كامي إم، سوجينو ك، إيتو ك (فبراير 2018). “النتائج طويلة المدى لـ 107 حالة من سرطان الغدد الليمفاوية المرتبطة بالغدة الدرقية الأولية في الغشاء المخاطي في مؤسسة طبية واحدة في اليابان”. مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريري . 103 (2): 732-739. دوى : 10.1210/jc.2017-01478 . بميد  29165612.
  47. ^ Peixoto R، Correia Pinto J، Soares V، Koch P، Taveira Gomes A (يناير 2017). "سرطان الغدد الليمفاوية الدرقية الأولي: تقرير حالة ومراجعة للأدبيات". Annals of Medicine and Surgery (2012) . 13 : 29–33. doi :10.1016/j.amsu.2016.12.023. PMC 5199157. PMID  28053701 . 
  48. ^ Kleinstern G, Averbuch M, Abu Seir R, Perlman R, Ben Yehuda D, Paltiel O (أبريل 2018). "وجود مرض المناعة الذاتية لا يؤثر فقط على المخاطر ولكن أيضًا على البقاء على قيد الحياة لدى المرضى المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين في الخلايا البائية". علم الأورام الدموية . 36 (2): 457-462. doi :10.1002/hon.2498. PMID  29469175. S2CID  4908738.
  49. ^ ab Dasanu CA, Bockorny B, Grabska J, Codreanu I (أبريل 2015). "انتشار ونمط الحالات المناعية الذاتية لدى المرضى المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية: تجربة مؤسسة واحدة". مجلة طب كونيتيكت . 79 (4): 197-200. PMID  26259295.
  50. ^ abcd Ayanambakkam A، ابراهيمي س، بلال ك، Cherry MA (يناير 2018). “سرطان الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية الخارجية للجهاز العصبي المركزي”. سرطان الغدد الليمفاوية السريرية، المايلوما وسرطان الدم . 18 (1): 34-37.هـ8. دوى :10.1016/j.clml.2017.09.012. بميد  29103980. S2CID  206820218.
  51. ^ Razaq W, Goel A, Amin A, Grossbard ML (يونيو 2009). "سرطان الغدد الليمفاوية المرتبط بالغشاء المخاطي للجهاز العصبي المركزي: تقرير حالة ومراجعة الأدبيات". Clinical Lymphoma & Myeloma . 9 (3): E5–9. doi :10.3816/CLM.2009.n.052. PMID  19525185.
  52. ^ ab Hissourou Iii M, Zia SY, Alqatari M, Strauchen J, Bakst RL (2016). "سرطان الغدد الليمفاوية الأولي MALT في الثدي المعالج بالإشعاع النهائي". تقارير الحالة في أمراض الدم . 2016 : 1831792. doi : 10.1155/2016/1831792 . PMC 4877461. PMID  27247809 . 
  53. ^ Liguori G، Cantile M، Cerrone M، La Mantia E، Di Bonito M، Zanconati F، Curcio MP، Aquino G، La Mura A، Giannatiempo R، De Chiara A، Lombardi A، Botti G، D'Antonio A، Caraglia م ، فرانكو آر (أكتوبر 2012). "الأورام اللمفاوية في الثدي MALT: دراسة إكلينيكية وراثية خلوية لـ 9 حالات". تقارير الأورام . 28 (4): 1211–6. دوى : 10.3892/أو.2012.1942 . بميد  22842723.
  54. ^ abcd Vempati P, Knoll MA, Alqatari M, Strauchen J, Malone AK, Bakst RL (2015). "سرطان الغدد الليمفاوية MALT في المثانة: تقرير حالة ومراجعة للأدبيات". تقارير الحالة في أمراض الدم . 2015 : 934374. doi : 10.1155/2015/934374 . PMC 4568333. PMID  26417464 . 
  55. ^ ab Venyo AK (2014). "ليمفوما المثانة البولية". Advances in Urology . 2014 : 327917. doi : 10.1155/2014/327917 . PMC 3912819 . PMID  24511310. 
  56. ^ Garcia M, Konoplev S, Morosan C, Abruzzo LV, Bueso-Ramos CE, Medeiros LJ (سبتمبر 2007). "ورم الغدد الليمفاوية الناتج عن بروتين MALT والذي يصيب الكلى: تقرير عن 10 حالات ومراجعة للأدبيات". المجلة الأمريكية لعلم الأمراض السريرية . 128 (3): 464–73. doi : 10.1309/0T2UKUKV91W3QR6W . PMID  17709321.
  57. ^ ماكينو ت، ميوا س، كوشيدا ك، كاواشيما أ (أبريل 2016). "ورم الغدد الليمفاوية المرتبط بالغشاء المخاطي والذي يصيب الكلى: تقرير حالة ومراجعة للأدبيات". مجلة مؤتمر السرطان الدولي . 5 (2): 82-89. doi :10.1007/s13691-015-0234-6. PMC 6498318. PMID  31149432 . 
  58. ^ abc Mani H, Climent F, Colomo L, Pittaluga S, Raffeld M, Jaffe ES (سبتمبر 2010). "Gall bladder and extrahepatic bile duct Lymphomas: clinicalopathological observations and biological implications". المجلة الأمريكية لعلم الأمراض الجراحية . 34 (9): 1277–86. doi :10.1097/PAS.0b013e3181e9bb8b. PMC 2929270. PMID  20679881 . 
  59. ^ abcdef Honda M, Furuta Y, Naoe H, Sasaki Y (مايو 2017). "سرطان الغدد الليمفاوية المرتبط بالغشاء المخاطي الأولي (MALT) في المرارة ومراجعة الأدبيات". BMJ Case Reports . 2017 : bcr-2017-220161. doi :10.1136/bcr-2017-220161. PMC 5747624. PMID  28551602 . 
  60. ^ ab Bohlok A, De Grez T, Bouazza F, De Wind R, El-Khoury M, Repullo D, Donckier V (2018). "الورم الليمفاوي الكبدي الأولي يحاكي سرطان الخلايا الكبدية في مريض تليف الكبد: تقرير حالة ومراجعة منهجية للأدبيات". تقارير الحالة في الجراحة . 2018 : 9183717. doi : 10.1155/2018/9183717 . PMC 5914115. PMID  29850362 . 
  61. ^ abcd Xie H, Lv J, Ji Y, Du X, Yang X (مارس 2019). "ورم الغدد الليمفاوية المرتبط بالغشاء المخاطي الكبدي الأولي: تقرير حالة ومراجعة الأدبيات". الطب . 98 (13): e15034. doi :10.1097/MD.0000000000015034. PMC 6456129. PMID  30921228 . 
  62. ^ أ ب ج أرماند م، بيسون س، هيرمين أو، دافي ف (2017). "فيروس التهاب الكبد سي - ورم الغدد الليمفاوية المرتبط بالمنطقة الهامشية". أفضل الممارسات والبحوث. علم الدم السريري . 30 (1-2): 41-49. doi :10.1016/j.beha.2017.02.001. PMID  28288715.
  63. ^ abc Mihăilă RG (يوليو 2016). "فيروس التهاب الكبد سي - لمفوما الخلايا البائية غير هودجكين المرتبطة". مجلة أمراض الجهاز الهضمي العالمية . 22 (27): 6214-23. doi : 10.3748/wjg.v22.i27.6214 . PMC 4945980. PMID  27468211 . 
  64. ^ abcdefghij Jaramillo Oquendo C, Parker H, Oscier D, Ennis S, Gibson J, Strefford JC (يوليو 2019). "مراجعة منهجية للطفرات الجسدية في ليمفوما المنطقة الهامشية الطحالية". التقارير العلمية . 9 (1): 10444. رمز Bibcode : 2019NatSR...910444J. doi : 10.1038/s41598-019-46906-1. PMC 6639539. PMID  31320741. 
  65. ^ abcde Arcaini L, Rossi D, Paulli M (أبريل 2016). "ورم الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية الطحالية: من علم الوراثة إلى الإدارة". Blood . 127 (17): 2072–81. doi : 10.1182/blood-2015-11-624312 . PMID  26989207.
  66. ^ abcdefghijk Piris MA، Onaindía A، Mollejo M (2017). “سرطان الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية الطحالية”. أفضل الممارسات والأبحاث. أمراض الدم السريرية . 30 (1-2): 56-64. دوى :10.1016/j.beha.2016.09.005. بميد  28288718. S2CID  6525386.
  67. ^ abcdefgh Kalpadakis C, Pangalis GA, Angelopoulou MK, Vassilakopoulos TP (2017). "علاج سرطان الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية الطحالية". أفضل الممارسات والبحوث. علم الدم السريري . 30 (1-2): 139-148. doi :10.1016/j.beha.2016.07.004. PMID  28288709.
  68. ^ abcdefgh Spina V, Rossi D (2017). "التسبب الجزيئي في ورم الغدد اللمفاوية الطحالي والعقدي الهامشية". أفضل الممارسات والبحوث. علم الدم السريري . 30 (1-2): 5-12. doi :10.1016/j.beha.2016.09.004. PMID  28288716.
  69. ^ Jha P, Das H (نوفمبر 2017). "KLF2 في تنظيم وظيفة الخلايا المناعية بوساطة NF-κB والالتهاب". المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 18 (11): 2383. doi : 10.3390/ijms18112383 . PMC 5713352. PMID  29125549 . 
  70. ^ ab Sakata-Yanagimoto M, Chiba S (2012). "Notch2 and immunity function". في Radtke F (محرر). تنظيم Notch للجهاز المناعي . الموضوعات الحالية في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 360. ص 151-61. doi :10.1007/82_2012_235. ISBN 978-3-642-24293-9. PMID  22695918.
  71. ^ Iannitto E، Bellei M، Amorim S، Ferreri AJ، Marcheselli L، Cesaretti M، Haioun C، Mancuso S، Bouabdallah K، Gressin R، Tripodo C، Traverse-Glehen A، Baseggio L، Zupo S، Stelitano C، Castagnari B , Patti C, Alvarez I, Liberati AM, Merli M, Gini G, Cabras MG, Dupuis J, Tessoulin B, Perrot A, Re F, Palombi F, Gulino A, Zucca E, Federico M, Thieblemont C (ديسمبر 2018). "فعالية البنداموستين وريتوكسيماب في سرطان الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية الطحالية: نتائج المرحلة الثانية من دراسة BRISMA/IELSG36". المجلة البريطانية لأمراض الدم . 183 (5): 755-765. دوى : 10.1111/bjh.15641 . بميد  30407629.
  72. ^ abcdefghi Thieblemont C, Molina T, Davi F (أبريل 2016). "تحسين العلاج لورم الغدد اللمفاوية في المنطقة الهامشية العقدية". Blood . 127 (17): 2064–71. doi : 10.1182/blood-2015-12-624296 . PMID  26989202.
  73. ^ Qu Q, Xuan W, Fan GH (يناير 2015). "أدوار الريزولفين في حل الالتهاب الحاد". Cell Biology International . 39 (1): 3–22. doi :10.1002/cbin.10345. PMID  25052386. S2CID  10160642.
  74. ^ abcdefghi Tadmor T, Polliack A (2017). "Nodal marginal zone Lymphoma: Clinical features, diagnosis, management and treatment". Best Practice & Research. Clinical Haematology . 30 (1–2): 92–98. doi :10.1016/j.beha.2016.08.026. PMID  28288722.
  75. ^ abcd van den Brand M, van Krieken JH (يوليو 2013). "التعرف على سرطان الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية العقدية: التطورات الحديثة والمزالق. مراجعة منهجية". Haematologica . 98 (7): 1003–13. doi :10.3324/haematol.2012.083386. PMC 3696602. PMID  23813646 . 
  76. ^ Rudolf R، Busch R، Patra AK، Muhammad K، Avots A، Andrau JC، Klein-Hessling S، Serfling E (2014). "هندسة وتعبير جين nfatc1 في الخلايا الليمفاوية". Frontiers in Immunology . 5 : 21. doi : 10.3389 /fimmu.2014.00021 . PMC 3909943. PMID  24550910. 
  77. ^ Brown A, Sciascia-Visani I, Farrell D, Smith M, Felix C, Mutharajah V, Ruell J, Taylor G (2019). "مريض مصاب بسرطان الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية العقدية للخلايا البائية وat(2;14)(p24;q32) الذي يشمل MYCN وIGH". علم الوراثة الخلوية الجزيئي . 12 : 3. doi : 10.1186/s13039-019-0419-3 . PMC 6359751. PMID  30733831 . 
  78. ^ abc Woessmann W, Quintanilla-Martinez L (يونيو 2019). "Rare mature B-cell Lymphomas in children and teenagers". علم الأورام الدموية . 37 (ملحق 1): 53–61. doi : 10.1002/hon.2585 . PMID  31187530.
  79. ^ "ورم الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية - مؤسسة أبحاث الأورام الليمفاوية". www.lymphoma.org . تم الاسترجاع في 10 ديسمبر 2017 .
  80. ^ "إدارة الغذاء والدواء توافق على أول علاج مستهدف للورم اللمفاوي في المنطقة الهامشية". تطورات جديدة في الورم اللمفاوي . 2017-01-19 . تم الاسترجاع في 2017-12-10 .
  81. ^ Blosse A, Lehours P, Wilson KT, Gobert AP (سبتمبر 2018). "Helicobacter: Inflammation, immunology, and vaccines". Helicobacter . 23 (Suppl 1): e12517. doi :10.1111/hel.12517. PMC 6310010 . PMID  30277626. 
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ورم_لمفاوي_المنطقة_الهامشية&oldid=1242299437#ورم_لمفاوي_المنطقة_الهامشية_خارج_العقدة"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate