ألازوسين
 | |
| البيانات السريرية | |
|---|---|
| أسماء أخرى | SKF-10047؛ WIN-19631؛ N -Allylnormetazocine؛ NANM؛ NAN؛ ANMC؛ 2'-هيدروكسي-5,9-ثنائي ميثيل-2-أليل-6,7-بنزومورفان |
| رمز ATC |
|
| المعرفات | |
| |
| رقم CAS |
|
| معرف PubChem |
|
| كيم سبايدر |
|
| جامعة يوني |
|
| المختبر الكيميائي الأوروبي |
|
| لوحة معلومات CompTox ( EPA ) |
|
| بطاقة معلومات وكالة المواد الكيميائية الأوروبية | 100.162.264 |
| البيانات الكيميائية والفيزيائية | |
| صيغة | ج 17 ح 23 ن |
| الكتلة المولية | 257.377 جرام مول -1 |
| نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol ) |
|
| |
| |
  (ما هذا؟) (تأكد) | |
ألازوسين (الاسم الرمزي التنموي SKF -10047 )، والمعروف أيضًا باسم N -allylnormetazocine ( NANM )، هو مسكن أفيوني صناعي من عائلة البنزومورفان مرتبط بالميتازوسين ، والذي لم يتم تسويقه أبدًا. [1] [2] [3] بالإضافة إلى نشاطه الأفيوني، فإن الدواء هو منشط لمستقبلات سيجما ، وقد تم استخدامه على نطاق واسع في البحث العلمي في دراسات هذا المستقبل. [4] [5] يوصف ألازوسين بأنه مسكن قوي للألم، أو مقلد للذهان أو مهلوس ، ومضاد للأفيون . [2] علاوة على ذلك، كان أحد متناظراته الضوئية هو أول مركب تم العثور عليه لوضع علامة انتقائية على مستقبل σ 1 ، مما أدى إلى اكتشاف وتوصيف المستقبل. [4] [5]
علم الأدوية
الديناميكية الدوائية
يظهر ألازوسين انتقائية فراغية في ديناميكياته الدوائية. [6] يُعد (-)-enantiomer ربيطة غير انتقائية وعالية الألفة لمستقبلات الأفيون μ- و κ- و δ- ( K i = 3.0 و 4.7 و 15 nM في أغشية دماغ خنزير غينيا ) مع ألفة منخفضة جدًا لمستقبل سيجما σ 1 (K i = 1800-4657 nM في أغشية دماغ خنزير غينيا). [6] [7] يعمل كمضاد جزئي متوسط الفعالية لمستقبلات الأفيون κ (K i = 0.4 nM، EC 50 = 24 nM، و E max = 66% لـ (±)-alazocine ضد مستقبل الفأر المحول في خلايا HEK293 ) [8] وكمضاد لمستقبل الأفيون μ (K i = 1.15 nM لـ (±)-alazocine ضد مستقبل الفأر المحول في خلايا HEK293). [9] كما أنه ناهض لمستقبل الأفيون δ بقوة أقل بكثير (K i = غير مُبلغ عنه، IC 50 = 184 nM، و I max = 68% لـ (±)-alazocine ضد مستقبل الفأر المحول في خلايا HEK293). [10]
وعلى العكس من ذلك، فإن المتماكب الفراغي (+)- لديه تقارب ضئيل لمستقبلات الأفيون (K i لـ 1900 نانومول، و1600 نانومول، و19000 نانومول لمستقبلات الأفيون μ-، وκ-، وδ- في أغشية دماغ خنزير غينيا) وبدلاً من ذلك فهو ناهض انتقائي وعالي التقارب لمستقبل σ 1 (K i = 48–66 نانومول في أغشية دماغ خنزير غينيا). [6] [7] ومع ذلك، يُظهر (+)-enantiomer أيضًا تقاربًا معتدلًا لموقع dizocilpine ( MK-801) أو phencyclidine (PCP) لمستقبل NMDA (K i = 587 nM في أغشية أدمغة الفئران مقارنة بـ 45 nM لمستقبل σ 1 )، وبالتالي، فهو خصم غير تنافسي لمستقبل NMDA أيضًا عند تركيزات أعلى. [11] وعلى هذا النحو، فإن (+)-alazocine انتقائي بشكل متواضع فقط كربيطة لمستقبل σ 1. [ 11]
يتمتع كلا من المتماثلين الضوئيين للألازوسين بتقارب منخفض للغاية لمستقبل سيجما σ 2 (K i = 13694 نانومول و4581 نانومول للمتماثلين الضوئيين (+) و(-) على التوالي، في أغشية أدمغة الفئران أو خلايا PC12 للفئران). [11] [7] [5] وعلى هذا النحو، ونظرًا لتقاربه العالي لمستقبل سيجما 1 ، يمكن استخدام الألازوسين (+) للتمييز بين النوعين الفرعيين لمستقبل سيجما في البحث العلمي، على سبيل المثال في اختبارات ربط الربيطة المشعة . [11] [5]
عند أخذها معًا، فإن (-)-ألازوسين هو ناهض جزئي انتقائي لمستقبلات الأفيون κ، ومضاد لمستقبلات الأفيون μ، وناهض بدرجة أقل بكثير لمستقبلات الأفيون δ [8] [9] [10] مع تقارب منخفض جدًا لمستقبلات سيجما، بينما (+)-ألازوسين هو ناهض انتقائي لمستقبل سيجما σ 1 ومضاد بدرجة أقل (~10 أضعاف) لمستقبل NMDA مع تقارب منخفض لمستقبلات الأفيون وسيجما σ 2. [6] [7] [11] [5]
تاريخ
كان ألازوسين أحد الأعضاء الأوائل لعائلة البنزومورفان من مسكنات الأفيون التي تم التحقيق فيها. [1] تم وصفه لأول مرة في الأدبيات العلمية في عام 1961. [12] نتج تطويره عن النالورفين (N-allylnormorphine)، وهو مسكن قوي ومضاد للأفيون له نفس علم الأدوية والذي تم تقديمه في منتصف الخمسينيات. [1] وجد أن ألازوسين ينتج تأثيرات نفسية قوية عند البشر، ولم يتم تطويره للاستخدام السريري. [13] [1] بعد ذلك، تم تطوير البنزومورفانات الأخرى، مثل بنتازوسين ( N -dimethylallylbenzomorphan)، وسيكلازوسين ( N -cyclopropylmethylbenzomorphan)، وفينازوسين ( N -phenylethylbenzomorphan)، وتم تسويق بعضها لاستخدامها كمسكنات. [1]
تم تسمية مستقبل سيجما سيجما 1 في عام 1976 وتم وصف (+)-ألازوسين بأنه ربيطة نموذجية له. [13] [14] [15] كان يُعتقد في البداية أن المستقبل هو مستقبل أفيوني، ثم تم الخلط بينه وبين مستقبل NMDA لبعض الوقت، ولكن تم تمييزه في النهاية عنهما. [13] [14] [5] في البداية، نُسبت التأثيرات النفسية المقلدة للألازوسين والبنزومورفانات الأخرى بشكل غير صحيح إلى منشطات مستقبل سيجما 1 ؛ أثبتت الأبحاث اللاحقة أن التأثيرات ناجمة في الواقع عن منشطات مستقبلات κ-الأفيونية و/أو مناقضات مستقبلات NMDA. [13] [5] تم اكتشاف مستقبل سيجما σ 2 وتسميته في عام 1990، وتم تحديده جزئيًا بسبب انخفاض تقارب ألازوسين بشكل كبير للمستقبل بالنسبة لمستقبل σ 1 (على النقيض من الربيطة غير الانتقائية مثل هالوبيريدول ، وديتوليل جوانيدين ، و (+)-3-PPP ، والتي تظهر تقاربًا مماثلًا لكلا النوعين الفرعيين). [7]
مراجع
- ^ abcde Casy AF, Parfitt RT (29 يونيو 2013). مسكنات الأفيون: الكيمياء والمستقبلات. Springer Science & Business Media. ص 176-178، 420-421. ISBN 978-1-4899-0585-7.
- ^ ab Keats AS, Telford J (1964). "مضادات المخدرات كمسكنات للألم". التعديل الجزيئي في تصميم الأدوية . التقدم في الكيمياء. المجلد 45. ص 170-176. doi :10.1021/ba-1964-0045.ch014. ISBN 0-8412-0046-7.ISSN 0065-2393 .
- ^ Iwamoto ET (فبراير 1981). "التأثيرات الدوائية لـ N-allylnormetazocine (SKF-10047)". NIDA Research Monograph . 34 : 82–8. PMID 6783955.
- ^ ab Narayanan S, Bhat R, Mesangeau C, Poupaert JH, McCurdy CR (يناير 2011). "التطوير المبكر لربيطات مستقبلات سيجما". Future Medicinal Chemistry . 3 (1): 79–94. doi :10.4155/fmc.10.279. PMID 21428827.
- ^ abcdefg Hayashi T, Su TP (2004). "Sigma-1 receptor ligands: prospect in the treatment of neuropsychiatric disorders". CNS Drugs . 18 (5): 269–84. doi :10.2165/00023210-200418050-00001. PMID 15089113. S2CID 72726251.
- ^ abcd Tam SW (فبراير 1985). "(+)-[3H]SKF 10,047, (+)-[3H]ethylketocyclazocine, mu, kappa, delta and phencyclidine binding sites in guinea pig brain membranes". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 109 (1): 33–41. doi :10.1016/0014-2999(85)90536-9. PMID 2986989.
- ^ abcde Hellewell SB, Bowen WD (سبتمبر 1990). "موقع ارتباط شبيه بالسيجما في خلايا ورم القواتم لدى الفئران (PC12): انخفاض الألفة للبنزومورفانات (+) وانخفاض الوزن الجزيئي يشير إلى شكل مختلف لمستقبلات السيجما عن شكل دماغ خنزير غينيا". أبحاث الدماغ . 527 (2): 244-53. doi :10.1016/0006-8993(90)91143-5. PMID 2174717. S2CID 24546226.
- ^ ab Gharagozlou P, Hashemi E, DeLorey TM, Clark JD, Lameh J (يناير 2006). "الملفات الدوائية لربيطات الأفيون في مستقبلات الأفيون كابا". BMC Pharmacology . 6 : 3. doi : 10.1186/1471-2210-6-3 . PMC 1403760. PMID 16433932 .
- ^ ab Gharagozlou P, Demirci H, David Clark J, Lameh J (يناير 2003). "نشاط ربيطات الأفيون في الخلايا المعبرة عن مستقبلات الأفيون Mu المستنسخة". BMC Pharmacology . 3 : 1. doi : 10.1186/1471-2210-3-1 . PMC 140036. PMID 12513698 .
- ^ ab Gharagozlou P, Demirci H, Clark JD, Lameh J (نوفمبر 2002). "ملفات تعريف تنشيط ربيطات الأفيون في خلايا HEK التي تعبر عن مستقبلات الأفيون دلتا". BMC Neuroscience . 3 : 19. doi : 10.1186/1471-2202-3-19 . PMC 137588. PMID 12437765 .
- ^ abcde Chou YC, Liao JF, Chang WY, Lin MF, Chen CF (مارس 1999). "ارتباط الدي ميمورفان بمستقبل سيجما-1 وتأثيراته المضادة للصرع والحركية في الفئران، بالمقارنة مع ديكستروميثورفان ودكسترورفان". أبحاث الدماغ . 821 (2): 516-9. doi :10.1016/s0006-8993(99)01125-7. PMID 10064839. S2CID 22762264.
- ^ Gordon M, Lafferty JJ, Tedeschi DH, Eddy NB, May EL (December 1961). "مضاد مسكن قوي جديد". Nature . 192 (4807): 1089. Bibcode :1961Natur.192.1089G. doi : 10.1038/1921089a0 . PMID 13900480. S2CID 4212447.
- ^ abcd Almeida O, Shippenberg TS (6 ديسمبر 2012). علم الأعصاب للأفيونيات. Springer Science & Business Media. ص. 356–. ISBN 978-3-642-46660-1.
- ^ أب شوتلر جيه، شويلدن إتش (8 يناير 2008). التخدير الحديث. سبرينغر العلوم والإعلام التجاري. ص 97–. رقم ISBN 978-3-540-74806-9.
- ^ Martin WR, Eades CG, Thompson JA, Huppler RE, Gilbert PE (يونيو 1976). "تأثيرات الأدوية الشبيهة بالمورفين والنالورفين في الكلاب المصابة بالتهاب العمود الفقري المزمن غير المعتمد على المورفين والمعتمد على المورفين". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 197 (3): 517-32. PMID 945347.
