اضطراب وراثي

اضطراب وراثي
رسم تخطيطي يوضح أمثلة على الأمراض الموجودة في كل كروموسوم
التخصص	علم الوراثة الطبية

الاضطراب الوراثي هو مشكلة صحية ناجمة عن خلل واحد أو أكثر في الجينوم . يمكن أن يحدث بسبب طفرة في جين واحد (أحادي الجين) أو جينات متعددة (متعدد الجينات) أو بسبب خلل في الكروموسوم . على الرغم من أن الاضطرابات متعددة الجينات هي الأكثر شيوعًا، إلا أن المصطلح يستخدم في الغالب عند مناقشة الاضطرابات ذات السبب الجيني الوحيد، إما في جين أو كروموسوم . ^{[1] [2]} يمكن أن تحدث الطفرة المسؤولة تلقائيًا قبل التطور الجنيني ( طفرة جديدة )، أو يمكن توريثها من والدين يحملان جينًا معيبًا ( وراثة جسمية متنحية ) أو من أحد الوالدين المصاب بالاضطراب ( وراثة جسمية سائدة ). عندما يتم توريث الاضطراب الوراثي من أحد الوالدين أو كليهما، يتم تصنيفه أيضًا على أنه مرض وراثي . تحدث بعض الاضطرابات بسبب طفرة في الكروموسوم X ولها وراثة مرتبطة بالكروموسوم X. يتم توريث عدد قليل جدًا من الاضطرابات على الكروموسوم Y أو الحمض النووي للميتوكوندريا (بسبب حجمها). ^[3]

هناك ما يزيد عن 6000 اضطراب وراثي معروف، ^[4] ويتم وصف اضطرابات وراثية جديدة باستمرار في الأدبيات الطبية. ^[5] أكثر من 600 اضطراب وراثي يمكن علاجها. ^[6] حوالي 1 من كل 50 شخصًا يتأثرون باضطراب معروف في الجين الواحد، بينما يتأثر حوالي 1 من كل 263 شخصًا باضطراب كروموسومي . ^[7] يعاني حوالي 65٪ من الأشخاص من نوع ما من المشاكل الصحية نتيجة لطفرات جينية خلقية. ^[7] نظرًا للعدد الكبير بشكل ملحوظ من الاضطرابات الوراثية، يتأثر حوالي 1 من كل 21 شخصًا باضطراب وراثي مصنف على أنه " نادر " (عادةً ما يتم تعريفه على أنه يؤثر على أقل من 1 من كل 2000 شخص). معظم الاضطرابات الوراثية نادرة في حد ذاتها. ^{[5] [8]}

توجد الاضطرابات الوراثية قبل الولادة، وتنتج بعض الاضطرابات الوراثية عيوبًا خلقية ، ولكن العيوب الخلقية يمكن أن تكون أيضًا نمائية وليست وراثية . والعكس من المرض الوراثي هو المرض المكتسب . معظم أنواع السرطان ، على الرغم من أنها تنطوي على طفرات جينية لنسبة صغيرة من الخلايا في الجسم، هي أمراض مكتسبة. ومع ذلك، فإن بعض متلازمات السرطان ، مثل طفرات BRCA ، هي اضطرابات وراثية وراثية. ^[9]

انتشار بعض الاضطرابات الجينية المفردة ^[10]

انتشار الاضطراب (تقريبي)
جسمية سائدة
ارتفاع الكولسترول العائلي	1 في 500 [11]
ضمور عضلي متوتر من النوع الأول	1 من 2100 [12]
الورم العصبي الليفي من النوع الأول	1 من 2500 [13]
كروية الدم الوراثية	1 من 5000
متلازمة مارفان	1 من 4000 [14]
مرض هنتنغتون	1 من 15000 [15]
متنحية جسمية
فقر الدم المنجلي	1 في 625 [16]
تليّف كيسي	1 من 2000
مرض تاي ساكس	1 من 3000
بيلة الفينيل كيتون	1 من 12000
مرض الكلى المتعدد الكيسات المتنحي الجسدي	1 من 20000 [17]
داء السكاريد المخاطي	1 من 25000
نقص الليباز الحمضي الليزوزومي	1 من 40000
أمراض تخزين الجليكوجين	1 من 50000
الجالاكتوز في الدم	1 من 57000
مرتبط بالكروموسوم X
ضمور العضلات دوشين	1 من 5000
الهيموفيليا	1 من 10000
القيم مخصصة للأطفال حديثي الولادة

الاضطراب أحادي الجين (أو الاضطراب أحادي الجين ) هو نتيجة لجين متحور واحد . يمكن أن تنتقل الاضطرابات أحادية الجين إلى الأجيال اللاحقة بعدة طرق. ومع ذلك، قد يؤثر البصمة الجينية وثنائية الصبغيات أحادية الوالد على أنماط الوراثة. لا تكون التقسيمات بين الأنواع المتنحية والمهيمنة "صارمة وسريعة"، على الرغم من أن التقسيمات بين الأنواع الجسدية والمرتبطة بالكروموسوم X هي كذلك (نظرًا لأن الأنواع الأخيرة تتميز بناءً على الموقع الكروموسومي للجين). على سبيل المثال، يُعتبر الشكل الشائع من التقزم ، التقزم ، اضطرابًا سائدًا عادةً، ولكن الأطفال الذين لديهم جينان للتقزم يعانون من اضطراب هيكلي شديد ومميت عادةً، وهو اضطراب يمكن اعتبار المصابين بالتقزم حاملين له. يُعتبر فقر الدم المنجلي أيضًا حالة متنحية، لكن الحاملين غير المتجانسين لديهم مقاومة متزايدة للملاريا في مرحلة الطفولة المبكرة، والتي يمكن وصفها بأنها حالة سائدة ذات صلة. ^[18] عندما يرغب الزوجان حيث يكون أحد الشريكين أو كلاهما مصابًا أو حاملًا لاضطراب جين واحد في إنجاب طفل، فيمكنهما القيام بذلك من خلال التلقيح الصناعي ، والذي يتيح إجراء التشخيص الجيني قبل الزرع للتحقق مما إذا كان الجنين يعاني من الاضطراب الجيني. ^[19]

تنتج أغلب الاضطرابات الأيضية الخلقية المعروفة بالأخطاء الأيضية الخلقية عن عيوب في جين واحد. ويمكن للعديد من هذه العيوب الجينية أن تقلل من لياقة الأشخاص المصابين بها، وبالتالي فهي موجودة في السكان بترددات أقل مقارنة بما يمكن توقعه بناءً على حسابات احتمالية بسيطة. ^[20]

لن تكون هناك حاجة إلا لنسخة متحولة واحدة من الجين حتى يتأثر الشخص باضطراب جسمي سائد. وعادة ما يكون لدى كل شخص مصاب أحد الوالدين المصابين. ^{[21] : 57} وتبلغ فرصة وراثة الطفل للجين المتحور 50%. وفي بعض الأحيان يكون للحالات الجسمية السائدة قدرة اختراق منخفضة ، مما يعني أنه على الرغم من الحاجة إلى نسخة متحولة واحدة فقط، إلا أن ليس كل الأفراد الذين يرثون هذه الطفرة يصابون بالمرض. ومن أمثلة هذا النوع من الاضطراب مرض هنتنغتون ، ^{[21] : 58} الورم العصبي الليفي من النوع 1 ، والورم العصبي الليفي من النوع 2 ، ومتلازمة مارفان ، وسرطان القولون والمستقيم الوراثي غير البوليني ، والخراجات المتعددة الوراثية (اضطراب جسمي سائد شديد الاختراق)، والتصلب الدرني ، ومرض فون ويلبراند ، والبرفيريا الحادة المتقطعة . وتسمى العيوب الخلقية أيضًا بالتشوهات الخلقية. ^[22]

يجب أن تتحور نسختان من الجين حتى يتأثر الشخص باضطراب جسمي متنحٍ. عادةً ما يكون لدى الشخص المصاب والدان غير مصابين يحمل كل منهما نسخة واحدة من الجين المتحور ويشار إليهما باسم الحاملين الوراثيين . لا يعاني كل والد لديه جين معيب من أعراض عادةً. ^[23] يتعرض شخصان غير مصابين يحمل كل منهما نسخة واحدة من الجين المتحور لخطر بنسبة 25٪ مع كل حمل لإنجاب طفل مصاب بالاضطراب. ومن أمثلة هذا النوع من الاضطراب المهق ونقص إنزيم أسيل-CoA ديهيدروجينيز متوسط ​​السلسلة والتليف الكيسي ومرض فقر الدم المنجلي ومرض تاي ساكس ومرض نيمان بيك وضمور العضلات الشوكي ومتلازمة روبرتس . يتم أيضًا تحديد بعض الأنماط الظاهرية الأخرى، مثل شمع الأذن الرطب مقابل الجاف ، بطريقة جسمية متنحية. ^{[24] [25]} بعض الاضطرابات الجسدية المتنحية شائعة لأنه في الماضي، كان حمل أحد الجينات المعيبة يؤدي إلى حماية طفيفة ضد مرض معدٍ أو سموم مثل السل أو الملاريا . ^[26] تشمل هذه الاضطرابات التليف الكيسي، [ ^27] مرض فقر الدم المنجلي، ^[28] بيلة الفينيل كيتون ^[29] والثلاسيميا . ^[30]

• 
  تنتقل العيوب الوراثية في الإنزيمات عمومًا بطريقة جسمية لأن عدد الكروموسومات غير X أكبر من عدد الكروموسومات X، وبطريقة متنحية لأن الإنزيمات من الجينات غير المصابة كافية عمومًا لمنع الأعراض لدى الحاملين.
• 
  من ناحية أخرى، فإن العيوب الوراثية في البروتينات البنيوية (مثل خلل تكون العظم الناقص ومتلازمة مارفان والعديد من متلازمات إهلرز دانلوس ) تكون سائدة بشكل عام، لأنه يكفي أن تكون بعض المكونات معيبة لجعل البنية بأكملها غير وظيفية. هذه عملية سائدة سلبية ، حيث يؤثر منتج الجين المتحور سلبًا على منتج الجين غير المتحور داخل نفس الخلية.

تنتج الاضطرابات السائدة المرتبطة بالكروموسوم X عن طفرات في الجينات الموجودة على الكروموسوم X. لا يوجد سوى عدد قليل من الاضطرابات التي لها هذا النمط الوراثي، ومن الأمثلة الرئيسية على ذلك الكساح المرتبط بنقص فوسفات الدم المرتبط بالكروموسوم X. يتأثر كل من الذكور والإناث بهذه الاضطرابات، حيث يتأثر الذكور عادةً بشكل أكثر شدة من الإناث. بعض الحالات السائدة المرتبطة بالكروموسوم X، مثل متلازمة ريت ، وسلس البول الصباغي من النوع 2، ومتلازمة آيكاردي ، تكون عادةً مميتة عند الذكور إما في الرحم أو بعد الولادة بفترة وجيزة، وبالتالي تُرى بشكل أساسي عند الإناث. الاستثناءات من هذا الاكتشاف هي الحالات النادرة للغاية التي يرث فيها الأولاد المصابون بمتلازمة كلاينفيلتر (44+xxy) أيضًا حالة سائدة مرتبطة بالكروموسوم X ويُظهرون أعراضًا أكثر تشابهًا مع أعراض الأنثى من حيث شدة المرض. تختلف فرصة نقل اضطراب سائد مرتبط بالكروموسوم X بين الرجال والنساء. إن أبناء الرجل المصاب باضطراب سائد مرتبط بالكروموسوم X لن يتأثروا به (لأنهم يتلقون كروموسوم Y من والدهم)، ولكن بناته سوف يرثن هذه الحالة جميعاً. إن المرأة المصابة باضطراب سائد مرتبط بالكروموسوم X لديها فرصة 50% لإنجاب جنين مصاب مع كل حمل، على الرغم من أنه في حالات مثل سلس البول الصباغي، فإن الإناث فقط هن القادرات على البقاء على قيد الحياة بشكل عام.

تنتج الحالات المتنحية المرتبطة بالكروموسوم X أيضًا عن طفرات في الجينات الموجودة على الكروموسوم X. ويتأثر الذكور بشكل أكثر تكرارًا من الإناث، لأنهم يحملون فقط كروموسوم X واحد ضروري لوجود الحالة. وتختلف فرصة نقل الاضطراب بين الرجال والنساء. لن يتأثر أبناء الرجل المصاب باضطراب متنحي مرتبط بالكروموسوم X (لأنهم يتلقون كروموسوم Y من والدهم)، لكن بناته سيكونن حاملات لنسخة واحدة من الجين المتحور. لدى المرأة الحاملة لاضطراب متنحي مرتبط بالكروموسوم X (X ^R X ^r ) فرصة بنسبة 50٪ لإنجاب أبناء مصابين وفرصة بنسبة 50٪ لإنجاب بنات حاملات لنسخة واحدة من الجين المتحور. تشمل الحالات المتنحية المرتبطة بالكروموسوم X الأمراض الخطيرة مثل الهيموفيليا أ ، واعتلال العضلات دوشين ، ومتلازمة ليش-نيهان ، بالإضافة إلى الحالات الشائعة والأقل خطورة مثل الصلع الوراثي عند الذكور وعمى الألوان الأحمر والأخضر . يمكن أن تظهر الحالات المتنحية المرتبطة بالكروموسوم X أحيانًا عند الإناث بسبب تعطيل الكروموسوم X أو تعدد الصبغي X ( متلازمة تيرنر ). ^{[ بحاجة لمصدر ]}

تنتج الاضطرابات المرتبطة بالكروموسوم Y عن طفرات في الكروموسوم Y. وقد تنتقل هذه الحالات فقط من الجنس غير المتجانس (مثل البشر الذكور) إلى ذرية من نفس الجنس. وبعبارة أبسط، يعني هذا أن الاضطرابات المرتبطة بالكروموسوم Y في البشر لا يمكن أن تنتقل إلا من الرجال إلى أبنائهم؛ ولا يمكن أن تتأثر الإناث أبدًا لأنها لا تمتلك نظائر الكروموسوم Y. ^{[ بحاجة لمصدر ]}

إن الاضطرابات المرتبطة بالكروموسوم Y نادرة للغاية، ولكن الأمثلة الأكثر شهرة منها تؤدي عادة إلى العقم. ولا يمكن الإنجاب في مثل هذه الحالات إلا من خلال التحايل على العقم من خلال التدخل الطبي.

هذا النوع من الوراثة، المعروف أيضًا باسم الوراثة الأمومية، هو الأندر وينطبق على الجينات الثلاثة عشر المشفرة بواسطة الحمض النووي للميتوكوندريا . ولأن خلايا البويضات فقط تساهم بالميتوكوندريا في الجنين النامي، فإن الأمهات فقط (اللواتي يتأثرن) يمكنهن نقل حالات الحمض النووي للميتوكوندريا إلى أطفالهن. ومن الأمثلة على هذا النوع من الاضطراب اعتلال العصب البصري الوراثي لليبر . ^[31]

من المهم التأكيد على أن الغالبية العظمى من أمراض الميتوكوندريا (خاصة عندما تظهر الأعراض في وقت مبكر من الحياة) ناجمة في الواقع عن خلل في الجينات النووية ، حيث يتم تطوير الميتوكوندريا في الغالب بواسطة الحمض النووي غير الميتوكوندريا. تتبع هذه الأمراض في أغلب الأحيان وراثة جسمية متنحية. ^[32]

قد تكون الاضطرابات الوراثية معقدة أو متعددة العوامل أو متعددة الجينات، مما يعني أنها من المحتمل أن ترتبط بتأثيرات جينات متعددة مع أنماط الحياة والعوامل البيئية. تشمل الاضطرابات متعددة العوامل أمراض القلب والسكري . على الرغم من أن الاضطرابات المعقدة غالبًا ما تتجمع في العائلات، إلا أنها لا تحتوي على نمط واضح للوراثة. هذا يجعل من الصعب تحديد خطر الشخص لوراثة أو نقل هذه الاضطرابات. من الصعب أيضًا دراسة الاضطرابات المعقدة وعلاجها لأن العوامل المحددة التي تسبب معظم هذه الاضطرابات لم يتم تحديدها بعد. يمكن للدراسات التي تهدف إلى تحديد سبب الاضطرابات المعقدة استخدام العديد من الأساليب المنهجية لتحديد ارتباطات النمط الجيني بالنمط الظاهري . تبدأ إحدى الطرق، وهي نهج النمط الجيني أولاً ، بتحديد المتغيرات الجينية داخل المرضى ثم تحديد المظاهر السريرية المرتبطة بها. يتعارض هذا مع نهج النمط الظاهري أولاً الأكثر تقليدية، وقد يحدد العوامل السببية التي كانت غامضة سابقًا بسبب التباين السريري والاختراق والتعبير. ^{[ بحاجة لمصدر ]}

في شجرة العائلة، تميل الأمراض متعددة الجينات إلى "الانتقال بين العائلات"، لكن الوراثة لا تتناسب مع الأنماط البسيطة كما هو الحال مع الأمراض المندلية . وهذا لا يعني أنه لا يمكن في نهاية المطاف تحديد الجينات ودراستها. هناك أيضًا عنصر بيئي قوي للعديد منها (على سبيل المثال، ضغط الدم ).

وتشمل الحالات الأخرى ما يلي:

• الربو
• أمراض المناعة الذاتية مثل التصلب المتعدد
• السرطان
• اعتلالات الأهداب
• شق الحنك
• السكري
• مرض قلبي
• ارتفاع ضغط الدم
• مرض التهاب الأمعاء
• إعاقة فكرية
• اضطراب المزاج
• بدانة
• خطأ الانكسار
• العقم

الاضطراب الكروموسومي هو جزء مفقود أو إضافي أو غير منتظم من الحمض النووي الكروموسومي. ^[33] يمكن أن يكون من عدد غير طبيعي من الكروموسومات أو خلل هيكلي في واحد أو أكثر من الكروموسومات. مثال على هذه الاضطرابات هو التثلث الصبغي 21 (الشكل الأكثر شيوعًا لمتلازمة داون )، حيث توجد نسخة إضافية من الكروموسوم 21 في جميع الخلايا. ^[34]

بسبب النطاق الواسع من الاضطرابات الوراثية المعروفة، فإن التشخيص متنوع على نطاق واسع ويعتمد على الاضطراب. يتم تشخيص معظم الاضطرابات الوراثية قبل الولادة أو أثناء الطفولة المبكرة ، ومع ذلك، فإن بعضها، مثل مرض هنتنغتون ، يمكن أن يفلت من الاكتشاف حتى يبدأ المريض في إظهار الأعراض حتى مرحلة البلوغ. ^[35]

تعتمد الجوانب الأساسية للاضطراب الوراثي على وراثة المادة الوراثية. من خلال التاريخ العائلي المتعمق ، من الممكن توقع الاضطرابات المحتملة عند الأطفال مما يوجه المتخصصين الطبيين إلى اختبارات محددة اعتمادًا على الاضطراب ويسمح للوالدين بفرصة الاستعداد لتغييرات نمط الحياة المحتملة، وتوقع احتمال ولادة جنين ميت ، أو التفكير في إنهاء الحمل . ^{[36] يمكن} للتشخيص قبل الولادة اكتشاف وجود تشوهات مميزة في نمو الجنين من خلال الموجات فوق الصوتية ، أو اكتشاف وجود مواد مميزة من خلال إجراءات جراحية تتضمن إدخال مجسات أو إبر في الرحم كما هو الحال في بزل السلى . ^[37]

لا تؤدي جميع الاضطرابات الوراثية إلى الوفاة بشكل مباشر؛ ومع ذلك، لا توجد علاجات معروفة للاضطرابات الوراثية. تؤثر العديد من الاضطرابات الوراثية على مراحل النمو، مثل متلازمة داون ، في حين تؤدي اضطرابات أخرى إلى أعراض جسدية بحتة مثل ضمور العضلات . لا تظهر اضطرابات أخرى، مثل مرض هنتنغتون ، أي علامات حتى سن البلوغ. خلال الوقت النشط للاضطراب الوراثي، يعتمد المرضى في الغالب على الحفاظ على جودة الحياة أو إبطاء تدهورها والحفاظ على استقلالية المريض . ويشمل ذلك العلاج الطبيعي وإدارة الألم .

يعد علاج الاضطرابات الوراثية معركة مستمرة، حيث تم الانتهاء من أكثر من 1800 تجربة سريرية للعلاج الجيني ، أو لا تزال جارية، أو تمت الموافقة عليها في جميع أنحاء العالم. ^[38] وعلى الرغم من ذلك، فإن معظم خيارات العلاج تدور حول علاج أعراض الاضطرابات في محاولة لتحسين نوعية حياة المريض .

يشير العلاج الجيني إلى شكل من أشكال العلاج حيث يتم إدخال جين سليم إلى المريض. من المفترض أن يخفف هذا الخلل الناجم عن جين معيب أو يبطئ تقدم المرض. كانت العقبة الرئيسية هي توصيل الجينات إلى الخلية والأنسجة والأعضاء المناسبة المتأثرة بالاضطراب. لقد حقق الباحثون في كيفية إدخال جين إلى تريليونات الخلايا المحتملة التي تحمل النسخة المعيبة. كان إيجاد إجابة لهذا السؤال بمثابة عقبة بين فهم الاضطراب الوراثي وتصحيح الاضطراب الوراثي. ^[39]

يتأثر حوالي 1 من كل 50 شخصًا باضطراب معروف في جين واحد، بينما يتأثر حوالي 1 من كل 263 شخصًا باضطراب كروموسومي . ^[7] يعاني حوالي 65٪ من الأشخاص من نوع ما من المشاكل الصحية نتيجة للطفرات الجينية الخلقية. ^[7] ونظرًا للعدد الكبير من الاضطرابات الوراثية، يتأثر حوالي 1 من كل 21 شخصًا باضطراب وراثي يصنف على أنه " نادر " (عادةً ما يتم تعريفه على أنه يؤثر على أقل من 1 من كل 2000 شخص). معظم الاضطرابات الوراثية نادرة في حد ذاتها. ^{[5] [8]} يوجد أكثر من 6000 اضطراب وراثي معروف، ^[4] ويتم وصف اضطرابات وراثية جديدة باستمرار في الأدبيات الطبية. ^[5]

كانت أقدم حالة وراثية معروفة لدى البشر البدائيين موجودة في النوع الأحفوري بارانثروبوس روبستوس ، حيث أظهر أكثر من ثلث الأفراد خلل تكوين المينا غير الكامل . ^[40]

• FINDbase (قاعدة بيانات تواتر الاضطرابات الوراثية)
• علم الأوبئة الوراثية
• قائمة الاضطرابات الوراثية
• المجموعات السكانية في الطب الحيوي
• خطأ مندلي

• علم الجينوم الصحي العام في مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها
• OMIM — الوراثة المندلية عبر الإنترنت في الإنسان، كتالوج للجينات البشرية والاضطرابات الوراثية
• مركز معلومات الأمراض الوراثية والنادرة (GARD) ومكتب الأمراض النادرة (ORD)، والمعاهد الوطنية للصحة (NIH)
• المركز الوطني لعيوب الولادة والإعاقات التنموية التابع لمراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها
• معلومات عن الأمراض الوراثية من مشروع الجينوم البشري
• مشروع الجينات العالمية، منظمة الأمراض الوراثية والنادرة
• قائمة الاضطرابات الوراثية - Genome.gov