الانسولين

INS
الهياكل المتاحة قاعدة بيانات البروتين البحث عن نظائر: PDBe RCSB قائمة رموز معرف PDB 1A7F، 1AI0، 1AIY، 1B9E، 1BEN، 1EV3، 1EV6، 1EVR، 1FU2، 1FUB، 1G7A، 1G7B، 1GUJ، 1HIQ، 1HIS، 1HIT، 1HLS، 1HTV، 1HUI، 1IOG، 1IOH، 1J73، 1JCA، 1JCO، 1K3M، 1KMF، 1LKQ، 1LPH، 1MHI، 1MHJ، 1MSO، 1OS3، 1OS4، 1Q4V، 1QIY، 1QIZ، 1QJ0، 1RWE، 1SF1، 1T1K، 1T1P، 1T1Q، 1TRZ، 1TYL، 1TYM، 1UZ9، 1VKT، 1W8P، 1XDA، 1XGL، 1XW7، 1ZEG، 1ZEH، 1ZNJ، 2AIY، 2C8Q، 2C8R، 2CEU، 2H67، 2HH4، 2HHO، 2HIU، 2JMN، 2JUM، 2JUU، 2JUV، 2JV1 ، 2JZQ، 2K91، 2K9R، 2KJJ، 2KJU، 2KQQ، 2KXK، 2L1Y، 2L1Z، 2LGB، 2M1D، 2M1E، 2M2M، 2M2N، 2M2O، 2M2P، 2OLY، 2OLZ، 2OM0، 2OM1، 2OMG، 2OMH، 2OMI، 2QIU، 2R34، 2R35، 2R36، 2RN5، 2VJZ، 2VK0، 2W44، 2WBY، 2WC0، 2WRU، 2WRV، 2WRW، 2WRX، 2WS0، 2WS1، 2WS4، 2WS6، 2WS7، 3AIY، 3B XQ، 3E7Y، 3E7Z، 3EXX، 3FQ9، 3I3Z، 3I40، 3ILG، 3INC، 3IR0، 3Q6E، 3ROV، 3TT8، 3U4N، 3UTQ، 3UTS، 3UTT، 3V19، 3V1G، 3W11، 3W12، 3W13، 3W7Y، 3W7Z، 3W80، 3ZI3، 3ZQR، 3ZS2، 3ZU1، 4AIY، 4AJX، 4AJZ، 4AK0، 4AKJ، 4EFX، 4EWW، 4EWX، 4EWZ، 4EX0، 4EX1، 4EXX، 4EY1، 4EY9، 4EYD، 4EYN، 4EYP، 4F0N، 4F0O، 4F1A، 4F1B، 4F1C، 4F1D، 4F1F، 4F1G، 4F4T، 4F4V، 4F51، 4F8F، 4FG3، 4FKA، 4GBC، 4GBI، 4GBK، 4GBL، 4GBN، 4IUZ، 5AIY، 2LWZ، 3JSD، 3KQ6، 3P2X، 3P33، 1JK8، 2MLI، 2MPG، 2MPI، 2MVC، 2MVD، 4CXL، 4CXN، 4CY7، 4NIB، 4OGA، 4P65، 4Q5Z، 4RXW، 4UNE، 4UNG، 4UNH، 4XC4، 4WDI، 4Z76، 4Z77، 4Z78، 2N2W، 5CO6، 5ENA، 4Y19، 5BQQ، 5BOQ، 2N2V، 5CNY، 5CO9، 5EN9، 4Y1A، 2N2X، 5BPO، 5CO2، 5BTS، 5HYJ، 5C0D،%%s1EFE، 1SJT، 1SJU، 2KQP،%%s1T0C،%%s2G54، 2G56، 3HYD، 2OMQ
المعرفات
أسماء مستعارة	INS ، IDDM، IDDM1، IDDM2، ILPR، IRDN، MODY10، الأنسولين، PNDM4
معرفات خارجية	أوميم : 176730; إم جي آي : 96573; هومولوجيني : 173؛ بطاقات الجينات : INS؛ OMA :INS - أخصائيو تقويم العظام
موقع الجين ( الإنسان ) كريس الكروموسوم 11 (البشري) [1] فرقة 11ص15.5 يبدأ 2,159,779 زوج أساسي [1] نهاية 2,161,221 زوج أساسي [1]
موقع الجين ( الفأر ) كريس الكروموسوم 7 (الفأر) [2] فرقة 7 F5|7 88.0 سم يبدأ 142,232,393 زوجًا أساسيًا [2] نهاية 142,297,118 زوجًا أساسيًا [2]
نمط التعبير عن الحمض النووي الريبوزي بجي بشر الفأر (نظير) أعلى معبر عنه في خلية بيتا جسم البنكرياس الفص الأيمن للكبد الغدة الكظرية اليمنى الغدة الكظرية اليسرى قشرة الغدة الكظرية اليسرى قشرة الغدة الكظرية اليمنى الجزء الخارجي من عنق الرحم الشريان الأورطي الصدري النازل قناة الرحم اليسرى أعلى معبر عنه في جزيرة لانجرهانز البواب الضفيرة المشيمية للبطين الرابع ظهارة الضفيرة المشيمية جنين بشري كيس المح ظهارة صبغية شبكية العين جنين بويضة ثانوية البنكرياس البدائي مزيد من بيانات تعبير المرجع بيو جي بي اس مزيد من بيانات تعبير المرجع
علم الجينات الوظيفة الجزيئية ارتباط مستقبلات الأنسولين ربط البروتين المتطابق ربط البروتياز ارتباط مستقبلات عامل النمو الشبيه بالأنسولين ربط البروتين نشاط الهرمون المكون الخلوي تجويف الشبكة الإندوبلازمية حويصلة النقل غشاء جولجي تجويف الحبيبات الإفرازية تجويف جولجي الشبكة الإندوبلازمية - غشاء الحيز الوسيط لجهاز جولجي تجويف الجسيم الداخلي المنطقة خارج الخلية المساحة خارج الخلية عملية بيولوجية التنظيم السلبي لنشاط أكسيديز NAD(P)H التنظيم الإيجابي لتكرار الحمض النووي التنظيم الإيجابي لسلسلة MAPK التنظيم الإيجابي لتمايز الخلايا الدهنية البنية التنظيم الإيجابي لتمايز الخلايا سلسلة MAPK التنظيم الإيجابي للنبض التنفسي التنظيم الإيجابي لإشارات فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز التنظيم السلبي لتكوين البروتينات التنظيم الإيجابي لنشاط عامل النسخ NF-kappaB التنظيم السلبي للنبضات التنفسية المتورطة في الاستجابة الالتهابية إشارات الخلية-الخلية التنظيم الإيجابي لعملية التخليق الحيوي لأكسيد النيتريك التنظيم الإيجابي لعملية التحلل السكري التنظيم الإيجابي لنشاط أكسيد النيتريك التنظيم الإيجابي لعملية الفسفرة الذاتية للبروتين تنشيط نشاط بروتين كيناز ب التئام الجروح التنظيم الإيجابي للانقسام النووي الانقسامي التنظيم السلبي لسلوك التغذية التنظيم الإيجابي لإفراز هرمون الببتيد التنظيم السلبي لعملية هدم البروتين التنظيم الإيجابي لهجرة الخلايا الاستجابة في المرحلة الحادة تنظيم إفراز البروتين التنظيم الإيجابي لعملية تصنيع الجليكوجين التنظيم الإيجابي لإشارات بروتين كيناز ب مسار إشارات المستقبلات المقترنة بالبروتين ج تنظيم عملية التمثيل الغذائي للأحماض الأمينية الخلوية التنظيم السلبي لمسار الإشارات الخلوية المبرمجة للموت الداخلي الناتج عن الإجهاد التأكسدي الشبكة الإندوبلازمية إلى النقل بوساطة حويصلة جولجي التنظيم السلبي لعملية تحلل الدهون التنظيم الإيجابي لنمو الخلايا التنظيم السلبي لعملية هدم الجليكوجين التنظيم الإيجابي لمسار إشارات مستقبلات الأنسولين عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز التنظيم السلبي للاستجابة الالتهابية الحادة التنظيم السلبي لإفراز البروتين التنظيم الإيجابي لفسفرة ببتيديل تيروزين توازن الجلوكوز التنظيم الإيجابي لتكاثر الخلايا توازن الأحماض الدهنية التنظيم الإيجابي لعملية التمثيل الغذائي للبروتين تنظيم نشاط الناقل عبر الغشاء التنظيم السلبي لعملية تكوين الجلوكوز التنظيم السلبي لعملية التمثيل الغذائي للأحماض الدهنية تنظيم توطين البروتين تنظيم النسخ، قالب الحمض النووي التنظيم الإيجابي لعملية التخليق الحيوي للدهون عملية التمثيل الغذائي للكربوهيدرات التنظيم السلبي للتحلل البروتيني تنشيط الخلايا التائية ألفا-بيتا التنظيم الإيجابي لتوطين البروتين في النواة التنظيم الإيجابي لاستيراد الجلوكوز مسار إشارات مستقبلات الأنسولين التنظيم الإيجابي للتعبير الجيني تنظيم نشاط مستقبلات الإشارة التنظيم الإيجابي لنقل الإشارة بوساطة أكسيد النيتريك تنظيم اللدونة المشبكية الإدراك التنظيم الإيجابي للتنشيط المشبكي على المدى الطويل التنظيم الإيجابي لصيانة العمود الفقري الشجيري تنظيم توطين البروتين في الغشاء البلازمي التنظيم السلبي لعملية التخليق الحيوي للأنواع التفاعلية من الأكسجين صيانة إسقاط الخلايا العصبية الاستجابة لـL-arginine نقل الإشارة المصادر:Amigo / QuickGO
نظائرها صِنف بشر الفأر دخول 3630 16334 فرقة موسيقية ENSG00000254647 ENSMUSG000000000215 يونيبروت ب01308 P01326 تسلسل مرجعي (mRNA) NM_000207 NM_001185097 NM_001185098 NM_001291897 NM_001185083 NM_001185084 NM_008387 RefSeq (بروتين) NP_000198 NP_001172026 NP_001172027 NP_001278826 NP_000198.1 NP_001172026.1 NP_001172027.1 NP_001278826.1 NP_000198 NP_000198 NP_000198 NP_000198 NP_001172012 NP_001172013 NP_032413 الموقع (UCSC) 11: 2.16 – 2.16 ميجا بايت العدد 7: 142.23 – 142.3 ميجا بايت البحث في PubMed [3] [4]
ويكي بيانات
عرض/تحرير الإنسان عرض/تحرير الماوس

الأنسولين ( /ˈɪn.sjʊ.lɪn/ ، [ 5 ^] [ ^6] من اللاتينية insula ، 'جزيرة ' ) هو هرمون ببتيدي تنتجه خلايا بيتا في جزر البنكرياس المشفرة في البشر بواسطة جين الأنسولين ( INS) . وهو الهرمون الابتنائي الرئيسي للجسم. [ ^7] ينظم عملية التمثيل الغذائي للكربوهيدرات والدهون والبروتينات عن طريق تعزيز امتصاص الجلوكوز من الدم إلى خلايا الكبد والدهون والعضلات الهيكلية . [ ^8] في هذه الأنسجة، يتم تحويل الجلوكوز الممتص إلى جليكوجين ، عن طريق تكوين الجليكوجين ، أو دهون ( الدهون الثلاثية )، عن طريق تكوين الدهون ؛ في الكبد، يتحول الجلوكوز إلى كليهما. [ ^8] يتم تثبيط إنتاج الجلوكوز وإفرازه بواسطة الكبد بشدة عن طريق تركيزات عالية من الأنسولين في الدم. ^[9] يؤثر الأنسولين المتداول أيضًا على تخليق البروتينات في مجموعة واسعة من الأنسجة. وبالتالي فهو هرمون بنائي، يعزز تحويل الجزيئات الصغيرة في الدم إلى جزيئات كبيرة في الخلايا. إن انخفاض الأنسولين في الدم له تأثير معاكس، حيث يعزز الهدم الواسع النطاق ، وخاصة الدهون الاحتياطية في الجسم .

الخلايا بيتا حساسة لمستويات السكر في الدم بحيث تفرز الأنسولين في الدم استجابة لمستوى مرتفع من الجلوكوز، وتمنع إفراز الأنسولين عندما تكون مستويات الجلوكوز منخفضة. ^[10] كما يتم تنظيم إنتاج الأنسولين عن طريق الجلوكوز: الجلوكوز المرتفع يعزز إنتاج الأنسولين بينما تؤدي مستويات الجلوكوز المنخفضة إلى انخفاض الإنتاج. ^[11] يعزز الأنسولين امتصاص الجلوكوز واستقلابه في الخلايا، وبالتالي يقلل من نسبة السكر في الدم. الخلايا ألفا المجاورة لها ، عن طريق أخذ إشاراتها من الخلايا بيتا، ^[10] تفرز الجلوكاجون في الدم بالطريقة المعاكسة: زيادة الإفراز عندما يكون جلوكوز الدم منخفضًا، وانخفاض الإفراز عندما تكون تركيزات الجلوكوز عالية. يزيد الجلوكاجون من نسبة الجلوكوز في الدم عن طريق تحفيز تحلل الجليكوجين وتكوين الجلوكوز في الكبد. ^{[8] [10]} إفراز الأنسولين والجلوكاجون في الدم استجابة لتركيز الجلوكوز في الدم هو الآلية الأساسية لاستقرار الجلوكوز . ^[10]

يؤدي انخفاض نشاط الأنسولين أو غيابه إلى مرض السكري ، وهي حالة من ارتفاع مستوى السكر في الدم ( فرط سكر الدم ). هناك نوعان من المرض. في مرض السكري من النوع الأول ، يتم تدمير خلايا بيتا من خلال تفاعل مناعي ذاتي بحيث لا يمكن تصنيع الأنسولين أو إفرازه في الدم. ^[12] في مرض السكري من النوع الثاني ، يكون تدمير خلايا بيتا أقل وضوحًا مما هو عليه في النوع الأول، ولا يرجع إلى عملية مناعية ذاتية. بدلاً من ذلك، يحدث تراكم للأميلويد في جزر البنكرياس، مما يعطل على الأرجح تشريحها ووظائفها الفسيولوجية. ^[10] إن مسببات مرض السكري من النوع الثاني غير مفهومة جيدًا ولكن من المعروف أن انخفاض عدد خلايا بيتا الجزرية، وانخفاض وظيفة إفراز خلايا بيتا الجزرية التي تبقى على قيد الحياة، ومقاومة الأنسولين في الأنسجة الطرفية كلها عوامل متورطة. ^[7] يتميز مرض السكري من النوع الثاني بزيادة إفراز الجلوكاجون الذي لا يتأثر بتركيز الجلوكوز في الدم ولا يستجيب له. ولكن الأنسولين لا يزال يفرز في الدم استجابة لجلوكوز الدم. ^[10] ونتيجة لذلك، يتراكم الجلوكوز في الدم.

يتكون بروتين الأنسولين البشري من 51 حمضًا أمينيًا ، وله كتلة جزيئية تبلغ 5808 دالتون . وهو ثنائي غير متجانس من سلسلة A وسلسلة B، والتي ترتبط معًا بروابط ثنائي الكبريتيد . يختلف هيكل الأنسولين قليلاً بين أنواع الحيوانات. يختلف الأنسولين من مصادر حيوانية غير بشرية إلى حد ما في الفعالية (في تأثيرات التمثيل الغذائي للكربوهيدرات ) عن الأنسولين البشري بسبب هذه الاختلافات. الأنسولين الخنزيري قريب بشكل خاص من النسخة البشرية ، وكان يستخدم على نطاق واسع لعلاج مرضى السكري من النوع 1 قبل أن يتم إنتاج الأنسولين البشري بكميات كبيرة بواسطة تقنيات الحمض النووي المؤتلف . ^{[13] [14] [15] [16]}

كان الأنسولين أول هرمون ببتيدي تم اكتشافه. ^{[17] كان} فريدريك بانتنج وتشارلز بيست ، اللذان يعملان في مختبر جون ماكليود في جامعة تورنتو ، أول من عزل الأنسولين من بنكرياس الكلاب في عام 1921. قام فريدريك سانجر بتسلسل بنية الأحماض الأمينية في عام 1951، مما جعل الأنسولين أول بروتين يتم تسلسله بالكامل. ^[18] تم تحديد البنية البلورية للأنسولين في الحالة الصلبة بواسطة دوروثي هودجكين في عام 1969. الأنسولين هو أيضًا أول بروتين يتم تصنيعه كيميائيًا وإنتاجه بواسطة تقنية إعادة تركيب الحمض النووي . ^[19] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية ، وهي الأدوية الأكثر أهمية اللازمة في نظام صحي أساسي . ^[20]

ربما نشأ الأنسولين منذ أكثر من مليار عام. ^[21] تعود الأصول الجزيئية للأنسولين إلى ما لا يقل عن أبسط حقيقيات النوى وحيدة الخلية . ^{[22] وبصرف النظر} عن الحيوانات، من المعروف أيضًا أن البروتينات الشبيهة بالأنسولين موجودة في الفطريات والطلائعيات . ^[21]

يتم إنتاج الأنسولين بواسطة خلايا بيتا في جزر البنكرياس في معظم الفقاريات وبواسطة جسم بروكمان في بعض الأسماك العظمية . ^[23] القواقع المخروطية : Conus geographus و Conus tulipa ، القواقع البحرية السامة التي تصطاد الأسماك الصغيرة، تستخدم أشكالًا معدلة من الأنسولين في كوكتيلات السم الخاصة بها. تعمل سم الأنسولين، الأقرب في بنيته إلى الأنسولين الأصلي للأسماك منه إلى الأنسولين الأصلي للقواقع، على إبطاء الأسماك المفترسة عن طريق خفض مستويات الجلوكوز في الدم. ^{[24] [25]}

يتم إنتاج الأنسولين حصريًا في الخلايا بيتا في جزر البنكرياس في الثدييات، وجسم بروكمان في بعض الأسماك. يتم إنتاج الأنسولين البشري من جين INS ، الموجود على الكروموسوم 11. ^[26] تمتلك القوارض جينين وظيفيين للأنسولين؛ أحدهما مماثل لمعظم الجينات الثديية ( Ins2 )، والآخر عبارة عن نسخة رجعية تتضمن تسلسل المروج ولكنها تفتقر إلى إنترون ( Ins1 ). ^{[27] تزداد} نسخ جين الأنسولين استجابة لارتفاع نسبة الجلوكوز في الدم. ^[28] يتم التحكم في هذا في المقام الأول من خلال عوامل النسخ التي تربط تسلسلات المعزز في أزواج القواعد ~400 قبل موقع بدء نسخ الجين. ^{[26] [28]}

عوامل النسخ الرئيسية التي تؤثر على إفراز الأنسولين هي PDX1 و NeuroD1 و MafA . ^{[29] [30] [31] [32]}

أثناء حالة انخفاض الجلوكوز، يقع PDX1 (بروتين الصندوق المنزلي البنكرياسي والاثني عشري 1) في المحيط النووي نتيجة للتفاعل مع HDAC1 و 2 ، ^[33] مما يؤدي إلى انخفاض إفراز الأنسولين. ^[34] يؤدي ارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم إلى فسفرة PDX1 ، مما يؤدي إلى خضوعه للانتقال النووي وربط عنصر A3 داخل مُحفز الأنسولين. ^{[35] عند الانتقال} ، يتفاعل مع المُنشطات المساعدة HAT p300 و SETD7 . يؤثر PDX1 على تعديلات الهيستون من خلال الأسيتلة وإزالة الأسيتيل بالإضافة إلى الميثيل . يُقال أيضًا أنه يثبط الجلوكاجون . ^[36]

NeuroD1 ، المعروف أيضًا باسم β2، ينظم إفراز الأنسولين في خلايا بيتا البنكرياسية عن طريق تحفيز التعبير المباشر عن الجينات المشاركة في إفراز الأنسولين. ^[37] يتم توطينه في السيتوزول ، ولكن استجابةً لارتفاع نسبة الجلوكوز ، يتم تحويله إلى جليكوزيل بواسطة OGT و/أو يتم فوسفوريته بواسطة ERK ، مما يتسبب في انتقاله إلى النواة. في النواة، يتغاير ثنائي β2 مع E47 ، ويرتبط بعنصر E1 من مُروج الأنسولين ويجند المنشط المشارك p300 الذي يُستَيل β2. وهو قادر على التفاعل مع عوامل النسخ الأخرى أيضًا في تنشيط جين الأنسولين. ^[37]

يتحلل MafA بواسطة البروتيازومات عند انخفاض مستويات الجلوكوز في الدم . تؤدي المستويات المرتفعة من الجلوكوز إلى تكوين بروتين غير معروف يتم غليكوزيلاته . يعمل هذا البروتين كعامل نسخ لـ MafA بطريقة غير معروفة ويتم نقل MafA خارج الخلية. ثم يتم نقل MafA مرة أخرى إلى النواة حيث يرتبط بعنصر C1 لمروج الأنسولين. ^{[38] [39]}

تعمل عوامل النسخ هذه بشكل تآزري وفي ترتيب معقد. يمكن أن يؤدي ارتفاع نسبة الجلوكوز في الدم بعد فترة إلى تدمير قدرات الارتباط لهذه البروتينات، وبالتالي تقليل كمية الأنسولين المفرزة، مما يسبب مرض السكري . يمكن أن تتوسط أنشطة الارتباط المنخفضة الإجهاد التأكسدي الناجم عن الجلوكوز ويقال إن مضادات الأكسدة تمنع انخفاض إفراز الأنسولين في خلايا بيتا البنكرياسية السامة للجلوكوز . تعمل جزيئات إشارات الإجهاد وجزيئات الأكسجين التفاعلية على تثبيط جين الأنسولين عن طريق التدخل في العوامل المساعدة التي تربط عوامل النسخ وعوامل النسخ نفسها. ^[40]

ترتبط العديد من التسلسلات التنظيمية في منطقة المحفز لجين الأنسولين البشري بعوامل النسخ . بشكل عام، ترتبط الصناديق A بعوامل Pdx1 ، وترتبط الصناديق E بـ NeuroD ، وترتبط الصناديق C بـ MafA ، وعناصر استجابة cAMP بـ CREB . هناك أيضًا مثبطات تمنع النسخ.

يتم تصنيع الأنسولين كجزيء سلائف غير نشط، وهو بروتين طوله 110 أحماض أمينية يسمى "بريبروإنسولين". يتم ترجمة بريبروإنسولين مباشرة إلى الشبكة الإندوبلازمية الخشنة (RER)، حيث يتم إزالة ببتيد الإشارة الخاص به بواسطة ببتيداز الإشارة لتكوين "بروإنسولين". ^{[26] عندما} ينثني البروإنسولين ، يتم دمج الأطراف المقابلة للبروتين، والتي تسمى "السلسلة A" و "السلسلة B"، معًا بثلاث روابط ثاني كبريتيد . ^[26] ثم يمر البروإنسولين المطوي عبر جهاز جولجي ويتم تعبئته في حويصلات إفرازية متخصصة . ^[26] في الحبيبات، يتم شق البروإنسولين بواسطة بروبروتين كونفيرتاز 1/3 وبروبروتين كونفيرتاز 2 ، مما يؤدي إلى إزالة الجزء الأوسط من البروتين، والذي يسمى " ببتيد C ". ^[26] أخيرًا، يقوم كاربوكسي ببتيداز إي بإزالة زوجين من الأحماض الأمينية من طرفي البروتين، مما ينتج عنه الأنسولين النشط - سلاسل الأنسولين A وB، المتصلة الآن برابطة ثنائي الكبريتيد. ^[26]

يتم تعبئة الأنسولين الناضج الناتج داخل حبيبات ناضجة في انتظار الإشارات الأيضية (مثل الليوسين والأرجينين والجلوكوز والمانوز) وتحفيز العصب المبهم ليتم إخراجها من الخلية إلى الدورة الدموية. ^[41]

لقد ثبت أن الأنسولين والبروتينات المرتبطة به يتم إنتاجها داخل الدماغ، وأن انخفاض مستويات هذه البروتينات مرتبط بمرض الزهايمر. ^{[42] [43] [44]}

يتم تحفيز إطلاق الأنسولين أيضًا عن طريق تحفيز مستقبلات بيتا 2 ويتم تثبيطه عن طريق تحفيز مستقبلات ألفا 1. بالإضافة إلى ذلك، يعمل الكورتيزول والجلوكاجون وهرمون النمو على معارضة أفعال الأنسولين أثناء أوقات التوتر. كما يثبط الأنسولين إطلاق الأحماض الدهنية بواسطة الليباز الحساس للهرمون في الأنسجة الدهنية. ^[8]

على عكس الاعتقاد الأولي بأن الهرمونات ستكون عمومًا جزيئات كيميائية صغيرة، فقد وجد أن الأنسولين كبير جدًا باعتباره أول هرمون ببتيدي معروف ببنيته. ^[17] يتكون بروتين واحد (مونومر) من الأنسولين البشري من 51 حمضًا أمينيًا ، وله كتلة جزيئية تبلغ 5808 دالتون . الصيغة الجزيئية للأنسولين البشري هي C ₂₅₇ H ₃₈₃ N ₆₅ O ₇₇ S _6. ^[45] إنه مزيج من سلسلتين ببتيديتين ( ثنائي الترابط ) تسمى سلسلة A وسلسلة B، وترتبطان معًا بواسطة رابطتين ثنائي الكبريتيد . تتكون السلسلة A من 21 حمضًا أمينيًا، بينما تتكون السلسلة B من 30 بقايا. تتشكل روابط ثنائي الكبريتيد الرابطة (بين السلاسل) عند بقايا السيستين بين المواضع A7-B7 وA20-B19. توجد رابطة ثاني كبريتيد إضافية (داخل السلسلة) داخل السلسلة A بين بقايا السيستين في الموضعين A6 وA11. تعرض السلسلة A منطقتين حلزونيتين ألفا في A1-A8 وA12-A19 متوازيتين؛ بينما تحتوي السلسلة B على حلزون ألفا مركزي (يغطي البقايا B9-B19) محاط برابطة ثاني كبريتيد على كلا الجانبين وصفحتين بيتا (تغطيان B7-B10 وB20-B23). ^{[17] [46]}

إن تسلسل الأحماض الأمينية في الأنسولين محفوظ بقوة ولا يختلف إلا قليلاً بين الأنواع. يختلف الأنسولين البقري عن الأنسولين البشري في ثلاثة بقايا من الأحماض الأمينية فقط، والأنسولين الخنزيري في واحد. حتى الأنسولين من بعض أنواع الأسماك مشابه بما يكفي للأنسولين البشري ليكون فعالاً سريريًا في البشر. الأنسولين في بعض اللافقاريات مشابه جدًا في التسلسل للأنسولين البشري، وله تأثيرات فسيولوجية مماثلة. يشير التشابه القوي الموجود في تسلسل الأنسولين في الأنواع المختلفة إلى أنه تم الحفاظ عليه عبر الكثير من تاريخ التطور الحيواني. ومع ذلك، يختلف الببتيد C في البروإنسولين بشكل أكبر بين الأنواع؛ فهو أيضًا هرمون، ولكنه هرمون ثانوي. ^[46]

يتم إنتاج الأنسولين وتخزينه في الجسم على شكل سداسي (وحدة مكونة من ستة جزيئات من الأنسولين)، في حين أن الشكل النشط هو المونومر. يبلغ حجم السداسي حوالي 36000 دالتون. ترتبط الجزيئات الستة معًا كثلاث وحدات ثنائية الترابط لتكوين جزيء متماثل. من السمات المهمة وجود ذرات الزنك (Zn ²⁺ ) على محور التناظر، والتي تحيط بها ثلاث جزيئات ماء وثلاث بقايا هيستيدين في الموضع B10. ^{[17] [46]}

الهيكسامير هو شكل غير نشط يتمتع بثبات طويل الأمد، وهو بمثابة وسيلة للحفاظ على الأنسولين شديد التفاعل محميًا، مع توفره بسهولة. يعد تحويل الهيكسامير إلى مونومر أحد الجوانب الأساسية لمستحضرات الأنسولين للحقن. الهيكسامير أكثر استقرارًا بكثير من المونومر، وهو أمر مرغوب فيه لأسباب عملية؛ ومع ذلك، فإن المونومر هو دواء أسرع تفاعلًا بكثير لأن معدل الانتشار يتناسب عكسيًا مع حجم الجسيمات. يعني الدواء سريع التفاعل أن حقن الأنسولين لا يجب أن تسبق أوقات الوجبات بساعات، مما يمنح مرضى السكري مزيدًا من المرونة في جداولهم اليومية. ^[47] يمكن أن يتجمع الأنسولين ويشكل صفائح بيتا متشابكة ليفية . يمكن أن يسبب هذا داء النشواني بالحقن ، ويمنع تخزين الأنسولين لفترات طويلة. ^[48]

تطلق خلايا بيتا في جزر لانجرهانز الأنسولين في مرحلتين. يتم إطلاق المرحلة الأولى بسرعة استجابة لارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم، وتستمر حوالي 10 دقائق. المرحلة الثانية هي إطلاق مستمر وبطيء للحويصلات المتكونة حديثًا والتي يتم إطلاقها بشكل مستقل عن السكر، وتبلغ ذروتها في غضون 2 إلى 3 ساعات. تشير المرحلتان لإطلاق الأنسولين إلى أن حبيبات الأنسولين موجودة في مجموعات أو "مجموعات" مختلفة. خلال المرحلة الأولى من إخراج الأنسولين، يتم إطلاق معظم الحبيبات التي تستعد للإخراج بعد استيعاب الكالسيوم. تُعرف هذه المجموعة باسم المجموعة القابلة للإطلاق بسهولة (RRP). تمثل حبيبات المجموعة القابلة للإطلاق بسهولة 0.3-0.7٪ من إجمالي مجموعة الحبيبات المحتوية على الأنسولين، وتوجد بجوار الغشاء البلازمي مباشرةً. خلال المرحلة الثانية من الإخراج الخلوي، تتطلب حبيبات الأنسولين تعبئة الحبيبات إلى الغشاء البلازمي والتحضير المسبق للخضوع لإطلاقها. ^[49] وبالتالي، فإن المرحلة الثانية من إطلاق الأنسولين يحكمها المعدل الذي تستعد به الحبيبات للإطلاق. يُعرف هذا المجمع باسم المجمع الاحتياطي (RP). يتم إطلاق RP بشكل أبطأ من RRP (RRP: 18 حبيبة / دقيقة؛ RP: 6 حبيبات / دقيقة). ^[50] قد يكون انخفاض إطلاق الأنسولين في المرحلة الأولى هو أقدم عيب يمكن اكتشافه في خلايا بيتا يتنبأ ببداية مرض السكري من النوع 2. ^[51] يعد الإطلاق في المرحلة الأولى وحساسية الأنسولين من المؤشرات المستقلة لمرض السكري. [ ^52]

وصف الإصدار المرحلة الأولى هو كما يلي:

• يدخل الجلوكوز إلى خلايا بيتا من خلال ناقلات الجلوكوز ، GLUT 2. عند مستويات السكر المنخفضة في الدم، يدخل القليل من الجلوكوز إلى خلايا بيتا؛ عند تركيزات الجلوكوز المرتفعة في الدم، تدخل كميات كبيرة من الجلوكوز إلى هذه الخلايا. ^[53]
• يتم فسفرة الجلوكوز الذي يدخل الخلية بيتا إلى جلوكوز 6 فوسفات (G-6-P) بواسطة الجلوكوكيناز ( هيكسوكيناز IV ) الذي لا يتم تثبيطه بواسطة G-6-P بالطريقة التي تتأثر بها الهيكسوكينازات في الأنسجة الأخرى (هيكسوكيناز I - III) بهذا المنتج. وهذا يعني أن تركيز G-6-P داخل الخلايا يظل متناسبًا مع تركيز السكر في الدم. ^{[10] [53]}
• يدخل الجلوكوز 6 فوسفات في مسار التحلل السكري ثم، عبر تفاعل بيروفات ديهيدروجينيز ، إلى دورة كريبس ، حيث يتم إنتاج جزيئات ATP متعددة وعالية الطاقة عن طريق أكسدة أسيتيل CoA (ركيزة دورة كريبس)، مما يؤدي إلى ارتفاع نسبة ATP:ADP داخل الخلية. ^[54]
• تؤدي زيادة نسبة ATP:ADP داخل الخلايا إلى إغلاق قناة البوتاسيوم SUR1/ Kir6.2 الحساسة لـ ATP (انظر مستقبل السلفونيل يوريا ). ويمنع هذا أيونات البوتاسيوم (K ⁺ ) من مغادرة الخلية عن طريق الانتشار الميسر، مما يؤدي إلى تراكم أيونات البوتاسيوم داخل الخلايا. ونتيجة لذلك، يصبح الجزء الداخلي من الخلية أقل سلبية فيما يتعلق بالجزء الخارجي، مما يؤدي إلى استقطاب غشاء سطح الخلية.
• عند إزالة الاستقطاب ، تفتح قنوات أيونات الكالسيوم المعتمدة على الجهد (Ca2 ⁺ ) ، مما يسمح لأيونات الكالسيوم بالانتقال إلى داخل الخلية عن طريق الانتشار الميسر.
• يمكن أيضًا زيادة تركيز أيونات الكالسيوم في السيتوبلازم عن طريق إطلاق الكالسيوم من المخازن داخل الخلايا عن طريق تنشيط مستقبلات الريانودين. ^[55]
• يمكن أيضًا زيادة تركيز أيونات الكالسيوم في السيتوزول للخلايا بيتا، أو بشكل إضافي، من خلال تنشيط فسفوليباز سي الناتج عن ارتباط ربيطة خارج الخلية (هرمون أو ناقل عصبي) بمستقبل غشائي مقترن بالبروتين ج . يشق فسفوليباز سي فسفوليبيد الغشاء، فوسفاتيديل إينوزيتول 4،5-ثنائي الفوسفات ، إلى إينوزيتول 1،4،5-ثلاثي الفوسفات ودياسيل جلسرين . يرتبط إينوزيتول 1،4،5-ثلاثي الفوسفات (IP3) بعد ذلك ببروتينات المستقبلات في الغشاء البلازمي للشبكة الإندوبلازمية (ER). يسمح هذا بإطلاق أيونات Ca ²⁺ من الشبكة الإندوبلازمية عبر القنوات التي تتحكم فيها IP3، مما يرفع تركيز أيونات الكالسيوم في السيتوزول بشكل مستقل عن تأثيرات تركيز الجلوكوز المرتفع في الدم. يعمل التحفيز الباراسمبثاوي لجزر البنكرياس من خلال هذا المسار على زيادة إفراز الأنسولين في الدم. ^[56]
• تؤدي الزيادة الكبيرة في كمية أيونات الكالسيوم في سيتوبلازم الخلايا إلى إطلاق الأنسولين الذي تم تصنيعه مسبقًا في الدم، والذي تم تخزينه في حويصلات إفرازية داخل الخلايا .

هذه هي الآلية الأساسية لإطلاق الأنسولين. تشمل المواد الأخرى المعروفة بتحفيز إطلاق الأنسولين الأحماض الأمينية الأرجينين والليوسين والإطلاق الباراسمبثاوي للأستيل كولين (الذي يعمل عبر مسار الفوسفوليباز سي) والسلفونيل يوريا والكوليسيستوكينين (CCK، أيضًا عبر الفوسفوليباز سي)، ^[57] والإنكريتينز المشتقة من الجهاز الهضمي ، مثل الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1) والببتيد الأنسولينوتروبي المعتمد على الجلوكوز (GIP).

يتم تثبيط إطلاق الأنسولين بشدة بواسطة النورإبينفرين (النورادرينالين)، مما يؤدي إلى زيادة مستويات الجلوكوز في الدم أثناء الإجهاد. ويبدو أن إطلاق الكاتيكولامينات بواسطة الجهاز العصبي الودي له تأثيرات متضاربة على إطلاق الأنسولين بواسطة خلايا بيتا، لأن إطلاق الأنسولين يتم تثبيطه بواسطة مستقبلات ألفا ₂ الأدرينالية ^[58] ويتم تحفيزه بواسطة مستقبلات بيتا ₂ الأدرينالية. ^[59] التأثير الصافي للنورإبينفرين من الأعصاب الودية والأدرينالين من الغدد الكظرية على إطلاق الأنسولين هو التثبيط بسبب هيمنة مستقبلات ألفا الأدرينالية. ^[60]

عندما ينخفض ​​مستوى الجلوكوز إلى القيمة الفسيولوجية المعتادة، يتباطأ إطلاق الأنسولين من خلايا بيتا أو يتوقف. إذا انخفض مستوى الجلوكوز في الدم إلى أقل من ذلك، وخاصة إلى مستويات منخفضة بشكل خطير، فإن إطلاق الهرمونات التي ترفع نسبة السكر في الدم (وأبرزها الجلوكاجون من خلايا ألفا في جزر لانغرهانس) يجبر على إطلاق الجلوكوز في الدم من مخازن الجليكوجين في الكبد، مع استكمال ذلك عن طريق تكوين الجلوكوز إذا استنفدت مخازن الجليكوجين. من خلال زيادة نسبة الجلوكوز في الدم، تمنع الهرمونات التي ترفع نسبة السكر في الدم أو تصحح نقص السكر في الدم الذي يهدد الحياة.

يمكن رؤية دليل على ضعف إطلاق الأنسولين في المرحلة الأولى في اختبار تحمل الجلوكوز ، والذي يتجلى من خلال ارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم بشكل كبير بعد 30 دقيقة من تناول حمولة الجلوكوز (75 أو 100 جرام من الجلوكوز)، يليه انخفاض بطيء على مدار الـ 100 دقيقة التالية، ليبقى فوق 120 مجم / 100 مل بعد ساعتين من بدء الاختبار. في الشخص الطبيعي، يتم تصحيح مستوى الجلوكوز في الدم (وربما يكون مصححًا بشكل مفرط قليلاً) بحلول نهاية الاختبار. ارتفاع الأنسولين هو "استجابة أولى" لزيادة نسبة الجلوكوز في الدم، وهذه الاستجابة فردية ومحددة بالجرعة على الرغم من أنه كان يُفترض دائمًا أنها محددة بنوع الطعام فقط.

حتى أثناء الهضم، بشكل عام، بعد ساعة أو ساعتين من تناول الوجبة، لا يكون إطلاق الأنسولين من البنكرياس مستمرًا، ولكنه يتذبذب بفترة تتراوح من 3 إلى 6 دقائق، ويتغير من توليد تركيز الأنسولين في الدم أكثر من حوالي 800 بيكو مول / لتر إلى أقل من 100 بيكو مول / لتر (في الفئران). ^[61] يُعتقد أن هذا لتجنب التنظيم السلبي لمستقبلات الأنسولين في الخلايا المستهدفة، ولمساعدة الكبد في استخراج الأنسولين من الدم. ^[61] من المهم مراعاة هذا التذبذب عند إعطاء دواء محفز للأنسولين، لأنه تركيز الدم المتذبذب لإطلاق الأنسولين، والذي يجب تحقيقه، من الناحية المثالية، وليس تركيزًا مرتفعًا ثابتًا. ^[61] يمكن تحقيق ذلك عن طريق توصيل الأنسولين بشكل إيقاعي إلى الوريد البابي ، أو عن طريق التوصيل المنشط بالضوء، أو عن طريق زرع خلايا الجزر في الكبد. ^{[61] [62] [63]}

يمكن قياس مستوى الأنسولين في الدم بوحدات دولية ، مثل μIU/mL أو بالتركيز المولي ، مثل pmol/L، حيث 1 μIU/mL يساوي 6.945 pmol/L. ^[64] مستوى الدم النموذجي بين الوجبات هو 8-11 μIU/mL (57-79 pmol/L). ^[65]

تبدأ تأثيرات الأنسولين بارتباطه بمستقبل، مستقبل الأنسولين (IR) ، الموجود في غشاء الخلية. يحتوي جزيء المستقبل على وحدات فرعية α وβ. يتم ربط جزيئين لتكوين ما يُعرف باسم ثنائي التماثل. يرتبط الأنسولين بوحدات α الفرعية من ثنائي التماثل، والتي تواجه الجانب خارج الخلية من الخلايا. تتمتع وحدات β بنشاط إنزيم كيناز التيروزين الذي يتم تحفيزه من خلال ارتباط الأنسولين. يثير هذا النشاط الفسفرة الذاتية لوحدات β ثم فسفرة البروتينات داخل الخلية المعروفة باسم ركائز مستقبل الأنسولين (IRS). تعمل فسفرة ركائز مستقبل الأنسولين على تنشيط سلسلة نقل الإشارة التي تؤدي إلى تنشيط كينازات أخرى بالإضافة إلى عوامل النسخ التي تتوسط التأثيرات داخل الخلايا للأنسولين. ^[66]

تعمل السلسلة التي تؤدي إلى إدخال ناقلات الجلوكوز GLUT4 في الأغشية الخلوية للخلايا العضلية والدهنية، وإلى تخليق الجليكوجين في أنسجة الكبد والعضلات، فضلاً عن تحويل الجلوكوز إلى ثلاثي جليسريد في أنسجة الكبد والدهون والغدد الثديية المرضعة، عن طريق تنشيط إنزيم فوسفوإينوزيتول 3 كيناز ( PI3K ) بواسطة IRS-1. يحول هذا الإنزيم الفوسفوليبيد في غشاء الخلية باسم فوسفاتيديلينوسيتول 4،5-ثنائي الفوسفات (PIP2)، إلى فوسفاتيديلينوسيتول 3،4،5-ثلاثي الفوسفات (PIP3)، والذي بدوره ينشط بروتين كيناز B (PKB). يسهل PKB المنشط اندماج الحويصلات الداخلية المحتوية على GLUT4 مع غشاء الخلية، مما يؤدي إلى زيادة ناقلات GLUT4 في غشاء البلازما. ^[67] كما يفسفر PKB أيضًا جليكوجين سينثاز كيناز (GSK)، وبالتالي يعطل هذا الإنزيم. ^[68] وهذا يعني أن ركيزته، جليكوجين سينثاز (GS)، لا يمكن فسفرتها، وتظل خالية من الفسفرة، وبالتالي نشطة. يحفز الإنزيم النشط، جليكوجين سينثاز (GS)، خطوة تحديد المعدل في تخليق الجليكوجين من الجلوكوز. تؤثر عمليات إزالة الفسفرة المماثلة على الإنزيمات التي تتحكم في معدل تحلل الجلوكوز مما يؤدي إلى تخليق الدهون عبر مالونيل-CoA في الأنسجة التي يمكن أن تولد الدهون الثلاثية ، وكذلك الإنزيمات التي تتحكم في معدل تكوين الجلوكوز في الكبد. التأثير الكلي لعمليات إزالة الفسفرة النهائية هذه هو أنه في الأنسجة التي يمكنها إجراء هذه التفاعلات، يتم تحفيز تخليق الجليكوجين والدهون من الجلوكوز، ويتم تثبيط إنتاج الجلوكوز بواسطة الكبد من خلال تحلل الجليكوجين وتكوين الجلوكوز . ^[69] يتم أيضًا تثبيط تحلل الدهون الثلاثية بواسطة الأنسجة الدهنية إلى أحماض دهنية حرة وجلسرين . ^[69]

بعد إنتاج الإشارة داخل الخلايا الناتجة عن ارتباط الأنسولين بمستقبله، يصبح إنهاء الإشارة ضروريًا. وكما ذكر أدناه في القسم الخاص بالتحلل، فإن البلعمة الذاتية وتحلل المستقبل المرتبط بالأنسولين هي الآلية الرئيسية لإنهاء الإشارة. ^[41] بالإضافة إلى ذلك، يتم إنهاء مسار الإشارة أيضًا عن طريق إزالة الفسفرة من بقايا التيروزين في مسارات الإشارة المختلفة بواسطة فوسفاتيز التيروزين. ومن المعروف أيضًا أن كينازات السيرين / الثريونين تقلل من نشاط الأنسولين.

تم تحديد بنية معقد الأنسولين - مستقبل الأنسولين باستخدام تقنيات علم البلورات بالأشعة السينية . ^[70]

تشمل تأثيرات الأنسولين على مستوى التمثيل الغذائي البشري العالمي ما يلي:

• زيادة تناول الخلايا لبعض المواد، وأبرزها الجلوكوز في العضلات والأنسجة الدهنية (حوالي ثلثي خلايا الجسم) ^[71]
• زيادة تكرار الحمض النووي وتخليق البروتين من خلال التحكم في امتصاص الأحماض الأمينية
• تعديل نشاط العديد من الإنزيمات .

تشمل تأثيرات الأنسولين (المباشرة وغير المباشرة) على الخلايا ما يلي:

• يحفز امتصاص الجلوكوز – يعمل الأنسولين على تقليل تركيز الجلوكوز في الدم عن طريق تحفيز تناول الجلوكوز بواسطة الخلايا. وهذا ممكن لأن الأنسولين يتسبب في إدخال ناقل GLUT4 في الأغشية الخلوية للأنسجة العضلية والدهنية مما يسمح للجلوكوز بدخول الخلية. ^[66]
• زيادة تخليق الدهون - يجبر الأنسولين الخلايا الدهنية على تناول جلوكوز الدم، والذي يتم تحويله إلى دهون ثلاثية ؛ ويؤدي انخفاض الأنسولين إلى العكس. ^[71]
• زيادة استرة الأحماض الدهنية - تجبر الأنسجة الدهنية على إنتاج الدهون المحايدة (أي الدهون الثلاثية ) من الأحماض الدهنية؛ يؤدي انخفاض الأنسولين إلى العكس. ^[71]
• انخفاض تحلل الدهون في الجسم – يؤدي إلى انخفاض تحويل مخازن الدهون في الخلايا الدهنية إلى أحماض دهنية في الدم وجلسرين؛ انخفاض الأنسولين يسبب العكس. ^[71]
• تخليق الجليكوجين المستحث - عندما تكون مستويات الجلوكوز مرتفعة، يحفز الأنسولين تكوين الجليكوجين عن طريق تنشيط إنزيم الهكسوكيناز، الذي يضيف مجموعة فوسفات في الجلوكوز، مما يؤدي إلى جزيء لا يمكنه الخروج من الخلية. في الوقت نفسه، يثبط الأنسولين إنزيم الجلوكوز-6-فوسفاتيز، الذي يزيل مجموعة الفوسفات. هذان الإنزيمان هما المفتاح لتكوين الجليكوجين. كما ينشط الأنسولين إنزيمات فوسفوفروكتوكيناز وجليكوجين سينثيز المسؤولة عن تخليق الجليكوجين. ^[72]
• انخفاض تكوين الجلوكوز وتحلل الجليكوجين - انخفاض إنتاج الجلوكوز من ركائز غير كربوهيدراتية، في المقام الأول في الكبد (الغالبية العظمى من الأنسولين الداخلي الذي يصل إلى الكبد لا يغادر الكبد أبدًا)؛ يؤدي انخفاض الأنسولين إلى إنتاج الجلوكوز بواسطة الكبد من ركائز متنوعة. ^[71]
• انخفاض التحلل البروتيني - تقليل تحلل البروتين ^[71]
• انخفاض الالتهام الذاتي – انخفاض مستوى تحلل العضيات التالفة. تعمل المستويات بعد الوجبة الغذائية على تثبيط الالتهام الذاتي تمامًا. ^[73]
• زيادة امتصاص الأحماض الأمينية - تجبر الخلايا على امتصاص الأحماض الأمينية المتداولة؛ يؤدي انخفاض الأنسولين إلى تثبيط الامتصاص. ^[71]
• توتر العضلات الشريانية - يجبر عضلات جدار الشرايين على الاسترخاء، مما يزيد من تدفق الدم، وخاصة في الشرايين الدقيقة؛ يؤدي انخفاض الأنسولين إلى تقليل التدفق عن طريق السماح لهذه العضلات بالانقباض. ^[74]
• زيادة إفراز حمض الهيدروكلوريك بواسطة الخلايا الجدارية في المعدة. ^{[ بحاجة لمصدر ]}
• زيادة امتصاص البوتاسيوم - تجبر الخلايا التي تقوم بتصنيع الجليكوجين (مادة إسفنجية للغاية "رطبة"، تزيد من محتوى الماء داخل الخلايا، وأيونات البوتاسيوم المصاحبة لها ) ^[ 75 ^{] على امتصاص البوتاسيوم من السوائل خارج الخلايا؛ يمنع نقص الأنسولين الامتصاص. تؤدي زيادة الأنسولين في امتصاص البوتاسيوم الخلوي إلى خفض مستويات البوتاسيوم في بلازما الدم. ربما يحدث هذا عن طريق انتقال} Na ⁺ /K ⁺ -ATPase إلى سطح خلايا العضلات الهيكلية بسبب الأنسولين . ^{[76] [77]}
• انخفاض إفراز الصوديوم الكلوي. ^[78]
• في الخلايا الكبدية، يؤدي ارتباط الأنسولين بشكل حاد إلى تنشيط بروتين الفوسفاتيز 2A (PP2A) ^{[ بحاجة لمصدر ]} ، والذي يزيل الفسفرة من الإنزيم ثنائي الوظيفة فركتوز بيسفوسفاتاز-2 (PFKB1) ، ^[79] مما يؤدي إلى تنشيط الموقع النشط لفوسفوفركتوكيناز-2 (PFK-2). يزيد PFK-2 من إنتاج فركتوز 2،6-بيسفوسفات. ينشط فركتوز 2،6-بيسفوسفات بشكل غير تآزري PFK-1 ، مما يفضل تحلل الجلوكوز على تكوين الجلوكوز. تزيد عملية تحلل الجلوكوز المتزايدة من تكوين مالونيل-CoA ، وهو جزيء يمكن تحويله إلى تكوين الدهون والذي يثبط بشكل غير مباشر كارنيتين بالميتويل ترانسفيراز الأول (CPT1) ، وهو إنزيم ميتوكوندريا ضروري لنقل الأحماض الدهنية إلى الحيز بين الغشائي للميتوكوندريا من أجل استقلاب الأحماض الدهنية. ^[80]

يؤثر الأنسولين أيضًا على وظائف الجسم الأخرى، مثل الامتثال الوعائي والإدراك . بمجرد دخول الأنسولين إلى الدماغ البشري، فإنه يعزز التعلم والذاكرة ويفيد الذاكرة اللفظية على وجه الخصوص. ^[81] كما أن تعزيز إشارات الأنسولين في الدماغ عن طريق إعطاء الأنسولين عن طريق الأنف يعزز أيضًا الاستجابة الحرارية الحادة والتنظيمية للجلوكوز لتناول الطعام، مما يشير إلى أن الأنسولين العصبي المركزي يساهم في تنسيق مجموعة واسعة من العمليات التنظيمية أو التوازنية في جسم الإنسان. ^[82] كما أن الأنسولين له تأثيرات تحفيزية على هرمون إطلاق الغدد التناسلية من منطقة ما تحت المهاد ، وبالتالي يعزز الخصوبة . ^[83]

بمجرد أن يلتحم جزيء الأنسولين بالمستقبل ويؤدي عمله، فقد يتم إطلاقه مرة أخرى في البيئة خارج الخلية، أو قد يتحلل بواسطة الخلية. الموقعان الرئيسيان لتصفية الأنسولين هما الكبد والكلى. ^[84] يتم تكسيره بواسطة الإنزيم، اختزال بروتين ثنائي الكبريتيد (الجلوتاثيون) ، ^[85] الذي يكسر روابط ثنائي الكبريتيد بين السلسلتين A وB. يتخلص الكبد من معظم الأنسولين أثناء العبور الأول، بينما تتخلص الكلى من معظم الأنسولين في الدورة الدموية الجهازية. يتضمن التحلل عادةً عملية البلعمة لمجمع الأنسولين-المستقبل، متبوعًا بعمل إنزيم تحلل الأنسولين . يُقدر أن جزيء الأنسولين المنتج داخليًا بواسطة خلايا بيتا يتحلل في غضون ساعة تقريبًا بعد إطلاقه الأولي في الدورة الدموية ( نصف عمر الأنسولين ~ 4-6 دقائق). ^{[86] [87]}

الأنسولين هو منظم رئيسي لاستقلاب القنب الداخلي (EC) وقد ثبت أن علاج الأنسولين يقلل من ECs داخل الخلايا ، 2-arachidonoylglycerol (2-AG) و anandamide (AEA)، والتي تتوافق مع التغيرات في التعبير الحساس للأنسولين في إنزيمات استقلاب القنب الداخلي. في الخلايا الدهنية المقاومة للأنسولين ، يتم إزعاج أنماط التعبير عن الإنزيم المستحث بالأنسولين بطريقة تتفق مع زيادة تخليق القنب الداخلي وانخفاض تحلل القنب الداخلي. تشير النتائج إلى أن الخلايا الدهنية المقاومة للأنسولين تفشل في تنظيم استقلاب القنب الداخلي وتقليل مستويات القنب الداخلي داخل الخلايا استجابة لتحفيز الأنسولين، وبالتالي يُظهر الأفراد البدينون المقاومون للأنسولين تركيزات متزايدة من القنب الداخلي. ^{[88] [89]} يساهم هذا الخلل في التنظيم في تراكم الدهون الحشوية المفرطة وانخفاض إطلاق الأديبونيكتين من الأنسجة الدهنية البطنية، بالإضافة إلى ظهور العديد من عوامل الخطر الأيضية القلبية المرتبطة بالسمنة ومرض السكري من النوع 2. ^[90]

نقص سكر الدم ، المعروف أيضًا باسم "انخفاض سكر الدم"، هو عندما ينخفض ​​سكر الدم إلى ما دون المستويات الطبيعية. ^[91] وقد يؤدي هذا إلى مجموعة متنوعة من الأعراض بما في ذلك الخرق، وصعوبة الكلام، والارتباك، وفقدان الوعي ، والنوبات أو الموت. ^[91] قد يكون هناك أيضًا شعور بالجوع والتعرق والارتعاش والضعف. ^[91] عادة ما تأتي الأعراض بسرعة. ^[91]

السبب الأكثر شيوعًا لانخفاض سكر الدم هو الأدوية المستخدمة لعلاج مرض السكري مثل الأنسولين والسلفونيل يوريا . ^{[92] [93]} يكون الخطر أكبر لدى مرضى السكري الذين تناولوا طعامًا أقل من المعتاد أو مارسوا الرياضة أكثر من المعتاد أو تناولوا الكحول . ^[91] تشمل الأسباب الأخرى لانخفاض سكر الدم الفشل الكلوي وبعض الأورام مثل الأنسولينوما وأمراض الكبد وقصور الغدة الدرقية والجوع والخلل الخلقي في التمثيل الغذائي والالتهابات الشديدة وانخفاض سكر الدم التفاعلي وعدد من الأدوية بما في ذلك الكحول. ^{[91] [93]} قد يحدث انخفاض سكر الدم عند الأطفال الأصحاء الذين لم يأكلوا لبضع ساعات. ^[94]

هناك عدة حالات يكون فيها اضطراب الأنسولين مرضيًا:

• مرض السكري – مصطلح عام يشير إلى جميع الحالات التي تتميز بارتفاع سكر الدم. ويمكن أن يكون من الأنواع التالية: ^[95]
  • مرض السكري من النوع الأول - تدمير الخلايا بيتا المنتجة للأنسولين في البنكرياس بوساطة المناعة الذاتية، مما يؤدي إلى نقص مطلق في الأنسولين
  • داء السكري من النوع الثاني - إما عدم إنتاج الأنسولين بشكل كافٍ بواسطة خلايا بيتا أو مقاومة الأنسولين أو كليهما لأسباب غير مفهومة تمامًا.
    • هناك علاقة بين النظام الغذائي ونمط الحياة المستقرة والسمنة والعمر ومتلازمة التمثيل الغذائي . وقد تم إثبات العلاقة السببية في العديد من الكائنات الحية النموذجية بما في ذلك الفئران والقرود؛ والأهم من ذلك، أن الأشخاص غير المصابين بالسمنة يصابون بمرض السكري من النوع 2 بسبب النظام الغذائي ونمط الحياة المستقرة وعوامل الخطر غير المعروفة، على الرغم من أن هذا قد لا يكون علاقة سببية.
    • من المحتمل أن يكون هناك استعداد وراثي للإصابة بمرض السكري من النوع الثاني في ظل ظروف بيئية معينة
  • أنواع أخرى من ضعف تحمل الجلوكوز (انظر مرض السكري )
• ورم الأنسولين - ورم في خلايا بيتا ينتج الأنسولين الزائد أو نقص سكر الدم التفاعلي . ^[96]
• متلازمة التمثيل الغذائي - حالة غير مفهومة جيدًا أطلق عليها جيرالد ريفن لأول مرة متلازمة إكس . ليس من الواضح ما إذا كانت المتلازمة لها سبب واحد قابل للعلاج، أم أنها نتيجة لتغيرات في الجسم تؤدي إلى مرض السكري من النوع 2. تتميز بارتفاع ضغط الدم، وخلل شحميات الدم (اضطرابات في أشكال الكوليسترول في الدم والدهون الأخرى في الدم)، وزيادة محيط الخصر (على الأقل في المجتمعات في معظم العالم المتقدم). قد يكون السبب الأساسي الكامن هو مقاومة الأنسولين التي تسبق مرض السكري من النوع 2، وهو انخفاض قدرة استجابة الأنسولين في بعض الأنسجة (مثل العضلات والدهون). من الشائع أن تتطور أمراض مثل ارتفاع ضغط الدم الأساسي والسمنة ومرض السكري من النوع 2 وأمراض القلب والأوعية الدموية (CVD). ^[97]
• متلازمة تكيس المبايض – متلازمة معقدة تصيب النساء في سنوات الإنجاب حيث تظهر عادة حالات انقطاع التبويض وزيادة الأندروجينات على شكل شعر زائد . في العديد من حالات متلازمة تكيس المبايض، تكون مقاومة الأنسولين موجودة. ^[98]

يتم تصنيع الأنسولين البشري الاصطناعي (الأنسولين البشري rDNA، INN) للاستخدام السريري من خلال تقنية الحمض النووي المؤتلف . ^[13] يتمتع الأنسولين البشري الاصطناعي بنقاء متزايد عند مقارنته بالأنسولين الحيواني المستخرج، مما أدى إلى زيادة النقاء مما قلل من تكوين الأجسام المضادة. نجح الباحثون في إدخال جين الأنسولين البشري إلى النباتات كطريقة أخرى لإنتاج الأنسولين ("الزراعة الحيوية") في نبات القرطم . ^[99] ومن المتوقع أن تعمل هذه التقنية على تقليل تكاليف الإنتاج.

هناك العديد من نظائر الأنسولين البشري المتاحة. ترتبط نظائر الأنسولين هذه ارتباطًا وثيقًا ببنية الأنسولين البشري، وقد تم تطويرها لجوانب محددة من التحكم في نسبة السكر في الدم من حيث العمل السريع (الأنسولين الوجبة) والعمل الطويل (الأنسولين القاعدي). ^[100] تم تطوير أول نظير للأنسولين الحيوي للاستخدام السريري في وقت الوجبة (الأنسولين الوجبة)، هومالوج (الأنسولين ليسبرو)، ^[101] يتم امتصاصه بسرعة أكبر بعد الحقن تحت الجلد من الأنسولين العادي، مع تأثير بعد 15 دقيقة من الحقن. نظائر أخرى سريعة المفعول هي نوفو رابيد وأبيدرا ، مع ملفات تعريف مماثلة. ^{[102] يتم امتصاصها جميعًا بسرعة بسبب تسلسلات الأحماض الأمينية التي ستقلل من تكوين ثنائيات وسداسية (يتم امتصاص الأنسولين الأحادي بسرعة أكبر). لا تتطلب الأنسولين} سريعة المفعول الفاصل الزمني بين الحقن والوجبة الموصى به سابقًا للأنسولين البشري والأنسولين الحيواني. النوع الآخر هو الأنسولين طويل المفعول؛ الأول منهم كان لانتوس (الأنسولين جلارجين). تتمتع هذه الأدوية بتأثير ثابت لفترة ممتدة من 18 إلى 24 ساعة. وبالمثل، يعتمد نظير الأنسولين طويل المفعول ( ليفيمير ) على نهج أسيلة الأحماض الدهنية. يتم ربط جزيء حمض الميريستيك بهذا النظير، مما يربط جزيء الأنسولين بألبومين المصل الوفير، والذي بدوره يطيل التأثير ويقلل من خطر نقص السكر في الدم. يجب تناول كلا النظيرين طويلي المفعول مرة واحدة فقط يوميًا، ويستخدمان لمرضى السكري من النوع الأول كأنسولين أساسي. يتوفر أيضًا مزيج من الأنسولين سريع المفعول والأنسولين طويل المفعول، مما يزيد من احتمالية تحقيق المرضى لملف الأنسولين الذي يحاكي إطلاق الأنسولين في الجسم. ^{[103] [104]} يستخدم الأنسولين أيضًا في العديد من سلالات الخلايا، مثل CHO-s أو HEK 293 أو Sf9، لتصنيع الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ولقاحات الفيروسات ومنتجات العلاج الجيني. ^[105]

يتم تناول الأنسولين عادة عن طريق الحقن تحت الجلد باستخدام محقنة ذات استخدام واحد مع إبر ، أو عن طريق مضخة الأنسولين ، أو عن طريق أقلام الأنسولين ذات الاستخدام المتكرر مع إبر يمكن التخلص منها. يتوفر الأنسولين المستنشق أيضًا في السوق الأمريكية.

إبرة القلم Dispovan للاستخدام مرة واحدة من HMD ^[106] هي أول إبرة قلم إنسولين في الهند تجعل الإدارة الذاتية سهلة. تتميز هذه الإبر بجدران رقيقة للغاية ونقطة مدببة متعددة الحواف، وتعطي الأولوية لراحة المريض من خلال تقليل الألم وضمان توصيل الدواء بسلاسة. يهدف المنتج إلى توفير إبر قلم بأسعار معقولة للجزء النامي من البلاد من خلال قناة توزيع واسعة النطاق. بالإضافة إلى ذلك، يضمن التصميم العالمي لهذه الإبر التوافق مع جميع أقلام الأنسولين.

على عكس العديد من الأدوية، لا يمكن تناول الأنسولين عن طريق الفم لأنه، مثل جميع البروتينات الأخرى تقريبًا التي يتم إدخالها إلى الجهاز الهضمي ، يتم تقليصه إلى شظايا، وبالتالي يتم فقدان كل نشاطه. كان هناك بعض الأبحاث حول طرق حماية الأنسولين من الجهاز الهضمي، بحيث يمكن إعطاؤه عن طريق الفم أو تحت اللسان. ^{[107] [108]}

في عام 2021، أضافت منظمة الصحة العالمية الأنسولين إلى قائمتها النموذجية للأدوية الأساسية . ^[109]

يتم توفير الأنسولين، وجميع الأدوية الأخرى، مجانًا للأشخاص المصابين بمرض السكري من قبل هيئة الخدمات الصحية الوطنية في بلدان المملكة المتحدة. ^[110]

في عام 1869، أثناء دراسة بنية البنكرياس تحت المجهر ، حدد بول لانجرهانز ، وهو طالب طب في برلين ، بعض التكتلات النسيجية التي لم يلاحظها أحد من قبل والمنتشرة في جميع أنحاء الجزء الأكبر من البنكرياس. ^[111] ظلت وظيفة "الأكوام الصغيرة من الخلايا"، المعروفة فيما بعد باسم جزر لانجرهانز ، غير معروفة في البداية، لكن إدوارد لاجيس اقترح لاحقًا أنها قد تنتج إفرازات تلعب دورًا تنظيميًا في الهضم. ^[112] ساعد ابن بول لانجرهانز، أرشيبالد، أيضًا في فهم هذا الدور التنظيمي.

في عام 1889، قام الطبيب أوسكار مينكوفسكي ، بالتعاون مع جوزيف فون ميرينغ ، بإزالة البنكرياس من كلب سليم لاختبار دوره المفترض في الهضم. وعند اختبار البول، وجدوا السكر، مما أثبت لأول مرة العلاقة بين البنكرياس ومرض السكري. في عام 1901، اتخذ الطبيب والعالم الأمريكي يوجين ليندسي أوبي خطوة رئيسية أخرى ، عندما عزل دور البنكرياس في جزر لانجرهانز: "مرض السكري عندما تكون نتيجة إصابة البنكرياس ناتجة عن تدمير جزر لانجرهانز ويحدث فقط عندما يتم تدمير هذه الأجسام جزئيًا أو كليًا". ^{[113] [114] [115]}

على مدى العقدين التاليين، بذل الباحثون عدة محاولات لعزل إفرازات الجزر. في عام 1906، حقق جورج لودفيج زويلزر نجاحًا جزئيًا في علاج الكلاب بمستخلص البنكرياس، لكنه لم يتمكن من مواصلة عمله. بين عامي 1911 و1912، جرب إي إل سكوت في جامعة شيكاغو مستخلصات البنكرياس المائية ولاحظ "انخفاضًا طفيفًا في نسبة السكر في البول"، لكنه لم يتمكن من إقناع مديره بقيمة عمله؛ تم إيقافه. أظهر إسرائيل كلاينر تأثيرات مماثلة في جامعة روكفلر في عام 1915، لكن الحرب العالمية الأولى قاطعت عمله ولم يعد إليه. ^[116]

في عام 1916، طوَّر نيكولاي بوليسيكو مستخلصًا مائيًا من البنكرياس ، والذي كان له تأثير طبيعي على مستويات السكر في الدم عند حقنه في كلب مصاب بالسكري . اضطر إلى مقاطعة تجاربه بسبب الحرب العالمية الأولى ، وفي عام 1921 كتب أربع أوراق بحثية عن عمله الذي أجراه في بوخارست واختباراته على كلب مصاب بالسكري. وفي وقت لاحق من ذلك العام، نشر "بحثًا عن دور البنكرياس في استيعاب الطعام". ^{[117] [118]}

صاغ إدوارد ألبرت شاربي شافر اسم "الأنسولين" في عام 1916 لجزيء افتراضي تنتجه جزر لانجرهانز البنكرياسية (الكلمة اللاتينية insula وتعني جزيرة أو جزيرة) والتي تتحكم في عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز. دون علم شاربي شافر، قدم جان دي ماير كلمة مشابهة جدًا "الأنسولين" في عام 1909 لنفس الجزيء. ^{[119] [120]}

في أكتوبر 1920، استنتج الكندي فريدريك بانتنج أن الإفرازات الهضمية التي درسها مينكوفسكي في الأصل كانت تكسر إفرازات الجزر، مما يجعل من المستحيل استخراجها بنجاح. وباعتباره جراحًا بالتدريب، كان بانتنج يعرف أن انسداد القناة البنكرياسية من شأنه أن يؤدي إلى ضمور معظم البنكرياس، مع ترك جزر لانجرهانز سليمة. واستنتج أنه يمكن صنع مستخلص نقي نسبيًا من الجزر بمجرد اختفاء معظم البنكرياس المتبقي. وكتب ملاحظة لنفسه: "ربط القنوات البنكرياسية للكلاب. إبقاء الكلاب على قيد الحياة حتى تتحلل الأسينيات وتترك الجزر. حاول عزل الإفرازات الداخلية لهذه + تخفيف الجلوكوزوريا [كذا]." ^{[121] [122]}

في ربيع عام 1921، سافر بانتنج إلى تورنتو لشرح فكرته لجون ماكليود ، أستاذ علم وظائف الأعضاء في جامعة تورنتو . كان ماكليود متشككًا في البداية، حيث لم يكن لدى بانتنج أي خلفية في البحث ولم يكن على دراية بأحدث الأدبيات، لكنه وافق على توفير مساحة معملية لبانتنج لاختبار أفكاره. كما رتب ماكليود أن يكون اثنان من الطلاب الجامعيين مساعدين لبانتنج في المختبر في ذلك الصيف، لكن بانتنج لم يتطلب سوى مساعد مختبر واحد. ألقى تشارلز بيست وكلارك نوبل عملة معدنية؛ فاز بيست في رمي العملة المعدنية وتولى المناوبة الأولى. ثبت أن هذا أمر مؤسف لنوبل، حيث احتفظ بانتنج ببيست طوال الصيف وتقاسم في النهاية نصف أموال جائزة نوبل والفضل في الاكتشاف مع بيست. ^[123] في 30 يوليو 1921، نجح بانتنج وبيست في عزل مستخلص ("إيسليتين") من جزر كلاب مربوطة بالقنوات وحقنه في كلب مصاب بمرض السكري، ووجدوا أن المستخلص قلل من نسبة السكر في دمه بنسبة 40٪ في ساعة واحدة. ^{[124] [122]}

قدم بانتنج وبيست نتائجهما إلى ماكليود عند عودته إلى تورنتو في خريف عام 1921، لكن ماكليود أشار إلى عيوب في التصميم التجريبي، واقترح تكرار التجارب بمزيد من الكلاب ومعدات أفضل. نقل بانتنج وبيست إلى مختبر أفضل وبدأ في دفع راتب لبانتنج من منحه البحثية. بعد عدة أسابيع، كانت الجولة الثانية من التجارب ناجحة أيضًا، وساعد ماكليود في نشر نتائجهم بشكل خاص في تورنتو في نوفمبر من ذلك العام. بسبب المهمة التي تستغرق وقتًا طويلاً لربط الكلاب والانتظار لعدة أسابيع لاستخراج الأنسولين، توصل بانتنج إلى فكرة استخراج الأنسولين من بنكرياس العجل الجنيني، والذي لم يكن قد طور الغدد الهضمية بعد. بحلول ديسمبر، نجحوا أيضًا في استخراج الأنسولين من بنكرياس البقرة البالغة. توقف ماكليود عن جميع الأبحاث الأخرى في مختبره للتركيز على تنقية الأنسولين. دعا عالم الكيمياء الحيوية جيمس كوليب للمساعدة في هذه المهمة، وشعر الفريق بالاستعداد لاختبار سريري في غضون شهر. ^[122]

في 11 يناير 1922، تم إعطاء ليونارد طومسون ، وهو مريض سكر يبلغ من العمر 14 عامًا وكان يحتضر في مستشفى تورنتو العام ، أول حقنة من الأنسولين. ^{[125] [126] [127] [128]} ومع ذلك، كان المستخلص غير نقي لدرجة أن طومسون أصيب برد فعل تحسسي شديد ، وتم إلغاء المزيد من الحقن. على مدار الأيام الاثني عشر التالية، عمل كوليب ليلًا ونهارًا لتحسين مستخلص بنكرياس الثور. تم حقن جرعة ثانية في 23 يناير، مما أدى إلى القضاء على البول السكري الذي كان نموذجيًا لمرض السكري دون التسبب في أي آثار جانبية واضحة. كانت أول مريضة أمريكية هي إليزابيث هيوز ، ابنة وزير الخارجية الأمريكي تشارلز إيفانز هيوز . ^{[129] [130]} كان أول مريض عولج في الولايات المتحدة هو فنان النقش على الخشب المستقبلي جيمس دي هافينز ؛ ^[131] استورد جون رالستون ويليامز الأنسولين من تورنتو إلى روتشستر، نيويورك ، لعلاج هافينز. ^[132]

لم يتعاون بانتنج وبيست جيدًا مع كوليب، واعتبراه نوعًا من المتطفلين، ^{[ بحاجة لمصدر ]} وترك كوليب المشروع بعد فترة وجيزة. خلال ربيع عام 1922، تمكن بيست من تحسين تقنياته إلى الحد الذي يمكن عنده استخراج كميات كبيرة من الأنسولين عند الطلب، لكن المستحضر ظل غير نقي. عرضت شركة الأدوية إيلي ليلي وشركاه المساعدة بعد فترة وجيزة من النشر الأول في عام 1921، وقبلت ليلي العرض في أبريل. في نوفمبر، اكتشف كبير الكيميائيين في ليلي، جورج ب. والدن، الترسيب الكهربائي المتساوي وتمكن من إنتاج كميات كبيرة من الأنسولين المكرر للغاية. بعد ذلك بوقت قصير، تم طرح الأنسولين للبيع لعامة الناس.

نحو نهاية يناير 1922، تصاعدت التوترات بين "المكتشفين المشاركين" الأربعة للأنسولين وكوليب الذي هدد لفترة وجيزة بتسجيل براءة اختراع منفصلة لعملية التنقية الخاصة به. لذلك تدخل جون جي فيتزجيرالد ، مدير مؤسسة الصحة العامة غير التجارية مختبرات كونوت ، كصانع سلام. أسس الاتفاق الناتج في 25 يناير 1922 شرطين رئيسيين: 1) أن يوقع المتعاونون عقدًا يوافقون فيه على عدم الحصول على براءة اختراع مع شركة أدوية تجارية خلال فترة عمل أولية مع كونوت؛ و2) أنه لن يُسمح بأي تغييرات في سياسة البحث ما لم تتم مناقشتها أولاً بين فيتزجيرالد والمتعاونين الأربعة. ^[133] ساعد ذلك في احتواء الخلاف وربط البحث بتفويض كونوت العام.

في البداية، كان ماكلويد وبانتنج مترددين بشكل خاص في تسجيل براءة اختراع لعمليتهم الخاصة بالأنسولين لأسباب تتعلق بالأخلاقيات الطبية . ومع ذلك، ظلت المخاوف قائمة من أن طرفًا ثالثًا خاصًا قد يختطف البحث ويحتكره (كما ألمحت شركة إيلي ليلي ^[134] )، وأن التوزيع الآمن سيكون من الصعب ضمانه بدون القدرة على مراقبة الجودة. وتحقيقًا لهذه الغاية، قدم إدوارد كالفن كيندال نصيحة قيمة. فقد عزل الثيروكسين في عيادة مايو في عام 1914 وحصل على براءة اختراع للعملية من خلال اتفاق بينه وبين الأخوين مايو وجامعة مينيسوتا ، ونقل براءة الاختراع إلى الجامعة العامة. ^[135] في 12 أبريل، كتب بانتنج وبيست وكوليب وماكلويد وفيتزجيرالد بشكل مشترك إلى رئيس جامعة تورنتو لاقتراح ترتيب مماثل بهدف تخصيص براءة اختراع لمجلس محافظي الجامعة. ^[136] وأكدت الرسالة على ما يلي: ^[137]

ولن تستخدم براءة الاختراع لأي غرض آخر غير منع انتزاع براءة الاختراع من قبل أشخاص آخرين. وعندما يتم نشر تفاصيل طريقة التحضير، سيكون أي شخص حرًا في تحضير المستخلص، ولكن لا يمكن لأحد تأمين احتكار مربح.

تم الانتهاء من مهمة مجلس محافظي جامعة تورنتو في 15 يناير 1923، مقابل دفعة رمزية قدرها 1.00 دولار. ^[138] تم التهنئة على الترتيب في عمل العالم في عام 1923 باعتباره "خطوة إلى الأمام في الأخلاق الطبية". ^[139] كما حظي باهتمام إعلامي كبير في العقد الأول من القرن الحادي والعشرين فيما يتعلق بقضية الرعاية الصحية والقدرة على تحمل تكاليف الأدوية .

في أعقاب المزيد من المخاوف بشأن محاولات شركة إيلي ليلي لتسجيل براءات اختراع منفصلة لأجزاء من عملية التصنيع، أنشأ روبرت ديفريز ، المدير المساعد ورئيس قسم الأنسولين في شركة كونوت، سياسة تجميع براءات الاختراع والتي من شأنها أن تلزم المنتجين بمشاركة أي تحسينات في عملية التصنيع بحرية دون المساس بالقدرة على تحمل التكاليف. ^[140]

كان الأنسولين المنقى من مصادر حيوانية في البداية هو النوع الوحيد من الأنسولين المتاح للتجارب ومرضى السكر. كان جون جاكوب آبل أول من أنتج الشكل المتبلور في عام 1926. ^[141] قدم مايكل سوموجي وإدوارد أ. دويسي وفيليب أ. شافر أول دليل على طبيعة البروتين في عام 1924. ^[142] وقد ثبت ذلك تمامًا عندما عزل هانز جينسن وإيرل أ. إيفانز الابن الأحماض الأمينية فينيل ألانين وبرولين في عام 1935. ^[143]

تم وصف بنية الأحماض الأمينية للأنسولين لأول مرة في عام 1951 بواسطة فريدريك سانجر ، ^{[18] [144]} وتم إنتاج أول أنسولين صناعي في وقت واحد في مختبرات بانايوتيس كاتسويانيس في جامعة بيتسبرغ وهيلموت زان في جامعة RWTH آخن في منتصف الستينيات. ^{[145] [146] [147] [148] [149]} تم تحقيق الأنسولين البقري البلوري الصناعي من قبل باحثين صينيين في عام 1965. ^[150] تم تحديد البنية ثلاثية الأبعاد الكاملة للأنسولين بواسطة علم البلورات بالأشعة السينية في مختبر دوروثي هودجكين في عام 1969. ^[151]

اكتشف هانز إي. ويبر البروبرينسولين أثناء عمله كزميل باحث في جامعة كاليفورنيا لوس أنجلوس عام 1974. وفي الفترة 1973-1974، تعلم ويبر تقنيات عزل وتنقية وترجمة الرنا المرسال. وللتعمق أكثر في دراسة الأنسولين، حصل على أنسجة بنكرياسية من مسلخ في لوس أنجلوس ثم لاحقًا من مخزون حيواني في جامعة كاليفورنيا لوس أنجلوس. وعزل ونقّى إجمالي الرنا المرسال من خلايا جزر البنكرياس، ثم ترجمه في بويضات من Xenopus laevis وترسب باستخدام أجسام مضادة للأنسولين. وعندما تم تشغيل إجمالي البروتين المترجم على رحلان كهربائي للهلام متعدد الأكريلاميد SDS وتدرج السكروز، تم عزل قمم تتوافق مع الأنسولين والبروإنسولين. ومع ذلك، ولدهشة ويبر، تم عزل قمة ثالثة تتوافق مع جزيء أكبر من البروإنسولين. بعد إعادة إنتاج التجربة عدة مرات، لاحظ باستمرار هذه الذروة الكبيرة قبل البروإنسولين الذي قرر أنه يجب أن يكون جزيءًا سابقًا أكبر من البروإنسولين. في مايو 1975، في اجتماع جمعية السكري الأمريكية في نيويورك، قدم ويبر عرضًا شفويًا لعمله ^[152] حيث كان أول من أطلق على جزيء السلف هذا اسم "بريبروإنسولين". بعد هذا العرض الشفوي، تمت دعوة ويبر لتناول العشاء لمناقشة ورقته ونتائجه من قبل دونالد شتاينر ، وهو باحث ساهم في توصيف البروإنسولين. بعد عام في أبريل 1976، قام شتاينر بتوصيف هذا الجزيء وتسلسله بشكل أكبر، في إشارة إلى عمل واكتشاف هانز ويبر. ^[153] أصبح البريبروإنسولين جزيئًا مهمًا لدراسة عملية النسخ والترجمة.

تم إنتاج أول إنسولين "بشري" صناعي معدَّل وراثيًا باستخدام الإشريكية القولونية في عام 1978 بواسطة آرثر ريجز وكييتشي إيتاكورا في معهد بيكمان للأبحاث في مدينة الأمل بالتعاون مع هربرت بوير في جينينتك . ^{[14] [15]} قامت شركة جينينتك، التي أسسها سوانسون وبوير وإيلي ليلي وشركاه ، في عام 1982 ببيع أول إنسولين بشري صناعي متاح تجاريًا تحت الاسم التجاري هومولين . ^[15] الغالبية العظمى من الأنسولين المستخدم في جميع أنحاء العالم هو الأنسولين "البشري" الصناعي أو نظائره. ^[16] مؤخرًا، تم استخدام نهج آخر من قبل مجموعة رائدة من الباحثين الكنديين، باستخدام نبات القرطم سهل النمو ، لإنتاج الأنسولين الأرخص بكثير. ^[154]

يتم إنتاج الأنسولين المعاد تركيبه إما في الخميرة (عادةً Saccharomyces cerevisiae ) أو E. coli . ^[155] في الخميرة، يمكن هندسة الأنسولين كبروتين أحادي السلسلة مع موقع إندوبروتياز KexII (نظير الخميرة لـ PCI / PCII) الذي يفصل سلسلة الأنسولين A عن سلسلة الأنسولين B المقطوعة من الطرف C. ثم يتم تطعيم ذيل الطرف C المصنوع كيميائيًا على الأنسولين عن طريق التحلل البروتيني العكسي باستخدام إنزيم البروتيناز التربسين غير المكلف؛ عادةً ما يتم حماية اللايسين الموجود على الذيل الطرفي C بمجموعة حماية كيميائية لمنع التحلل البروتيني. تفسر سهولة التركيب المعياري والسلامة النسبية للتعديلات في تلك المنطقة نظائر الأنسولين الشائعة مع التعديلات الطرفية C (على سبيل المثال lispro و aspart و glulisine). لا يتم تفضيل التخليق الذي تقوم به شركة جينينتيك والتخليق الكيميائي الكامل مثل الذي يقوم به بروس ميريفيلد لأن كفاءة إعادة دمج سلسلتي الأنسولين منخفضة، ويرجع ذلك في المقام الأول إلى المنافسة مع ترسب سلسلة الأنسولين B.

في عام 1923، نسبت لجنة جائزة نوبل الفضل في استخراج الأنسولين عمليًا إلى فريق في جامعة تورنتو ومنحت جائزة نوبل لرجلين: فريدريك بانتنج وجون ماكليود . ^[156] وقد مُنحا جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب عام 1923 لاكتشاف الأنسولين. وقد غضب بانتنج لعدم ذكر بيست، ^[157] وتقاسم جائزته معه، وتقاسم ماكليود جائزته على الفور مع جيمس كوليب . وقد بيعت براءة اختراع الأنسولين إلى جامعة تورنتو مقابل دولار واحد.

وقد مُنحت جائزتا نوبل أخريان لعملهما على الأنسولين. فقد حصل عالم الأحياء الجزيئية البريطاني فريدريك سانجر ، الذي حدد البنية الأساسية للأنسولين في عام 1955، على جائزة نوبل في الكيمياء عام 1958. [ 18 ^{] كما حصلت} روزالين سوسمان يالو على جائزة نوبل في الطب عام 1977 لتطويرها مقايسة المناعة الإشعاعية للأنسولين.

ترتبط العديد من جوائز نوبل أيضًا بشكل غير مباشر بالأنسولين. كان جورج مينوت ، الحائز على جائزة نوبل عام 1934 لتطوير أول علاج فعال لفقر الدم الخبيث ، مصابًا بمرض السكري . لاحظ ويليام كاسل أن اكتشاف الأنسولين عام 1921، والذي وصل في الوقت المناسب لإبقاء مينوت على قيد الحياة، كان مسؤولًا أيضًا عن اكتشاف علاج لفقر الدم الخبيث . ^{[158] حصلت} دوروثي هودجكين على جائزة نوبل في الكيمياء عام 1964 لتطوير علم البلورات ، وهي التقنية التي استخدمتها لفك شفرة البنية الجزيئية الكاملة للأنسولين عام 1969. ^[151]

كان العمل الذي نشره بانتنج وبيست وكوليب وماكلويد يمثل تحضير مستخلص الأنسولين النقي المناسب للاستخدام على المرضى من البشر. ^[159] وعلى الرغم من اكتشاف بوليسيكو لمبادئ العلاج، إلا أنه لم يكن من الممكن استخدام مستخلصه الملحي على البشر؛ ولم يُذكر في جائزة نوبل لعام 1923. كان إيان موراي نشطًا بشكل خاص في العمل على تصحيح "الخطأ التاريخي" ضد نيكولاي بوليسيكو . كان موراي أستاذًا في علم وظائف الأعضاء في كلية أندرسون للطب في جلاسكو ، اسكتلندا ، ورئيس قسم الأمراض الأيضية في أحد مستشفيات جلاسكو الرائدة، ونائب رئيس الجمعية البريطانية لمرض السكري، وعضو مؤسس في الاتحاد الدولي لمرض السكري . كتب موراي:

لم يتم منح اعتراف كافٍ لبوليسكو، العالم الروماني المتميز ، الذي نجح في الوقت الذي بدأ فيه فريق تورنتو أبحاثه في استخراج هرمون مضاد للسكري من البنكرياس وإثبات فعاليته في تقليل ارتفاع سكر الدم لدى الكلاب المصابة بالسكري. ^[160]

في اتصال خاص، أعرب أرن تيسيليوس ، الرئيس السابق لمعهد نوبل، عن رأيه الشخصي بأن باوليسكو كان يستحق الجائزة بنفس القدر في عام 1923. ^[161]

• مجموعة مكتبات جامعة تورنتو: اكتشاف الأنسولين وتطويره في مراحله المبكرة، 1920-1925
• أرشيفات CBC الرقمية – بانتنج، بيست، ماكلويد، كوليب: البحث عن علاج لمرض السكري
• رسوم متحركة لكيفية عمل الأنسولين في الجسم على AboutKidsHealth.ca (تم أرشفتها في 9 مارس 2011)
• نظرة عامة على جميع المعلومات البنيوية المتوفرة في قاعدة بيانات البروتينات لـ UniProt : P01308 (الأنسولين) في PDBe-KB .